CN105982908A - 20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于治疗便秘的药物中的应用即药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于治疗便秘的药物中的新应用。试验证明，20(R)-人参皂苷Rg3治疗便秘的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗便秘药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为治疗便秘提供了一种新的药物来源。

Description

20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于治疗便秘的药物中的应用即药物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗便秘的药物或保健食品，特别涉及一种中药人参提取成分在治疗便秘药物或保健食品中的应用。

背景技术

便秘是临床常见的复杂症状，而不是一种疾病，主要是指排便次数减少、粪便量减少、粪便干结、排便费力等。必须结合粪便的性状、本人平时排便习惯和排便有无困难作出有无便秘的判断。如超过6个月即为慢性便秘。

便秘在人群中的患病率高达27％，但只有一小部分便秘者会就诊。便秘可以影响各年龄段的人。女性多于男性,老年多于青、壮年。因便秘发病率高、病因复杂，患者常有许多苦恼，便秘严重时会影响生活质量。

便秘常表现为：便意少，便次也少；排便艰难、费力；排便不畅；大便干结、硬便，排便不净感；便秘伴有腹痛或腹部不适。部分患者还伴有失眠、烦躁、多梦、抑郁、焦虑等精神心理障碍。

由于便秘是一种较为普遍的症状,症状轻重不一,大部分人常常不去特殊理会，认为便秘不是病，不用治疗，但实际上便秘的危害很大。便秘的“报警”征象包括便血、贫血、消瘦、发热、黑便、腹痛等和肿瘤家族史。如果出现报警征象应马上去医院就诊，作进一步检查。

在便秘的诊断和鉴别诊断中，根据临床需要，应做必要的检查。首先要注意有否存在报警症状及全身其他器质性病变存在的证据；对50岁以上、有长期便秘史、短期内症状加重患者应进行结肠镜检查以排除大肠肿瘤的可能；对于长期滥用泻剂者，结肠镜可确定是否存在泻剂性结肠或(和)结肠黑变病；钡剂灌肠造影有助于先天性巨结肠的诊断。

难治性便秘时可选择特殊的检查方法包括：胃肠通过试验(GITT)、直肠及肛门测压(RM)、直肠-肛门反射检查、耐受性敏感性检查、气囊排出试验(BET)、盆底肌电图、阴部神经潜伏期测定试验及肛管超声检查；结肠镜检查或钡灌肠有助于确定有无器质性病变。

便秘患者需根据便秘轻重、病因和类型，采用综合治疗，包括一般生活治疗、药物治疗、生物反馈训练和手术治疗，以恢复正常排便生理。重视生活治疗，加强对患者的教育，采取合理的饮食习惯，如增加膳食纤维含量，增加饮水量以加强对结肠的刺激，并养成良好的排便习惯，如晨起排便、有便意及时排便，避免用力排便，同时应增加活动。治疗时应注意清除远端直肠内过多的积粪；需积极调整心态，这些对获得有效治疗均极为重要。

人参中药中名贵药材，人参皂苷作为人参的主要有效成分，被广泛研究和使用，其中以20(R)-人参皂苷Rg3最为引人瞩目，其作为人参的主要有效成分，安全性良好，已经被制成抗肿瘤口服制剂应用于临床，作为注射剂被深入研究。

本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从人参药材中提取其治疗便秘的有效成分20(R)-人参皂苷Rg3，并对20(R)-人参皂苷Rg3及其相应的药物制剂进行了治疗便秘的药效学、药理学研究，结果表明20(R)-人参皂苷Rg3单体药理作用清楚，治疗便秘功效强，毒副作用低，安全性高，可以为治疗便秘提供一种高效低毒的药物

发明内容

本发明的首要目的是针对上述治疗便秘存在的技术问题，提供20(R)-人参皂苷Rg3治疗便秘的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供20(R)-人参皂苷Rg3新的药用用途，即在治疗便秘的药物或保健食品中的新应用。

