CN105949112A - 一种用于光学成像的化合物、制备方法及其键合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于光学成像的化合物，具有式I、式II或式III所示的结构。本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：将具有式a结构的化合物、3‑巯基丙酸和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的用于光学成像的化合物：或将具有式a结构的化合物、4‑氨基苯硫酚和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式II所示结构的用于光学成像的化合物；或在缩合剂的作用下，将具有式I结构的化合物和N‑羟基琥珀酰亚胺进行脱水缩合反应，得到具有式III所示结构的用于光学成像的化合物。本发明提供了用于光学成像的化合物荧光强度低甚至不发荧光，具有较强的光声信号，可用于制备高效光声成像探针。
Description
技术领域
本发明涉及光学成像技术领域，尤其涉及一种用于光学成像的化合物及其制备方法。
背景技术
光声成像是近年来兴起的一种无损医学成像方法，其检测的是超声信号，反映的是吸收光能量而产生的热膨胀差异，这一技术能很好地结合光学和超声这两种成像技术各自的优点。由于探测的是超声信号，这一技术克服了纯光学成像技术在成像深度与分辨率上不可兼得的问题，而具有出色的空间分辨率和令人满意的成像深度，结合了纯光学成像的高对比度特性和纯超声成像的高穿透深度特性。
一些内源性蛋白质如hemoglobin、myoglobin、melanin等能够产生光声信号，可用于肿瘤血管成像和氧饱和度的检测。为了提高成像效果，人们已开发了多种外源性光声造影剂，如有机小分子染料、金纳米粒子、单壁碳纳米管(SWNT)、铜纳米粒子等。但是，目前所用的有机小分子染料都是一些荧光染料，这些荧光染料在吸收近红外光的能量后，很大一部分会以另一种波长更长的近红外光的形式发射出去，这样大量能量没有被用于产生热膨胀，造成了所吸收光能量的无效损耗。为了拓展光声成像物质的应用范围，提高成像效果，开发新型的信号更强的外源性有机小分子光声染料是很有必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于光学成像的化合物、制备方法及其键合物，本发明提供的用于光学成像的化合物具有较强的光声信号。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物，具有式I、式II或式III所示的结构：
式I中的M、式II中的M1和式III中的M2独立地选自氯离子或对甲苯磺酸根离子。
本发明提供的用于光学成像的化合物为近红外吸收剂IR830(CAS：134127-48-3)带有羧基、胺基、活化酯基团的功能衍生物，这种用于光学成像的化合物荧光强度低甚至不发荧光，具有较强的光声信号，可用于制备高效光声成像探针。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
将具有式a结构的化合物、3-巯基丙酸和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的用于光学成像的化合物：
式I中的M选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
优选的，所述亲核取代反应的温度为10℃～30℃。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
将具有式a结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式II所示结构的用于光学成像的化合物：
式II中的M1选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
优选的，所述亲核取代反应的温度为-10℃～10℃。
优选的，所述亲核取代反应的时间为15小时～25小时。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
在缩合剂的作用下，将具有式I结构的化合物和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中进行脱水缩合反应，得到具有式III所示结构的用于光学成像的化合物：
式I中的M和式III中的M2独立地选自氯离子或对甲苯磺酸根离子。
优选的，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
优选的，所述脱水缩合反应的温度为10℃～30℃。
本发明提供的用于光学成像的化合物以IR830为原料，通过对氯原子的亲核反应制备出带有羧基、氨基、活化酯的功能衍生物，制备方法简单、成本低、效率高。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的键合物，所述用于光学成像的化合物的键合物为上述技术方案所述的用于光学成像的化合物和高分子化合物键合后的产物。
本发明提供的用于光学成像的化合物由于带有羧基、胺基、活化酯基团，可以与高分子化合物进行键合(如聚乙二醇、多肽、蛋白等)得到键合物，这种用于光学成像的化合物的键合物具有良好的水溶性而且细胞毒性低，可以用来示踪材料在生物体内的分布和代谢，使光学成像技术得到更为广泛的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物和IR830的近红外吸收光谱图；
图5为本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物的荧光谱图；
图6为本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物的荧光谱图；
图7为本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物的荧光谱图；
图8为IR830的荧光谱图；
图9为吲哚菁绿(ICG)的荧光谱图；
图10为本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物的核磁共振氢谱图；
