CN106220574A - 一种吡嗪羧酸的制备方法 - Google Patents

一种吡嗪羧酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106220574A
CN106220574A CN201610622460.7A CN201610622460A CN106220574A CN 106220574 A CN106220574 A CN 106220574A CN 201610622460 A CN201610622460 A CN 201610622460A CN 106220574 A CN106220574 A CN 106220574A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrazine carboxylic
preparation
iii
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610622460.7A
Other languages
English (en)
Inventor
赵钊
汪洋
朱云景
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE Co Ltd
Original Assignee
TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE Co Ltd filed Critical TIANJIN HENGBIDA CHEMICAL COMPOSITE Co Ltd
Priority to CN201610622460.7A priority Critical patent/CN106220574A/zh
Publication of CN106220574A publication Critical patent/CN106220574A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种吡嗪羧酸的制备方法，以丙烯酸为起始原料，与溴素在二氯甲烷中加成，与氨水在无水乙醇中发生取代反应，与丙酮醛在无水乙醇中发生反应，在二氯甲烷中通过DDQ脱氢生成吡嗪羧酸。本发明通过改变合成路线，巧妙的回避了氧化反应，没有爆炸的危险，并减少了废水废气的产出，使用温和的条件拿到目标产物；其次路线中不涉及到选择性的问题，变相的提高产率。

