CN106176580A - 一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶，它是包含下述质量百分比的原辅料制备而成：苦参碱类生物碱1～5％、泊洛沙姆407 15％～25％、生物黏附剂0.1％～1.5％、胶凝温度调节剂0～2％；其中，所述的生物黏附剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中一种或两种以上的混合。本发明热敏凝胶的制剂处方合理，可在接近于体温条件下发生胶凝，且给药后不发生泄漏，用药方便，在预防和/或治疗结直肠炎、阴道炎、前列腺炎、盆腔炎等方面具有广阔的临床应用前景。

Description

一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
苦参碱类生物碱是一类具有苦参次碱-15-酮化学结构特征的生物碱，主要是从植物苦参和苦豆子中分离提取的天然产物，包括总生物碱部位(简称苦参总碱)以及从苦参总碱中纯化得到的单体化合物，如苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、苦豆碱、槐果碱、槐胺碱、槐醇碱、氧化槐果碱。苦参碱类生物碱大多具有抗菌、消炎、抗病毒、镇痛、止痒、杀虫等功效，在临床上广泛用于皮肤病、妇科及男女性病等疾病。然而，目前以苦参碱类生物碱为活性药物成分的外用制剂通常为溶液剂和阴道栓剂，在实际使用时存在着患部作用时间短、不利于有效成分发挥作用或使用不便、患者顺应性差等缺陷，因此，亟需开发出苦参碱类生物碱的新剂型。
专利CN 1410060A公开了一种苦参碱阴道凝胶，该阴道用制剂使用方便，其水溶性基质也不会污染衣物。但作为普通凝胶，有其固有的缺陷，即凝胶粘度控制困难，若凝胶粘度较小，其在施用部位很快会因生理分泌物的稀释而流出体外；若粘度较大，则使用时困难，不利于在患部分散。
热敏凝胶是一种具备溶液-凝胶转变、定位黏附特性的新剂型，其特点为室温下为液态，在体温下可实现凝胶化，可方便地通过控制给药位置以实现定位给药，有效防止药物泄漏，大大降低了给药难度；因为本制剂在室温下为液态，具有传统灌肠液的特点，能在病变部位分布更广，且避免了灌肠液给药需专业医护人员操作且需平躺较长时间的缺点，该制剂能紧密黏附于用药部位，提高了患者顺应性，生物相容性较好，滞留时间长，实现定位、连续给药，可显著提高局部疾病的治疗效果。
鉴于热敏凝胶较普通凝胶剂具有明显的优势，专利CN 1850076A提供了一种苦参碱类生物碱的热敏凝胶。该热敏凝胶制剂对温度敏感，在常温下呈可流动的液体，而在接近体温的28～33℃时发生可逆性相变，形成凝胶，可以方便有效地施用于阴道、外生殖器粘膜、皮肤或眼部。但是，本发明的发明人经试验发现，上述专利提供的热敏凝胶仍存在着明显缺点：(1)该热敏凝胶采用羟丙甲纤维素作为生物黏附剂，在动物滞留实验中会发生泄漏的情况，且该制剂溶液的稳定性欠佳，在放置过程中会产生溶液凝胶化分层现象；(2)单用泊洛沙姆407作为热敏材料，胶凝温度较低，容易在较低温度下即发生胶凝，给药不方便；(3)制备工艺要求较为严格，有特定的加料顺序，比如需先将苦参碱溶解后再加入泊洛沙姆407。
上述问题均有待于提供一种更为合理的热敏凝胶制剂处方及制备工艺来解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶及其制备方法。
本发明提供了一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶，它是包含下述质量百分比的原辅料制备而成：苦参碱类生物碱1～5％、泊洛沙姆407 15％～25％、生物黏附剂0.1％～1.5％、胶凝温度调节剂0～2％；其中，所述的生物黏附剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中一种或两种以上的混合。
进一步的，所述的胶凝温度调节剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188中的一种或几种。