为实现上述目的，本发明一方面提供一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于治疗便秘的药物或保健品中的应用。

在筛选具有治疗便秘作用的天然活性成分的过程中，发明人发现人参的化学成分中20(R)-人参皂苷Rg3具有强烈的治疗便秘的作用。

其中，所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量为1％～98％；优选为30～80％，进一步优选为60％。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；American Pharmaceutical Association出版，Washington and The PharmaceuticalPress,London,1994)等工具书中找到。

尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；

其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

本发明另一方面提供一种含有20(R)-人参皂苷Rg3的治疗便秘疾病的药物或保健品。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为1％～98％；优选为30～80％，更进一步优选为60％。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。

特别是，所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10：100。

特别是，所述药物或保健品中还包括肉苁蓉提取物、普洱茶提取物、甘草提取物、首乌提取物、银杏提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。

所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂等。

本发明还提供了一种治疗便秘的方法，包括向受试者给予治疗有效量的20(R)-人参皂苷Rg3的药物组合物，其治疗有效量为0.6～12mg/kg·d，优选为1～6mg/kg·d，进一步优选为1.5～3mg/kg·d。

除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：

1、本发明对已知化合物20(R)-人参皂苷Rg3发掘了新的药用价值，将其用于治疗便秘，并可制备成用于治疗便秘的药物或保健食品，从而为人参药材的应用开拓了一个新的领域。

2、本发明的系列试验研究证明20(R)-人参皂苷Rg3具有显著的治疗便秘的功效。

3、本发明的20(R)-人参皂苷Rg3药理作用强，用于治疗便秘的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。

4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。

5、本发明既可采用单一成分的20(R)-人参皂苷Rg3活性成分制备治疗便秘的药物，又可采用20(R)-人参皂苷Rg3与其它活性成分(例如与肉苁蓉提取物、普洱茶提取物、甘草提取物、首乌提取物、银杏提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种)共同组方，制备治疗便秘的复方药物。

具体实施例方式

下面通过具体实施方式来进一步描述本发明及其有益效果，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1Rg3片剂

1、按照如下配比准备原料

将人参皂苷Rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例2Rg3片剂

1、按照如下配比准备原料

将人参皂苷Rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例3Rg3片剂

1、按照如下配比准备原料

将人参皂苷Rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例4Rg3胶囊剂

1、按照如下配比准备原料

将人参皂苷Rg3、肉苁蓉提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。

实施例5Rg3颗粒剂

将人参皂苷Rg3、普洱茶提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。

实施例6Rg3口服液

1、按照如下配比准备原料

取人参皂苷Rg3用少量乙醇溶解后、加入何首乌提取物、黑芝麻提取物、葡萄糖糖浆,最后补加去离子水至100ml，即得。

试验例1 20(R)-人参皂苷Rg3治疗便秘药效学实验

1 材料

1.1药物与试剂

20(R)-人参皂苷Rg3(含量＞98％)，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20120303；以中国药品生物制品检定所提供的人参皂苷Rg3标准品对照并进行HPLC标定，含量为98.2％；

阳性对照药：麻仁胶囊，杭州胡庆余堂药业有限公司，批号111231；

复方地芬诺酯片，常州康普药业有限公司，批号1104033。

1.2动物

ICR清洁级小鼠，雌雄各半，体重18-22g。由浙江中医药大学动物中心提供，许可证号SCXK(沪)2008-00l6。

2 试验方法与结果

2.1 对正常小鼠排便的影响

取60只ICR清洁级小鼠，雌雄各半，随机分成5组(即空白对照组、20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组、阳性对照麻仁胶囊组)。

