CN106139258A - 一种管道化制备无菌医用透明质酸钠凝胶的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种管道化制备无菌医用透明质酸钠凝胶的方法，该方法以透明质酸钠为原料，无菌制备于磷酸盐缓冲液中，经搅拌溶解匀质，无菌灌封制得医用透明质酸钠凝胶产品。本方法突破了传统分段式生产的方式，采用管道化生产，降低了物料转运的损耗和污染，本发明制得的产品均一性好，生产周期短，损耗少，成本大幅度下降，尤其适合规模化工业生产。

Description

一种 管道化制备无菌医用透明质酸钠凝胶的方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及用生物原材料透明质酸钠制备高粘弹性的透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）的管道化无菌制备方法。

背景技术

医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）是一种水溶性高粘弹凝胶状液体，它是由透明质酸钠溶解于磷酸盐缓冲液中制备而得，具有良好的润滑性和生物阻隔性。目前已广泛用作骨关节腔的润滑剂，妇科、外科手术中的防粘连剂以及眼科手术用的粘弹剂。为了达到适用于上述各领域的需要，就要求制取质量均一的高粘弹性无菌产品。因透明质酸钠为高分子生物材料，溶液粘性大，不易溶解匀质，易粘附于容器内壁，易被污染染菌。为此，就需要在制备过程中提高溶解均一性，在转运过程中减少粘附导致的损耗和污染，来提高产品的质量和得率，缩短生产周期，降低生产成本。

发明内容

本发明涉及一种管道化制备无菌医用透明质酸钠制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

1）磷酸缓冲液制备

在配液罐内加入注射用水，边搅拌，边加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠搅拌速度控制在100-300 rpm，继续搅拌2-10分钟，停止搅拌后将缓冲液通过管道压送至灭菌罐内。

2）管道系统在线灭菌

配料设备用管道连接，通入纯蒸汽在线灭菌，灭菌时控制温度在105-130℃，维持10-60分钟。

3）缓冲液灭菌

将缓冲液压入灭菌罐内。向灭菌罐夹套通入蒸汽，维持夹套压力和罐内压力在0.2 mpa-0.6 mpa，罐内缓冲液温度在105~150℃，维持时间10-60分钟。

4）溶解匀质

将缓冲液压入配料罐内。开启搅拌，在搅拌下加入0.5~2.0%的氯化钠，搅拌2至10分钟后，加入0.2-3.0%的无菌透明质酸钠（玻璃酸钠）原料，继续搅拌。搅拌速度控制在100-300 rpm，持续2至5小时，使透明质酸钠凝胶溶解均匀。

5）灌封

将溶解匀质的透明质酸钠凝胶压入灌装专用罐内，压料用气控制压力在0.2~0.6mpa，无菌灌装制成医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）产品。

本发明用透明质酸钠溶解于磷酸盐缓冲液制备的医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）产品。本发明中的缓冲液制备，采用在配制罐中搅拌溶解配制，增加了缓冲液搅拌溶解，溶解更快，匀质效果更好，提高了缓冲液的渗透压和PH的均一性，缩短溶解时间。主要工艺参数为搅拌速度：100-300 rpm，搅拌时间2-10分钟。

本发明中对设备和管道采用SIP（在线灭菌）的方式，主要工艺参数为：灭菌温度在105-150℃，维持10-60分钟。避免了传统工艺的设备灭菌后连接造成的二次污染。

本发明中的缓冲液采用在线灭菌的方式进行灭菌，主要工艺及参数：向灭菌罐夹套通入蒸汽，维持夹套压力和罐内压力在0.2 mpa-0.6 mpa，罐内缓冲液温度在105~150℃，维持时间10-60分钟。该方法避免了传统工艺中在湿热灭菌柜进行湿热灭菌后转移过程的二次污染，以及纯蒸汽通入罐内导致的缓冲液PH和渗透压的波动，该方法大大降低了能耗并减少了污染。

本发明中的透明质酸钠溶解工艺采用搅拌溶解的方式，主要工艺参数：100-300 rpm，持续2至5小时，常温溶解。该方法有利于高分子透明质酸钠在缓冲液中的充分溶胀及溶解，使溶解更彻底，大大缩短溶解周期。相比于传统工艺的复溶周期，本发明工艺可缩短10~30倍，且不破坏产品的高粘弹性（分子量）。

本发明采用管道化制备医用透明质酸钠凝胶，料液的转移采用气体压料，压力控制在0.2mpa-0.6mpa。因透明质酸钠为高分子材料，溶液粘性大，易粘附于设备及管道内壁。为此，本发明采用管道连续输送料液，气体压料，减少了粘附导致的损耗，大大提高了产品得率，降低生产成本。

本发明采用管道化制备，每批经上述方法可制得医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）产量比非管道生产方法提高2~10倍，单批得率在95%以上，比非管道化生产方式提高30%以上。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