进一步的，所述的苦参碱类生物碱为苦参碱、苦参总碱、氧化苦参碱、苦参素中的一种或几种。
进一步的，所述胶凝温度调节剂的质量百分比为0.42～2％。
进一步的，所述泊洛沙姆407的质量百分比为17～22％。
进一步的，它还包含抗氧剂、防腐剂、pH调节剂中的一种或几种辅料。
优选的，它是由下述质量百分比的原辅料制备而成：苦参碱2.5％、泊洛沙姆40720.18％、羧甲基纤维素钠1.19％、泊洛沙姆188 1.57％，余量为水。
本发明提供了一种所述热敏凝胶的制备方法，包括如下步骤：取各质量百分比的原辅料，依次加入水中溶解，于0～25℃静置至澄清，即得。
进一步的，原辅料加入水中溶解的顺序依次为苦参碱类生物碱、生物黏附剂、胶凝温度调节剂、泊洛沙姆407。
进一步的，原辅料溶解后于2～6℃静置至澄清。
本发明提供了所述热敏凝胶在制备治疗和/或预防结直肠炎、阴道炎、前列腺炎、盆腔炎中一种或几种疾病的药物中的用途。
本发明提供了一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶，具有以下有益效果：
1、本发明以甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或几种作为生物黏附剂，制备的苦参碱类生物碱热敏凝胶给药后不会发生泄漏，降低了用药的难度。
2、本发明在制剂配方中添加胶凝温度调节剂，明显提高了热敏凝胶的胶凝温度，可有效避免凝胶剂在较低温度下发生胶凝，进一步降低给药难度。
3、本发明苦参碱类生物碱热敏凝胶的制备工艺简单，对加料顺序无严格限制。
综上所述，本发明热敏凝胶的制剂处方合理，可在接近于体温条件下发生胶凝，且给药后不会发生泄漏，用药方便，在预防和/或治疗结直肠炎、阴道炎、前列腺炎、盆腔炎等方面具有广阔的临床应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
苦参碱原料药：苦参碱≥98％，K140510，西安开来生物工程有限公司。
实施例1本发明苦参碱热敏凝胶的制备
处方：苦参碱0.75g、羧甲基纤维素钠0.357g、泊洛沙姆188(P188)0.471g、泊洛沙姆407(P407)6.054g、蒸馏水30ml。
制备方法：先量取30ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参碱、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。
实施例2本发明苦参碱热敏凝胶的制备
处方：苦参碱0.75g、羧甲基纤维素钠0.129g、泊洛沙姆188 0.132g、泊洛沙姆4075.649g、蒸馏水30ml。
制备方法：先量取30ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参碱、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。
实施例3本发明苦参碱热敏凝胶的制备
处方：苦参碱0.75g、羧甲基纤维素钠0.357g、泊洛沙姆188 0.135g、泊洛沙姆4075.601g、蒸馏水30ml。
制备方法：先量取30ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参碱、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。
实施例4本发明苦参总碱热敏凝胶的制备
苦参总碱的制备：参考文献方法：王莹等.苦参生物总碱纯化工艺研究[J].时珍国医国药，2013，24(7)：1634～1636。具体工艺条件：取苦参药材粗粉，采用渗漉法制备渗漉液，60℃减压浓缩得1g生药/ml浓缩液，上样于AB－8大孔吸附树脂，pH＝10.0，径高比为1∶3，静态吸附2h，用1.5BV水以2BV/h洗涤除杂，再用6BV 50％乙醇以2BV/h洗脱。
处方：苦参总碱0.75g、羧甲基纤维素钠0.1600g、泊洛沙姆188 0.2003g、泊洛沙姆407 4.0000g、蒸馏水20ml。