对空白对照组小鼠灌胃给予含2％墨汁的生理盐水，4个给药组小鼠则灌胃给予用相应药物配制的含2％墨汁的药液，20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组灌胃给药量为29.6mg.kg^-1、中剂量组每天灌胃给药量为14.8mg.kg^-1、低剂量每天灌胃给药量为7.4mg.kg^-1；阳性对照麻仁胶囊组每天灌胃给药量为2g·kg^-1。给药后将小鼠放入小鼠笼中，每笼1只，下垫白色干净滤纸，连续观察6h，记录小鼠第1次排黑便的时间及黑粪总数，测定结果如表1所示。采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，结果以x±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有统计意义。

表l 20(R)-人参皂苷Rg3对正常小鼠排便的影响(x±s，n＝12)

注：与空白组比较#P<O.05，*P<0.0l。

试验结果表明：与空白对照组比较，20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组能明显缩短首次黑便排出时间和增加6h排黑粪点数(P<0.01)，中剂量组能明显缩短首次黑便排出时间和增加6h排黑粪点数(P<0.05)。

2.2 对正常小鼠小肠推进运动的试验

取60只ICR清洁级小鼠，雌雄各半，随机分成5组(即空白对照组、20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组、阳性对照麻仁胶囊组)。

对空白对照组小鼠灌胃给予含2％墨汁的生理盐水，4个给药组小鼠则灌胃给予用相应药物配制的含2％墨汁的药液，20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组灌胃给药量为29.6mg.kg^-1、中剂量组灌胃给药量为14.8mg.kg^-1、低剂量灌胃给药量为7.4mg.kg^-1；阳性对照麻仁胶囊组灌胃给药量为2g·kg^-1。灌胃后15min，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹取出小肠，平铺于玻璃板上，测量炭末头端(即为用2％墨汁染色的粪便头端。)在肠管内移动距离和小肠全长(自幽门至回肠)，计算小肠推进率，测定结果如表2所示。采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，结果以x±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有统计意义。

表2 20(R)-人参皂苷Rg3对正常小鼠小肠推进率的影响(x±s，n＝12)

注：与空白组比较#P<O.05，*P<0.0l。

试验结果表明：与空白对照组比较，20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组均能明显增加小肠推进率(P<0.01)，20(R)-人参皂苷Rg3增加小肠推进率优于与阳性药物麻仁胶囊的小肠推进率。

2.3 对燥结失水便秘模型小鼠的影响

取72只ICR清洁级小鼠，雌雄各半，随机分为6组(即空白对照组，模型组，20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组、阳性对照麻仁胶囊组)。

除空白对照组正常进水、进食之外，其余各组小鼠禁水不禁食72h后小鼠大便燥结失水，造成小鼠便秘模型。

造模后空白对照组和模型组小鼠灌胃给予含2％墨汁的生理盐水，其余4个给药组小鼠则灌胃给予用相应药物配制的含2％墨汁的药液，20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组灌胃给药量为29.6mg.kg^-1、中剂量组灌胃给药量为14.8mg.kg^-1、低剂量灌胃给药量为7.4mg.kg^-1；阳性对照麻仁胶囊组灌胃给药量为2g·kg^-1。给药后观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和6h内小鼠排出的黑粪总数，测定结果如表3所示。采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，结果以x±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有统计意义。

表3 20(R)-人参皂苷Rg3对燥结失水便秘模型小鼠排便的影响(x±s，n＝12)

注：与空白组比较*P<O.05，#P<0.0l。

试验结果表明：模型组与空白对照组的首次黑便排出时间、6h排出黑粪点数有明显差别(P<0.01)，表明燥结失水便秘模型小鼠造模成功。给予20(R)-人参皂苷Rg3、麻仁胶囊的给药组小鼠的首次黑便排出时间、6h排出黑粪点数与空白组相比(P<0.05)，与模型组具有明显差别(P<0.01)，说明20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量和阳性对照组能明显缩短首次黑便排出时间和增加6h排出黑粪点数(P<0.01)，可用于治疗燥结失水便秘。