Description

一种吡嗪羧酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，特别是涉及一种吡嗪羧酸的制备方法。
背景技术
现有的制备结构式为(I)式的吡嗪羧酸的方法大多是采用氧化剂将对甲基吡嗪直接氧化生成吡嗪羧酸，合成路线如下：
其采用的氧化剂多为高锰酸钾，浓硝酸，浓硫酸等。其存在问题，其一：本身氧化反应，存在爆炸风险。其次在处理氧化反应的时候多用硫代硫酸等，形成大量的废水。不利于企业的环保生产，以及环境的可持续性发展。其二，由于原料的甲基相对位置一致，容易将两个甲基全部氧化生成2,5-吡嗪二羧酸副产物，反应没有很高的选择性，且产物与2,5-吡嗪二羧酸副产物分离困难，生产的产率较低，造成资源的浪费。
发明内容
本发明为解决上述技术问题而提供一种吡嗪羧酸的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：一种结构式为(I)式的吡嗪羧酸的制备方法，
所述吡嗪羧酸的合成路线如下：
包括以下步骤：
S1：以丙烯酸为起始原料，与溴素在二氯甲烷中反应生成中间体(II)；
S2：由步骤S1得到的中间体(II)与氨水在无水乙醇中反应生成中间体(III)；
S3：由步骤S2得到的中间体(III)与丙酮醛在无水乙醇中反应生成中间体(IV)；
S4：由步骤S3得到的中间体(IV)与DDQ(二氯二氰基苯醌)在二氯甲烷中反应生成吡嗪羧酸。
具体的，包括以下步骤：
S1：向三口瓶中依次加入丙烯酸和二氯甲烷，开启搅拌，控制温度在20-30℃缓慢滴加溴素，10-20min滴加完毕；加热至30-50℃控温搅拌1.5-2.5h，停止加热，加入氯化钠饱和溶液，分液，降低温度至0℃；搅拌析晶3-5h，过滤，得到中间体(II)；
S2：将步骤S1得到的中间体(II)加入无水乙醇中，室温下缓慢滴加氨水，室温反应5-7h，蒸干溶剂得到中间体(III)；
S3：将步骤S2得到的中间体(III)和丙酮醛加入到反应瓶中，加入无水乙醇，搅拌溶解；升温至回流，回流反应3-5h，减压蒸除溶剂，得到中间体(IV)；
S4：将步骤S3得到的中间体(IV)和DDQ加入反应瓶中，加入二氯甲烷；加热使其回流8-15h；停止加热，过滤，滤液转移至烧杯中，加入碳酸钠饱和溶液，分液，有机层再用碳酸钠饱和溶液洗涤两次，合并无机相；加酸调节pH＝2，析出固体；过滤，洗涤滤饼，干燥即得成品。
作为优选方案，步骤S1中丙烯酸与溴素摩尔比为1:1.0-1.5，更优选1:1.15。
作为优选方案，步骤S3中中间体(III)理论得量：丙酮醛的用量摩尔比为1:0.75-1.5，更有选1:1。
作为优选方案，步骤S4中，中间体(IV)理论得量：DDQ的用量摩尔比为1:1.01-1.30，更有选1:1.1。
作为优选方案，步骤S4中，调节pH用酸为4mol/L盐酸。
本发明具有的优点和积极效果是：
1)本发明的工艺反应条件全部为室温或者回流(其中乙醇回流为78-80℃)，温度均未超过100℃；避免了原有的合成方法中浓硝酸、浓硫酸等强酸和高锰酸钾、双氧水等强氧化剂的使用，不存在爆炸危险，其条件温和，而且没有废水，废气的产生。
2)本发明的新工艺采用不同的官能团和环，不存在原合成工艺中选择性低以及副产物难以分离的问题，变相的提高产率及产品的质量。
除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将在下文中作进一步详细的说明。
具体实施方式
在以下实施例中，除特别说明外，原料均为市售工业级药品。
实施例1
向500mL三口瓶中依次加入20g丙烯酸和200mL二氯甲烷，开启搅拌，控制温度在20-30℃缓慢滴加51.1g的溴素，15min滴加完毕。加热至30-50℃控温搅拌2h，停止加热，加入200mL氯化钠饱和溶液，分液，降低温度至0℃。搅拌析晶4h，过滤，得到中间体(II)；
S2：将步骤S1得到的中间体(II)加入200mL无水乙醇中，室温下缓慢滴加50mL氨水，室温反应6h，蒸干溶剂得到中间体(III)；
S3：将步骤S2得到的中间体(III)和20g丙酮醛加入到500mL反应瓶中，加入200mL无水乙醇，搅拌使其完全溶解；升温至回流，回流反应4h，减压蒸除溶剂，得到中间体(IV)；
S4：将步骤S3得到的中间体(IV)和69.4g DDQ加入500mL反应瓶中，加入300mL二氯甲烷；加热使其回流12h；停止加热，过滤，滤液转移至1L烧杯中，加入200mL碳酸钠饱和溶液，分液，有机层再用200mL碳酸钠饱和溶液洗涤两次，合并无机相；加4mol/L盐酸调节pH＝2，析出固体；过滤，洗涤滤饼，干燥即得吡嗪羧酸成品。
实施例2
向500mL三口瓶中依次加入20g丙烯酸和200mL二氯甲烷，开启搅拌，控制温度在20-30℃缓慢滴加44.4g的溴素，10min滴加完毕。加热至30℃控温搅拌2.5h，停止加热，加入200mL氯化钠饱和溶液，分液，降低温度至0℃。搅拌析晶3h，过滤，得到中间体(II)；
S2：将步骤S1得到的中间体(II)加入200mL无水乙醇中，室温下缓慢滴加30mL氨水，室温反应5h，蒸干溶剂得到中间体(III)；
S3：将步骤S2得到的中间体(III)和15g丙酮醛加入到500mL反应瓶中，加入200mL无水乙醇，搅拌使其完全溶解；升温至回流，回流反应3h，减压蒸除溶剂，得到中间体(IV)；
S4：将步骤S3得到的中间体(IV)和63.7g DDQ加入500mL反应瓶中，加入300mL二氯甲烷；加热使其回流8h；停止加热，过滤，滤液转移至1L烧杯中，加入200mL碳酸钠饱和溶液，分液，有机层再用200mL碳酸钠饱和溶液洗涤两次，合并无机相；加4mol/L盐酸调节pH＝2，析出固体；过滤，洗涤滤饼，干燥即得吡嗪羧酸成品。
实施例3
向500mL三口瓶中依次加入20g丙烯酸和200mL二氯甲烷，开启搅拌，控制温度在20-30℃缓慢滴加66.7g的溴素，20min滴加完毕。加热至50℃控温搅拌1.5h，停止加热，加入200mL氯化钠饱和溶液，分液，降低温度至0℃。搅拌析晶5h，过滤，得到中间体(II)；
S2：将步骤S1得到的中间体(II)加入200mL无水乙醇中，室温下缓慢滴加100mL氨水，室温反应7h，蒸干溶剂得到中间体(III)；
S3：将步骤S2得到的中间体(III)和30g丙酮醛加入到500mL反应瓶中，加入200mL无水乙醇，搅拌使其完全溶解；升温至回流，回流反应5h，减压蒸除溶剂，得到中间体(IV)；
S4：将步骤S3得到的中间体(IV)和82.0g DDQ加入500mL反应瓶中，加入300mL二氯甲烷；加热使其回流15h；停止加热，过滤，滤液转移至1L烧杯中，加入200mL碳酸钠饱和溶液，分液，有机层再用200mL碳酸钠饱和溶液洗涤两次，合并无机相；加4mol/L盐酸调节pH＝2，析出固体；过滤，洗涤滤饼，干燥即得吡嗪羧酸成品。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (9)