制备方法：先量取20ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参总碱、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
胶凝温度测定方法：取苦参碱热敏凝胶4g，置于试管中，置37℃水浴锅中，试管内置温度计，测定样品温度，随试管内样品温度升高，反转试管观察液体转变为不能流动的凝胶，读取此时温度即为胶凝温度。
凝胶强度测定方法：用质构仪测定，取一定量的苦参碱热敏凝胶在100ml烧杯中，在36.5±0.5℃的恒温器中使其凝胶化后，由专用测定探头在凝胶中向下移动一定距离所需要的力来评价其凝胶强度。
体内滞留实验方法：雄性SD大鼠，用水合氯醛麻醉，向苦参碱热敏凝胶中加入0.5％的亚甲蓝染色，用注射器取0.2ml，并用灌胃针从大鼠肛门缓缓注入直肠，观察给药后凝胶泄漏情况。
实验例1采用不同热敏材料制备空白凝胶的性质对比
本实验分别考察壳聚糖和泊洛沙姆407两种热敏材料。
1、以壳聚糖为热敏材料制备空白凝胶
50％的甘油磷酸钠溶液配制将5g甘油磷酸钠溶于10ml水中，溶解后即得。
2％的壳聚糖溶液的配制 将0.2g壳聚糖溶解于10ml 0.1mol/L的盐酸溶液中，即得。
壳聚糖甘油磷酸钠热敏凝胶溶液配制 向10ml 2％的壳聚糖溶液中加入3ml 50％的甘油磷酸钠溶液，即得。
实验结果：该凝胶体系凝胶时间较长，温度达到37℃后并未迅速发生胶凝，5min后才能形成凝胶；且恢复至室温时凝胶不流动，胶凝过程不可逆。
2、以泊洛沙姆407为热敏材料制备空白凝胶
先量取20ml蒸馏水，加入4g泊洛沙姆407，不断搅拌至溶解，4℃冰箱保存至澄清即得。
实验结果：测定胶凝温度为29.9℃，凝胶状态后状态为透明、不能流动，将凝胶冷却至室温后又恢复溶液状态，胶凝过程可逆。
以上实验表明，以泊洛沙姆407为热敏材料制备的凝胶更容易在体温环境下发生胶凝，且胶凝过程可逆，方便给药。
实验例2采用不同生物黏附剂制备苦参碱热敏凝胶的性质对比
确定泊洛沙姆407的浓度为20％，苦参碱浓度为3.75％，生物黏附剂的浓度为0.8％，分别以羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠作为生物黏附剂，按照专利CN1850076A的方法制备苦参碱热敏凝胶，制备方法为先量取20ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参碱、生物黏附剂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。分别测定胶凝温度，并进行动物体内滞留实验，结果见表1。
表1采用不同生物黏附剂制备的苦参碱热敏凝胶
实验结果：本发明采用羧甲基纤维素钠或海藻酸钠作为生物黏附剂，制备的苦参碱热敏凝胶胶凝温度接近体温，且黏附性较好，在动物体内不发生泄漏。而使用其它种类的生物黏附剂，如羟丙甲纤维素，则出现了泄漏的情况，给药难度较大。
实验例3添加/不添加胶凝温度调节剂制备苦参碱热敏凝胶的性质对比
确定泊洛沙姆407的浓度为20％，苦参碱浓度为3.75％，羧甲基纤维素钠的浓度为0.8％，分别添加浓度为0.5％的泊洛沙姆188或PEG作为胶凝温度调节剂，或不添加胶凝温度调节剂，按照专利CN 1850076A的方法制备苦参碱热敏凝胶，制备方法为先量取20ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参碱、羧甲基纤维素钠、胶凝温度调节剂、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。分别测定胶凝温度，并进行动物体内滞留实验，结果见表2。
表2采用不同胶凝温度调节剂制备的苦参碱热敏凝胶
实验结果：与不添加胶凝温度调节剂的试验组3相比，本发明苦参碱热敏凝胶的胶凝温度明显提高，可有效避免凝胶剂在较低温度下发生胶凝，且在动物体内不发生泄漏，降低了给药难度。
实验例4根据不同辅料用量制备苦参碱热敏凝胶的质量评价