图11为本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物的近红外吸收光谱图；
图12为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物、IR830和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)的假体光声图像；
图13为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物、IR830和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)的光声信号强度-浓度图；
图14为本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)的光声信号强度-浓度图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员经改进或润饰的所有其它实例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物，具有式I、式II或式III所示的结构：
式I中的M、式II中的M1和式III中的M2独立地选自氯离子或对甲苯磺酸根离子。
在本发明中，所有化合物中未给出的端基均为甲基。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
将具有式a结构的化合物、3-巯基丙酸和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的用于光学成像的化合物：
式I中的M选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
在本发明中，所述式a结构的化合物、3-巯基丙酸和三乙胺亲核取代反应的温度优选为10℃～30℃，更优选为15℃～25℃，最优选为18℃～22℃。在本发明中，所述式a结构的化合物、3-巯基丙酸和三乙胺亲核取代反应的时间优选为15小时～25小时，更优选为18小时～22小时，最优选为20小时。在本发明中，优选在氮气的保护下进行所述亲核取代反应。在本发明中，优选在密封的条件下进行所述亲核取代反应。在本发明中，优选在避光的条件下进行所述亲核取代反应。
在本发明中，所述具有式a结构的化合物的制备方法为：
将具有式b结构的化合物和盐酸在异丙醇中反应，得到具有式a所示结构的化合物：
在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物和盐酸反应的温度优选为15℃～25℃，更优选为18℃～22℃，最优选为20℃。在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物和盐酸反应的时间优选为8min～12min，更优选为10min。在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物为IR830(CAS：134127-48-3)，其广泛应用于计算机直接制版(Computer-to-Plate,简称CTP或CtP)中的近红外吸收剂，对830nm附近近红外光有很强的吸收能力，可大规模生产并且价格低廉。在本发明中，所述具有式a结构的化合物为IR830的氯盐。
在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物和盐酸反应的摩尔比优选1:(20～100)，更优选为1：(35～75)，最优选为1：(45～55)。
在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物和盐酸反应完成后优选将得到的反应产物重结晶收集固体后干燥，得到具有式a结构的化合物。在本发明中，所述干燥的方法优选为真空干燥。
在本发明中，所述亲核取代反应过程中所用的有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物、3-巯基丙酸和三乙胺的摩尔比优选为1:(1～2):(1～2)，更优选为1:(1.2～1.8):(1.2～1.8)，最优选为1:(1.4～1.6):(1.4～1.6)。
在本发明中，所述亲核取代反应完成后优选将得到的反应产物提纯，得到具有式I所示结构的用于光学成像的化合物。在本发明中，所述提纯的方法优选为沉降或重结晶。在本发明中，所述沉降的次数优选为1次～3次，更优选为2次。在本发明中，所述沉降的溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述重结晶的溶剂优选为异丙醇。
在本发明中，所述亲核取代反应完成后优选将得到的反应产物在沉降后干燥，将得到的干燥产物在有机溶剂中复溶、洗涤、干燥，将得到的干燥产物再次沉降后干燥，得到式I所示结构的用于光学成像的化合物。在本发明中，所述干燥的方法优选为真空干燥。在本发明中，所述复溶的溶剂优选为二氯甲烷或氯仿。在本发明中，所述洗涤的试剂优选为食盐水，更优选为饱和食盐水。在本发明中，所述洗涤的次数优选为2次～4次，更优选为3次。在本发明中，优选将洗涤后的产物采用无水硫酸钠进行干燥。
在本发明中，所述亲核取代反应完成后优选将得到的反应产物依次进行沉降和重结晶，得到具有式I结构的用于光学成像的化合物。在本发明中，所述亲核取代反应完成后，优选将得到的反应产物沉降后干燥，将得到的干燥产物在有机溶剂中复溶，将得到溶液蒸干后在有机溶剂中进行重结晶，得到式I所示结构的用于光学成像的化合物。在本发明中，所述蒸干的方法优选为减压蒸干。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
将具有式a结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式II所示结构的用于光学成像的化合物：
式II中的M1选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
在本发明中，所述具有式a结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺亲核取代反应的温度优选为-10℃～10℃，更优选为-5℃～5℃，最优选为-2℃～2℃。在本发明中，所述具有式a结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺亲核取代反应的时间优选为15小时～25小时，更优选为18小时～22小时，最优选为20小时。在本发明中，优选在氮气的保护下进行所述亲核取代反应。在本发明中，优选在密封的条件下进行所述亲核取代反应。在本发明中，优选在避光的条件下进行所述亲核取代反应。
