CN101926763A - 一种前列地尔脂肪乳剂灭菌制剂的制备方法 - Google Patents

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葛存慧
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段志强
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张崇远
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苏宏健
黄炎
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Abstract

本发明的目的是提供一种前列地尔脂肪乳剂的灭菌制剂的制备方法。首次将旋转灭菌法应用在前列地尔乳剂的制备工艺。灭菌工艺采用旋转灭菌法，对已灌封的前列地尔脂肪乳剂西林瓶灭菌，灭菌过程中温度维持在128℃一134℃之间，压力维持在165-210kPa之间，时间维持300-600秒范围内。本发明可有效避免前列地尔脂肪乳剂因传统蒸气灭菌工艺而造成的主药降解，达到产品无菌要求。

Description

一种前列地尔脂肪乳剂灭菌制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种前列地尔脂肪乳剂的灭菌制剂的制备方法。前列地尔脂肪乳剂是一种含有前列腺素E1的脂微球制剂，主要用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起四肢静息疼痛等疾病，属于药品生产技术领域。
背景技术
前列地尔脂肪乳剂的制备方法在日本公开特许公报(昭58-222014)已经公开，是采用高压均质设备将前列地尔封入直径为大豆油中(脂微球)中，但该专利中未说明灭菌方法。目前以上市的产品通常采用全程无菌操作的方法，即在百级净化车间，原辅料均已灭菌的情况下进行生产。前列地尔注射液是一种水包油型脂肪乳剂，物理稳定性较差，受很多灭菌因素影响，而主药前列地尔也在本制剂中不稳定，不耐热，在高温情况下容易分解，采用热压灭菌115℃，30分钟，或121℃，15分钟以及100℃流通蒸汽30分钟，这些灭菌方法虽然可达到完全灭菌状态，但是主药将有较大的降解，降解率超过50％，乳剂物理稳定性也差，有飘油等现象发生。而注射剂的生产必须通过终端灭菌过程才能保证用药安全，所以将前列地尔乳剂注射液进行终端灭菌是必不可少的过程。
因此有必要提供一种前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法，以克服现有制剂中无法灭菌的问题，至今在前列地尔注射液灭菌方面未见有关于本制备方法的应用文献或专利报道。
发明内容
本发明是为了解决目前传统的蒸气灭菌或除菌方法不能保证前列地尔注射液产品质量(无菌保证及含量保证)。本发明通过试验研究提供了一种前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法，从根本上解决了上述技术问题。
本发明前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法如下：
采用高压均质机制备前列地尔脂肪乳剂，平均粒径控制在100nm～300nm范围内，将药液灌装至无菌西林瓶内；采用旋转灭菌法对已灌封的前列地尔脂肪乳剂西林瓶灭菌，灭菌过程中温度维持在128℃-134℃之间，压力维持在165-210kPa之间，时间维持300-600秒范围内，转速在3-10转每分钟范围内。
验证上述灭菌制剂除菌效果的方法如下：采用嗜热性杆菌芽孢接种前列地尔注射液中，按上述除菌方法进行除菌过滤的验证，取出后，按照中国药典2005版附录无菌检查法进行检查。
本发明的优点如下：
采用本发明制备方法即将脂肪乳的平均粒径在100nm～300nm范围内，尽量保证前列地尔在制剂中质量稳定。然后对灌装后的西林瓶的进行旋转灭菌，旋转灭菌工艺的优势如下：
1、维持混悬剂或乳剂的稳定性和均匀性，否则会导致混悬剂或乳剂会产生分层；
2、快速地进行西林瓶针剂或口服液的灭菌的真空检漏，因为不管的缺陷在什么地方，在旋转过程全方位的运动中，总能理想地达到这一效果；
3、在很短的时间内给热敏性药品灭菌。为有效地达到这一结果，产品的冷热转换速度必须很快并且均衡。不停地旋转，可以使产品运动起来，真正地使热量更容易地穿透到产品中去；
4、在升温灭菌过程中容易折晶的药品，灭菌过程中的旋转可以解决这一问题。