2.4 对复方地芬诺酯(DC)便秘模型小鼠的影响

取72只ICR清洁级小鼠，雌雄各半，随机分为6组(即空白对照组，模型组，20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组、阳性对照麻仁胶囊组)。

各组小鼠禁食不禁水12h。空白对照组小鼠灌胃给予生理盐水外，其余各组小鼠灌胃给予DC混悬液50mg.kg^-1体重，1h后造成便秘模型。造模后空白对照组和模型组小鼠灌胃给予含2％墨汁的生理盐水，其余4个给药组小鼠则灌胃给予用相应药物配制的含2％墨汁的药液，20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组灌胃给药量为29.6mg.kg^-1、中剂量组每天灌胃给药量为14.8mg.kg^-1、低剂量灌胃给药量为7.4mg.kg^-1；阳性对照麻仁胶囊组灌胃给药量为2g·kg^-1。给药后观察记录每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和6h内小鼠排出的黑粪总数，测定结果如表4所示。采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，结果以x±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有统计意义。

表4 20(R)-人参皂苷Rg3片对复方地芬诺酯模型小鼠排便的影响(x±s，n＝12)

注：与空白组比较*P<O.05，#P<0.0l。

试验结果表明：模型组与空白对照组的首次黑便排出时间、6h排出黑粪点数有明显差别(P<0.01)，说明复方地芬诺酯(DC)便秘模型小鼠造模成功。

给予20(R)-人参皂苷Rg3、麻仁胶囊的给药组小鼠的首次黑便排出时间、6h排出黑粪点数与空白组相比(P<0.05)，与模型组具有明显差别(P<0.01)，说明20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量和阳性对照组能明显缩短首次黑便排出时间和增加6h排出黑粪点数(P<0.01)，可用于治疗由复方地芬诺酯(DC)引起的便秘。

2.5 对DC便秘模型小鼠小肠推进运动试验

取72只ICR清洁级小鼠，雌雄各半，随机分为6组(即空白对照组，模型组，20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组、阳性对照麻仁胶囊组)。

各组小鼠禁食不禁水12h。空白对照组小鼠灌胃给予生理盐水外，其余各组小鼠灌胃给予DC混悬液50mg.kg^-1体重，1h后造成便秘模型。造模后空白对照组和模型组小鼠灌胃给予含2％墨汁的生理盐水，其余4个给药组小鼠则灌胃给予用相应药物配制的含2％墨汁的药液，20(R)-人参皂苷Rg3高剂量组灌胃给药量为29.6mg.kg^-1、中剂量组每天灌胃给药量为14.8mg.kg^-1、低剂量灌胃给药量为7.4mg.kg^-1；阳性对照麻仁胶囊组灌胃给药量为2g·kg^-1。灌胃后15min，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹取出小肠，平铺于玻璃板上，测量炭末头端(即为用2％墨汁染色的粪便头端)在肠管内移动距离和小肠全长(自幽门至回肠)，计算小肠推进率，测定结果如表5所示。采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，结果以x±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有统计意义。

表5 20(R)-人参皂苷Rg3对复方地芬诺醋便秘模型小鼠小肠推进率的影响(x±s，n＝12)

注：与空白组比较*P<O.05，#P<0.0l。

试验结果表明：与由药物复方地芬诺酯引起的便秘模型组相比，20(R)-人参皂苷Rg3高、中、低剂量组和阳性对照组均能明显增加小肠推进率(P<0.01)，可用于由药物引起的便秘的治疗。

Claims (10)

1.20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于治疗便秘的药物或保健品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量≥1％。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征是所述所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为1％～98％。

6.一种治疗便秘的药物或保健品，其特征是含有20(R)-人参皂苷Rg3。

7.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100。

8.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为≥1％。

9.根据权利要求8所述的药物或保健品，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为1％～98％。

10.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是还包括肉苁蓉提取物、普洱茶提取物、甘草提取物、首乌提取物、银杏提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精油、熊果苷、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。