在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物的来源与上述技术方案所述具有式a所示结构的化合物一致，在此不再赘述。在本发明中，所述具有式a结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺亲核取代过程中所用的有机溶剂与上述技术方案所述亲核取代过程中所用的有机溶剂一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺的摩尔比优选为1:(1～2):(1～2)，更优选为1:(1～1.5):(1～1.5)，最优选为1:1.2:1.2。
在本发明中，所述亲核取代反应完成后优选将得到的反应产物提纯，得到具有式II所示结构的用于光学成像的化合物。在本发明中，所述提纯的方法与上述技术方案所述提纯的方法一致，在此不再赘述。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
在缩合剂的作用下，将具有式I结构的化合物和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)在有机溶剂中进行脱水缩合反应，得到具有式III所示结构的用于光学成像的化合物：
式I中的M和式III中的M2独立地选自氯离子或对甲苯磺酸根离子。
在本发明中，所述脱水缩合反应的温度优选为10℃～30℃，更优选为15℃～22℃，最优选为20℃。在本发明中，所述脱水缩合反应的时间优选为4小时～12小时，更优选为6小时～10小时，最优选为7小时～8小时。在本发明中，优选在密封的条件下进行所述脱水缩合反应。在本发明中，优选在避光的条件下进行所述脱水缩合反应。本发明优选将具有式I结构的化合物和N-羟基琥珀酰亚胺溶解在有机溶剂中，向得到的混合物中加入缩合剂进行脱水缩合反应，得到具有式III所示结构的用于光学成像的化合物。
在本发明中，所述缩合剂优选为二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)。
在本发明中，所述具有式I所示结构的化合物与上述技术方案所述具有式I所述结构的化合物一致，在此不再赘述。在本发明中，所述脱水缩合反应过程中所用的有机溶剂优选为二氯甲烷或氯仿。在本发明中，所述缩合剂、具有式I结构的化合物和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比优选为(4～8):(1～3):(2～4)，更优选为(5～7):(1.5～2.5):(2.5～3.5)，最优选为(5.5～6.5):(1.8～2.2):(2.8～3.2)。
在本发明中，所述脱水缩合反应完成后，本发明优选将得到的反应产物进行提纯。在本发明中，所述提纯的方法优选为将得到的反应产物稀释后过滤，将得到的滤液洗涤后干燥，将干燥后的产物浓缩后沉降，将沉降后的产物再次干燥，得到具有式III所示结构的用于光学成像的化合物。在本发明中，所述稀释的溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述过滤的方法优选为G3漏斗。在本发明中，所述洗涤的试剂优选为食盐水，更优选为饱和的食盐水。在本发明中，所述洗涤的次数优选为5～7次，更优选为6次。在本发明中，所述干燥的试剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述浓缩的方法优选为旋转蒸发。
本发明提供了一种用于光学成像的化合物的键合物，所述用于光学成像的化合物的键合物为上述技术方案所述的用于光学成像的化合物和高分子化合物键合后的产物。在本发明中，所述高分子化合物优选为聚乙二醇、多肽或蛋白。在本发明中，所述用于光学成像的化合物的键合物优选具有式IV所示结构：
式IV中，n为50～454，优选为80～227，更优选为90～130。
在本发明中，所述具有式IV所示结构的化合物的制备方法优选为：
将式c所示结构的化合物、三乙胺和上述技术方案所述用于光学成像的化合物在溶剂中进行反应，得到具有式IV所示结构的化合物：
式c中，n为50～454，优选为80～227，更优选为90～130。
在本发明中，所述式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为22℃～28℃，最优选为24℃～26℃。在本发明中，所述式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物反应的时间优选为8小时～18小时，更优选为10小时～16小时，最优选为12小时～14小时。在本发明中，优选在搅拌的条件下将式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物进行反应。在本发明中，优选在避光的条件下将式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物进行反应。在本发明中，优选在密闭的条件下将式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物进行反应。
在本发明中，所述用于光学成像的化合物与上述技术方案所述用于光学成像的化合物一致，在此不再赘述。在本发明中，所述式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物反应的溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明中，所述式c所示结构的化合物、三乙胺和所述用于光学成像的化合物反应完成后优选将得到的反应产物依次进行透析、沉降和干燥，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述透析采用的透析液优选为DMF。在本发明中，所述透析过程中透析袋的截留分子量优选为3000～4000，更优选为3200～3800，最优选为3400～3600。在本发明中，所述透析的时间优选为2天～4天，更优选为3天。在本发明中，所述透析过程中更换透析液的次数优选为5～6次。在本发明中，所述沉降的试剂优选为乙醚，更优选为无水乙醚。