制备的前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)在进行旋转灭菌后完全可以达到产品灭菌后的要求。经检测前列地尔脂肪乳剂粒径无明显改变，前列腺素E1几乎未降解。
具体实施方式
以下通过实施例、实验例详细说明本发明的内容，但这些实施例并不构成对本发明的限制。
实施例1：
本发明前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法如下：将采用高压均质机制备的前列地尔脂肪乳剂，平均粒径191nm，百级层流下将药液灌装入西林瓶即得。将西林瓶放入旋转灭菌柜中，给入高温蒸气，在3分钟内将灭菌柜内温度迅速升至128℃，压力维持在165kPa之间，时间维持600秒范围内，转速为5转每分钟。
实施例2：
本发明前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法如下：将采用高压均质机制备的前列地尔脂肪乳剂，平均粒径191nm，百级层流下将药液灌装入西林瓶即得。将西林瓶放入旋转灭菌柜中，给入高温蒸气，在3分钟内将灭菌柜内温度迅速升至130℃，压力维持在180kPa之间，时间维持450秒范围内，转速为6转每分钟。
实施例3：
本发明前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法如下：将采用高压均质机制备的前列地尔脂肪乳剂，平均粒径191nm，百级层流下将药液灌装入西林瓶即得。将西林瓶放入旋转灭菌柜中，给入高温蒸气，在3分钟内将灭菌柜内温度迅速升至132℃，压力维持在200kPa之间，时间维持400秒范围内，转速为8转每分钟。
实施例4：
本发明前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法如下：将采用高压均质机制备的前列地尔脂肪乳剂，平均粒径191nm，百级层流下将药液灌装入西林瓶即得。将西林瓶放入旋转灭菌柜中，给入高温蒸气，在3分钟内将灭菌柜内温度迅速升至134℃，压力维持在210kPa之间，时间维持300秒范围内，转速为9转每分钟。
实施例5：
本发明前列地尔脂肪乳剂(前列地尔注射液)的灭菌制剂的制备方法如下：将采用高压均质机制备的前列地尔脂肪乳剂，平均粒径191nm，百级层流下将药液灌装入西林瓶即得。将西林瓶放入蒸气灭菌柜中，给入高温蒸气，在10分钟内将灭菌柜内温度迅速升至134℃，压力维持在210kPa之间，时间维持300秒范围内，转速为10转每分钟。
实施例1-5主药含量以及其他各项指标如下：
  主药投料量   检测含量   无菌检查   pH值   内毒素   粒径
 实施例1   5ug/ml   99.4％   符合规定   5.4   符合规定   191nm
 实施例2   5ug/ml   99.3％   符合规定   5.6   符合规定   240nm
 实施例3   5ug/ml   99.9％   符合规定   5.7   符合规定   204nm
 实施例4   5ug/ml   99.6％   符合规定   5.5   符合规定   204nm
 实施例5   5ug/ml   80.6％   符合规定   5.1   符合规定   280nm
以上数据说明通过实施例1-5方法制备的前列地尔乳剂注射液，相比蒸气灭菌而言，其主药含量、pH值、粒径变化较小，而内毒素和无菌检查均符合规定，而蒸气灭菌工艺含量下降较多，pH值、粒径变化较大。说明本旋转灭菌工艺更适合前列地尔乳剂的制备，产品质量更加稳定，可规模化生产。

Claims (3)

1.一种前列地尔脂肪乳剂灭菌制剂的制备方法，其特征在于采用旋转灭菌法，对已灌封的前列地尔脂肪乳剂西林瓶灭菌，灭菌过程中温度维持在128℃-134℃之间，压力维持在165-210kPa之间，时间维持300-600秒范围内，转速在3-10转每分钟范围内。
2.权利要求1所述的旋转灭菌法，其特征在于，通过给入高温蒸气，在3分钟内将灭菌柜内温度迅速升至128℃，压力维持在165kPa左右，维持600秒；或升温至130℃，压力维持在180kPa左右，维持450秒；或升温至132℃，压力维持在200kPa左右，维持400秒；或升温至134℃，压力维持在210kPa左右，维持300秒。
3.权利要求1所述的前列地尔脂肪乳剂的灭菌制剂的制备方法，其特征在于所述前列地尔脂肪乳剂平均粒径100nm～300nm范围内，优选平均粒径150nm～250nm范围内。
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