具体实施方式

1. 实施例一

将注射用水注入缓冲液配制罐中，开启搅拌，转速控制在200rpm，加入磷酸盐缓冲对，继续搅拌5分钟后停止。将缓冲液灭菌罐和溶解罐用管道连接成密封系统，向灭菌罐中通入纯蒸汽对该系统进行在线灭菌，控制灭菌温度115℃，管道压力0.1mpa，维持60分钟。灭菌完成后将缓冲液用气体压入灭菌罐中，向灭菌罐的夹套通入蒸汽，控制夹套压力和灭菌罐内压力在0.2mpa，缓冲液温度在115℃，维持60分钟。灭菌后将缓冲液用气体压入溶解罐中，开启搅拌，转速控制在100rpm，加入1%浓度的透明质酸钠，继续搅拌溶解。2小时后停止搅拌，用气体将透明质酸钠溶液压入灌装专用罐内。灌装制得医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）产品。

实施例 2

将注射用水注入缓冲液配制罐中，开启搅拌，转速控制在200 rpm，加入磷酸盐缓冲对，继续搅拌10分钟后停止。将缓冲液灭菌罐和溶解罐用管道连接成密封系统，向灭菌罐中通入纯蒸汽对该系统进行在线灭菌，控制灭菌温度130℃，管道压力0.3mpa，维持20分钟。灭菌完成后将缓冲液用气体压入灭菌罐中，向灭菌罐的夹套通入蒸汽，控制夹套压力和灭菌罐内压力在0.3 mpa以内，缓冲液温度在130℃，维持20分钟。灭菌后将缓冲液用气体压入已灭菌的溶解罐中，开启搅拌，转速控制在200 rpm，加入2%浓度的透明质酸钠，继续搅拌溶解。3小时后停止搅拌，用气体将透明质酸钠溶液压入灌装专用罐内。灌装制得医用透明质酸钠凝胶产品。

实施例 3

将注射用水注入缓冲液配制罐中，开启搅拌，转速控制在300 rpm，加入磷酸盐缓冲对，继续搅拌2分钟后停止。将缓冲液灭菌罐和溶解罐用管道连接成密封系统，向灭菌罐中通入纯蒸汽对该系统进行在线灭菌，控制灭菌温度120℃，管道压力0.3mpa，维持30分钟。灭菌完成后将缓冲液用气体压入灭菌罐中，向灭菌罐的夹套通入蒸汽，控制夹套压力和灭菌罐内压力在0.2 mpa，缓冲液温度在120℃，维持30分钟。灭菌后将无菌缓冲液用气体压入已灭菌的溶解罐中，开启搅拌，转速控制在200rpm，加入3%浓度的透明质酸钠，继续搅拌溶解。5小时后停止搅拌，用气体将透明质酸钠溶液压入灌装专用罐内。灌装制得医用透明质酸钠凝胶产品。

实施例 4

用本发明方法制得的医用透明质酸钠凝胶，分别在溶解2小时、4小时、6小时12小时及第24小时取样。检测相关指标。试验检测结果具体如下：

试验结论：

1、按本发明方法进行常温溶解后，取样检测含量结果显示样品2小时可达到溶解匀质。

2、样品匀质后对每次取样样品检测特性粘数，结果显示该搅拌方式进行24h对产品的主要特性指标影响不大（特性粘数与原料药相比下降不超过5%）。本发明中溶解工艺可确保产品质量均一可控，且对产品的特性粘数和分子量的较小。

玻璃酸钠注射液产品的检验结果

实施例 5

用本发明方法制得的缓冲液及医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）质量指标检验结果如下：

经试结果：（检验标准：玻璃酸钠注射液国家标准WS1-(X-058)-2006Z-2011）

Claims (1)

1.一种管道化制备无菌医用透明质酸钠（玻璃酸钠注射液）的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）磷酸缓冲液制备

在配液罐内加入注射用水，边搅拌边加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲对，搅拌速度控制在100-300 rpm，继续搅拌2-10分钟，停止搅拌后将缓冲液通过管道压送至灭菌罐内；

（2）管道系统在线灭菌

配料设备用管道连接，通入纯蒸汽在线灭菌，灭菌时控制温度在105-130℃，维持10-60分钟；

（3）缓冲液灭菌

将缓冲液压入灭菌罐内，向灭菌罐夹套通入蒸汽，维持夹套压力和罐内压力在0.2 mpa-0.6 mpa之间，罐内缓冲液温度在105~150℃，维持时间10-60分钟；

（4）溶解匀质

将缓冲液压入配料罐内，开启搅拌，在搅拌下加入0.5~2.0%的氯化钠，搅拌2至10分钟后，加入0.2-3.0%的无菌透明质酸钠（玻璃酸钠）原料，继续搅拌，搅拌速度控制在100-300 rpm，持续2至5小时，使透明质酸钠凝胶溶解均匀；

（5）灌封

将溶解匀质的透明质酸钠凝胶压入灌装专用罐内，压料用气控制压力在0.2~0.6mpa，无菌灌装制成医用透明质酸钠凝胶（玻璃酸钠注射液）产品。