CN106083981A - 一种硫酸异帕米星的药物组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸异帕米星的药物组合物及其医药用途,本发明提供的硫酸异帕米星的药物组合物中含有硫酸异帕米星和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),硫酸异帕米星、化合物(Ⅰ)单独作用时,对佝偻病具有治疗作用;硫酸异帕米星和化合物(Ⅰ)联合作用时,对佝偻病的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗佝偻病的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及硫酸异帕米星的新用途,具体涉及硫酸异帕米星的药物组合物及其在佝偻病中的应用。
背景技术
硫酸异帕米星临床用于大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌中,耐庆大霉素而对硫酸异帕米星敏感菌引起的感染症。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸异帕米星的药物组合物,该药物组合物中含有硫酸异帕米星和一种天然产物,硫酸异帕米星和该天然产物可以协同治疗佝偻病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种硫酸异帕米星的药物组合物,包括硫酸异帕米星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将珠子参粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱10个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为72%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~14个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗佝偻病的药物中的应用。
上述硫酸异帕米星的药物组合物在制备治疗佝偻病的药物中的应用。
本发明的优点:
本发明提供的硫酸异帕米星的药物组合物中含有硫酸异帕米星和一种结构新颖的天然产物,硫酸异帕米星、化合物(Ⅰ)单独作用时,对佝偻病具有治疗作用;硫酸异帕米星和化合物(Ⅰ)联合作用时,对佝偻病的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗佝偻病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法:(a)将珠子参(2kg)粉碎,用75%乙醇热回流提取(20L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(4L),依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱10个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为72%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~14个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98%)。
结构确证:HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 439.3538,结合核磁特征可得分子式为C30H46O3,不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm,CDCl3,600MHz):H-1(1.62,dd,J=12.4,8.9Hz),H-1(2.11,dd,J=12.4,3.6Hz),H-2(5.82,ddd,J=10.9,8.9,3.6Hz),H-3(5.68,d,J=10.9Hz),H-5(0.77,d,J=11.2Hz),H-6(1.48,m),H-6(1.63,m),H-7(1.68,m),H-7(1.87,m),H-9(1.54,d,J=8.4Hz),H-11(4.27,d,J=8.8,3.3Hz),H-12(5.28,d,J=3.3Hz),H-15(5.43,d,J=10.3Hz),H-16(5.52,d,J=10.3Hz),H-18(2.46,d,J=8.4Hz),H-19(1.41,m),H-20(1.10,m),H-21(1.28,m),H-21(1.48,m),H-22(1.36,m),H-22(1.51,m),H-23(1.02,s),H-24(0.82,s),H-25(1.19,s),H-26(1.22,s),H-27(1.36,s),H-28(0.87,s),H-29(0.85,d,J=6.3Hz),H-30(0.93,d,J=6.1Hz),11-OH(2.83,br,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,CDCl3,125MHz):40.2(CH2,1-C),122.6(CH,2-C),138.3(CH,3-C),36.8(C,4-C),52.7(CH,5-C),19.7(CH2,6-C),38.9(CH2,7-C),57.8(C,8-C),56.1(CH,9-C),33.2(C,10-C),67.9(CH,11-C),126.7(CH,12-C),138.2(C,13-C),43.5(C,14-C),132.1(CH,15-C),139.8(CH,16-C),41.4(C,17-C),59.3(CH,18-C),39.9(CH,19-C),40.5(CH,20-C),30.8(CH2,21-C),38.8(CH2,22-C),26.6(CH3,23-C),15.7(CH3,24-C),13.7(CH3,25-C),19.7(CH3,26-C),14.3(CH3,27-C),19.3(CH3,28-C),17.2(CH3,29-C),20.4(CH3,30-C)。红外波谱表明该化合物含有羟基(3478cm-1),双键(1663cm-1)和偕二甲基(1380cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号,包括八个甲基,五个亚甲基,十一个次甲基(一个连氧碳和五个烯烃碳),以及六个季碳(一个烯属季碳),以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环三萜结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示的六个单峰甲基质子信号δH 1.02(3H,s),0.82(3H,s),1.19(3H,s),1.22(3H,s),1.36(3H,s)和0.87(3H,s),两个双峰甲基质子信号δH 0.85(3H,d,J=6.3Hz),0.93(3H,d,J=6.1Hz)以及1H-NMR数据表明该化合物为乌苏烷型三萜类化合物。从红外谱中可知结构中含有羟基,根据HMBC谱中11-OH与C-11的相关信号以及碳化学位移确认羟基连在C-11位。HMBC谱中单烯烃质子信号δH 5.28(1H,d,J=3.3Hz)与C-12相关信号以及C-12与C-13的碳化学位移可以确认C-12与C-13形成双键结构,另通过1H-NMR与13C-NMR可知C-2与C-3、C-15与C-16也形成双键结构。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