1.一种结构式为(I)式的吡嗪羧酸的制备方法，
其特征在于，所述吡嗪羧酸的合成路线如下：
包括以下步骤：
S1：以丙烯酸为起始原料，与溴素在二氯甲烷中反应生成中间体(II)；
S2：由步骤S1得到的中间体(II)与氨水在无水乙醇中反应生成中间体(III)；
S3：由步骤S2得到的中间体(III)与丙酮醛在无水乙醇中反应生成中间体(IV)；
S4：由步骤S3得到的中间体(IV)与DDQ在二氯甲烷中反应生成吡嗪羧酸。
2.根据权利要求1所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：向三口瓶中依次加入丙烯酸和二氯甲烷，开启搅拌，控制温度在20-30℃缓慢滴加溴素，10-20min滴加完毕；加热至30-50℃控温搅拌1.5-2.5h，停止加热，加入氯化钠饱和溶液，分液，降低温度至0℃；搅拌析晶3-5h，过滤，得到中间体(II)；
S2：将步骤S1得到的中间体(II)加入无水乙醇中，室温下缓慢滴加氨水，室温反应5-7h，蒸干溶剂得到中间体(III)；
S3：将步骤S2得到的中间体(III)和丙酮醛加入到反应瓶中，加入无水乙醇，搅拌溶解；升温至回流，回流反应3-5h，减压蒸除溶剂，得到中间体(IV)；
S4：将步骤S3得到的中间体(IV)和DDQ加入反应瓶中，加入二氯甲烷；加热使其回流8-15h；停止加热，过滤，滤液转移至烧杯中，加入碳酸钠饱和溶液，分液，有机层再用碳酸钠饱和溶液洗涤两次，合并无机相；加酸调节pH＝2，析出固体；过滤，洗涤滤饼，干燥即得成品。
3.根据权利要求1或2所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，步骤S1中丙烯酸与溴素摩尔比为1:1.0-1.5。
4.根据权利要求3所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，骤S1中丙烯酸与溴素摩尔比为1:1.15。
5.根据权利要求1或2所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，步骤S3中中间体(III)理论得量：丙酮醛的用量摩尔比为1:0.75-1.5。
6.根据权利要求5所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，骤S3中中间体(III)理论得量：丙酮醛的用量摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1或2所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中，中间体(IV)理论得量：DDQ的用量摩尔比为1:1.01-1.30。
8.根据权利要求7所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中，中间体(IV)理论得量：DDQ的用量摩尔比为1:1.1。
9.根据权利要求2所述的吡嗪羧酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中，调节pH用酸为4mol/L盐酸。
CN201610622460.7A 2016-07-28 2016-07-28 一种吡嗪羧酸的制备方法 Pending CN106220574A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610622460.7A CN106220574A (zh) 2016-07-28 2016-07-28 一种吡嗪羧酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610622460.7A CN106220574A (zh) 2016-07-28 2016-07-28 一种吡嗪羧酸的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106220574A true CN106220574A (zh) 2016-12-14

Family

ID=57535872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610622460.7A Pending CN106220574A (zh) 2016-07-28 2016-07-28 一种吡嗪羧酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106220574A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108059621A (zh) * 2018-01-26 2018-05-22 常州工程职业技术学院 一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1886843A (zh) * 2003-11-26 2006-12-27 西巴特殊化学品控股有限公司 包含2－对三联苯基－3－苯基－吡嗪衍生物的电致发光器件

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1886843A (zh) * 2003-11-26 2006-12-27 西巴特殊化学品控股有限公司 包含2－对三联苯基－3－苯基－吡嗪衍生物的电致发光器件

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERNST FELDER ET AL.: "Alkyl- und aryl-substituierte Pyrazincarbonsauren", 《CHEM. BER.》 *
JEROEN S. DICKSCHAT ET AL.: "Pyrazine Biosynthesis in Corynebacterium glutamicum", 《EUR. J. ORG. CHEM》 *
JUNZO SUNAMOTO ET AL.: "Synthesis and characterization of 1,2-dimyristoylamido-l,2-deoxyphosphatidylcholine as an artificial boundary lipid", 《BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA》 *
蔡松传 等: "吡嗪类化合物的合成I", 《南京大学学报（自然科学版）》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108059621A (zh) * 2018-01-26 2018-05-22 常州工程职业技术学院 一种高纯度5-甲基吡嗪-2-羧酸的精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105111205B (zh) 一种帕博西尼的制备方法
CN104496917B (zh) 一种法匹拉韦的合成方法
CN103980263B (zh) 卡格列净的合成工艺
CN102249949A (zh) 环丙基甲氰衍生物的制备方法
CN105348216A (zh) 一种2-乙酰基噻唑的合成方法
CN102295638A (zh) 拉帕替尼的新制备方法
CN103896855B (zh) 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
CN105237446A (zh) 一种对氨基苯磺酰胺的合成方法
CN101781315A (zh) 一种萘夫西林钠一水合物的合成方法
CN106220574A (zh) 一种吡嗪羧酸的制备方法
CN105254575A (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN107056756A (zh) 一种制备高纯度氯沙坦的方法
CN109111357A (zh) 一种可量产辛酸铑二聚体的合成方法
CN106831576B (zh) 一种2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲酸的制备方法
CN106188117B (zh) 一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法
CN103896941A (zh) 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
CN102936223A (zh) 5-碘-2-甲基苯并咪唑的合成方法及纯化方法
CN108558758A (zh) 一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法
CN103755706B (zh) 一种合成叶酸的环保制备方法
CN104262208A (zh) 一种联产邻磺酸钠苯甲醛和邻氯苯甲酸的方法
CN107011347A (zh) 一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法
CN103896859B (zh) 合成胞嘧啶的工艺
CN109748866B (zh) 一种n,n-二乙基烟酰胺的制备方法
CN113717053A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法
CN105175294A (zh) 一种以氯苯为原料合成对氨基苯磺酰胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20161214

RJ01 Rejection of invention patent application after publication