设置23个苦参碱热敏凝胶试验组，以苦参碱、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188及泊洛沙姆407作为原辅料；其中，主药苦参碱含量为2.5％，分别根据表1中辅料用量制备热敏凝胶，制备方法为先量取30ml蒸馏水，再称取各组分，加入顺序为苦参碱、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407，每加一种组分，需不断搅拌至溶解后再加入另一组分，在4℃冰箱中保存至澄清即得。测定其胶凝温度、凝胶强度，结果见表3。
表3根据不同辅料用量制备苦参碱热敏凝胶的质量评价结果
实验结果：在泊洛沙姆407 17～22％、羧甲基纤维素钠0.1％～1.5％、泊洛沙姆188 0.42～2％的条件下，制备的苦参碱热敏凝胶均能在接近体温环境下发生胶凝，且胶凝强度较高。其中，试验组15苦参碱热敏凝胶的凝胶强度最高，且胶凝温度适宜(32.17℃)，为本发明最佳制剂配方，即：泊洛沙姆407 20.18％、羧甲基纤维素钠1.19％、泊洛沙姆1881.57％。
实验例5采用不同加料顺序制备的本发明凝胶剂
本实验的目的是考察制备本发明凝胶剂时采用不同加料顺序对凝胶剂质量的影响，结果见表4。分别对比了以下三种工艺路线：
工艺路线①：
工艺路线②：
工艺路线③：
表4不同配制工艺胶凝温度比较
实验结果：采用不同的加料顺序制备本发明苦参碱热敏凝胶，对胶凝温度无明显影响。可见，本发明热敏凝胶的制备对加料顺序并无严格限制。
实验例6本发明苦参碱热敏凝胶给药后的泄漏情况
本实验的目的是检测根据实施例1～4制备的苦参碱热敏凝胶给药后的泄漏情况，结果见表5。
表5苦参碱热敏凝胶的泄漏情况检测结果
实验结果：本发明苦参碱热敏凝胶的胶凝温度接近于体温，且给药后不会发生泄漏，用药方便。上述结果进一步证明了本发明制剂处方的合理性。

Claims (10)

1.一种含苦参碱类生物碱的热敏凝胶，其特征是：它是包含下述质量百分比的原辅料制备而成：苦参碱类生物碱1～5％、泊洛沙姆407 15％～25％、生物黏附剂0.1％～1.5％、胶凝温度调节剂0～2％；其中，所述的生物黏附剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中一种或两种以上的混合。
2.如权利要求1所述的热敏凝胶，其特征是：所述的胶凝温度调节剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的热敏凝胶，其特征是：所述的苦参碱类生物碱选自苦参碱、苦参总碱、氧化苦参碱、苦参素中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的热敏凝胶，其特征是：所述胶凝温度调节剂的质量百分比为0.42～2％；所述泊洛沙姆407的质量百分比为17～22％。
5.如权利要求1～4任意一项所述的热敏凝胶，其特征是：它还包含抗氧剂、防腐剂、pH调节剂中的一种或几种辅料。
6.如权利要求1～5任意一项所述的热敏凝胶，其特征是：它是由下述质量百分比的原辅料制备而成：苦参碱2.5％、泊洛沙姆407 20.18％、羧甲基纤维素钠1.19％、泊洛沙姆1881.57％，余量为水。
7.一种权利要求1～6任意一项所述热敏凝胶的制备方法，其特征是：包括如下步骤：取各质量百分比的原辅料，依次加入水中溶解，于0～25℃静置至澄清，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：原辅料加入水中溶解的顺序依次为苦参碱类生物碱、生物黏附剂、胶凝温度调节剂、泊洛沙姆407。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：原辅料溶解后于2～6℃静置至澄清。
10.权利要求1～6任意一项所述热敏凝胶在制备治疗和/或预防结直肠炎、阴道炎、前列腺炎、盆腔炎中一种或几种疾病的药物中的用途。
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