本实施例使用喂以缺Vit D饲料和纯净水并避光喂养制备佝偻病大鼠模型,观察药物促进钙吸收,增加佝偻病大鼠模型的钙含量,改善佝偻病大鼠血生化紊乱状况等方面的抗佝偻病的作用。
1、材料与方法
1.1动物
选用华西医科大学实验动物中心提供的Wistar种子鼠在同期配种、受孕,同期出生;饲养21d,幼鼠断乳,对反应佳、进食好、外观无异常幼鼠。相同温度、湿度下,每天定时定量投食,每次每鼠20g,颗粒饲料附加10g新鲜麦芽,每周测体重一次,观察生长、活动。
1.2试剂与样品
硫酸异帕米星购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。基础饲料配方(%):玉米粉30、麦麸35、鱼粉8、豆饼20、酵母粉5、骨粉1、盐0.5、蛋氨酸0.1、AD30.1、多种维生素0.2,含钙量达1.18%。模型组饲料配方主要采用美国Numerof的USPNo2缺D饲料配方,主要成分有:玉米粉76%,麦麸20%,碳酸钙3%,含碘食盐1%,赖氨酸0.5%及各种B族维生素。另附加新鲜麦芽每天每鼠投给10g,经HPLC法(Waters)UV264nm检测:维生素D含量未检出,钙含量1.1%,磷含量0.6%。
1.3仪器
美国MET-ASCA全自动生化分析仪。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组,每组12只,雌雄各半。分别为正常对照组、模型对照组、硫酸异帕米星组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、硫酸异帕米星与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1硫酸异帕米星+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。正常对照组喂基础饲料和自来水。实验组喂以缺Vit D饲料和纯净水并避光喂养30d。佝偻病X线诊断标准的主要标准:先期钙化带模糊,干骺端毛糙,凹陷杯口及毛刷状改变,诊断以主要标准为依据。实验第30d,处死正常对照组和模型对照组,其余组按照上述剂量灌胃给药。实验第60d处死动物,从心脏抽血2.0mL检测血清Ca、P、ALP(碱性磷酸酶)各项指标,同时检测体重。
1.5血清Ca2+测定实验
血清Ca2+测定用邻甲酚酞洛和酮法(OCPC)。
1.6血清P3-测定实验
血P用紫外分光光度法。
1.7血ALP测定实验
血ALP用磷酸对硝基苯基动力学法。
1.8统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示,应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对佝偻病模型大鼠体重的影响
与正常对照组比较,模型对照组大鼠的体重显著下降(P<0.01);与模型对照组比较,硫酸异帕米星与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠的体重显著上升(P<0.01);与模型对照组比较,硫酸异帕米星组、化合物(Ⅰ)组大鼠的体重上升(P<0.05)。结果见表1。
2.2对佝偻病模型大鼠血清Ca、P、ALP含量的影响
与正常对照组比较,模型对照组大鼠血清Ca、P降低(P<0.01),血ALP升高(P<0.01)。与模型对照组比较,硫酸异帕米星与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠血清Ca、P明显升高(P<0.01),血清ALP明显降低(P<0.01);与模型对照组比较,硫酸异帕米星组、化合物(Ⅰ)组血清Ca、P升高(P<0.05),血清ALP降低(P<0.05)。结果见表1。
表1对佝偻病模型大鼠体重和血清Ca、P、ALP含量的影响
人体内的钙主要来自食物,但并不是食物中所有的钙均能被人体吸收和利用。一般情况下,人体对钙的吸收率只有20%~30%。研究表明,食物中以复合形式存在的钙在肠道中的吸收过程主要发生在酸性强的小肠上部。肠钙吸收过程是以主动转运过程为主,这是消耗能量的,而且是依赖于维生素D及其代谢产物的转运过程。此外,肠钙的吸收还有被动扩散过程。维生素D缺乏性佝偻病是由于发育期动物体内维生素D不足致使钙磷代谢失常的一种慢性营养性疾病,可以看成是机体为维持血钙水平而对骨骼造成的损害。
硫酸异帕米星、化合物(Ⅰ)单独作用时,对佝偻病具有治疗作用;硫酸异帕米星和化合物(Ⅰ)联合作用时,对佝偻病的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗佝偻病的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种硫酸异帕米星的药物组合物,其特征在于:包括硫酸异帕米星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的硫酸异帕米星的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的硫酸异帕米星的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将珠子参粉碎,用70~80%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱6个柱体积,再用70%乙醇洗脱10个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为72%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~14个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗佝偻病的药物中的应用。
10.权利要求2~4任一所述的硫酸异帕米星的药物组合物在制备治疗佝偻病的药物中的应用。
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