与现有技术相比，本发明提供的用于光学成像的化合物以便宜易得的IR830为初始原料，经过对氯原子的亲核取代反应，获得带有羧基、胺基、活化酯的功能化产物。这种功能化产物产生的荧光少或者不产生荧光，吸收的光能量无效损耗较少，从而具有比现有技术中荧光染料更强的光声信号能力。而且这种用于光学成像的化合物带有不同的官能化基团，可以和其他高分子化合物键合，得到的键合物基于光声成像，在载体示踪等方面具有广阔的应用前景。
将本发明提供的用于光学成像的化合物进行核磁共振检测，检测结果为，本发明提供的用于光学成像的化合物具有式I～式III所示的结构。将本发明提供的用于光学成像的化合物进行红外光谱检测，检测结果为，本发明提供的用于光学成像的化合物在近红外区域具有吸收峰。将本发明提供的用于光学成像的化合物进行荧光检测，检测结果为，本发明提供的用于光学成像的化合物荧光强度低。
使用iThera Medical公司生产的MSOT系统，检测本发明提供的用于光学成像的化合物的光声信号强度。假体是利用琼脂制备的用来模拟生物组织环境的模型。由于琼脂与生物组织的光声信号强度接近，可以做成形状规则的模型用来标定染料的光声信号强度与浓度的线性相关程度，也可以用来对比不同的造影剂的光声信号的强弱。将本发明提供的用于光学成像的化合物与传统荧光染料吲哚菁绿(ICG)溶解在乙醇中，配成梯度稀释的溶液，然后注入假体内腔中，检测假体内不同待测物的光声信号强度，在单光谱模式下进行成像，激发波长均为待测物各自的近红外吸收峰值，并将数字化信号强度值进行线性拟合，并计算其斜率和最低定量浓度。
最低定量浓度计算按照《ICHHT Guideline》标准的进行计算：
最低定量浓度(LLOQ)被表示为：
LLOQ＝10σ/S；
其中，σ＝相应的标准偏差；
S＝校准曲线的斜率；
S为分析物的校准曲线的斜率，σ的值为基于在空白溶液的信号强度标准偏差。
检测结果为，本发明提供的用于光学成像的化合物具有优越的光声造影能力，其光声信号强度优于传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)，并与浓度之间具有良好的线性相关性和较高的灵敏度。
本发明以下实施例所用到的原料均为市售商品。
实施例1
将具有式b所示结构的IR830在异丙醇和盐酸的混合溶液中20℃下混合10min后重结晶，收集固体，真空干燥，得到具有式a所示结构的IR830氯盐；IR830和盐酸的摩尔比为1:50。
在干燥的反应瓶中，加入1mmol的IR830氯盐，充氮气保护，加入10mL的二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌溶解后，加入1.5mmol的三乙胺，1.5mmol的3-巯基丙酸，20℃密封避光反应20小时，反应结束后将得到的反应产物用乙酸乙酯沉降，收集固体，室温下真空干燥，用二氯甲烷将得到的干燥产物复溶，将得到的溶液用饱和食盐水洗涤三次，将洗涤后的产物用无水硫酸钠干燥后过滤掉固体不溶物，将过滤后得到的液体旋蒸浓缩后在乙酸乙酯中沉降，将得到的沉降产物室温下真空干燥，得到用于光学成像的化合物，反应的产率为85.2％。
将本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物以氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂进行核磁共振分析，检测结果如图1所示，图1为本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物的核磁共振氢谱图，由图1可知，本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合具有式I所示的结构，其中M为Cl-。
将本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物进行红外光谱检测，检测结果如图4所示，图4为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物和IR830的近红外吸收光谱图。
将本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物进行荧光检测，检测结果如图5所示，图5为本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物的荧光谱图。
按照上述技术方案所述的方法检测本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物的光声信号强度，检测结果为，本发明实施例1制备得到的用于光学成像的化合物的假体光声图像如图12所示、其光声信号强度与浓度的线性相关性如图13所示，定量限和拟合曲线斜率如表1所示，图12为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物、IR830和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)的假体光声图像，图13为为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物、IR830和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)的光声信号强度-浓度图，表1为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物、IR830和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)光声信号强度-浓度线性拟合的斜率和定量下限。
实施例2
将具有式b所示结构的IR830在异丙醇和盐酸的混合溶液中20℃下混合10min后重结晶，收集固体，真空干燥，得到具有式a所示结构的IR830氯盐；IR830和盐酸的摩尔比为1:50。
在干燥的反应瓶中，加入1mmol的IR830氯盐，充氮气保护，加入10mL的DMF，搅拌溶解后，加入1.2mmol的三乙胺，1.2mmol的4-氨基苯硫酚，0℃密封避光反应20小时，反应结束后将得到的反应产物用乙酸乙酯沉降，收集固体，室温下真空干燥，用二氯甲烷将干燥后的产物复溶，用饱和食盐水洗涤三次，将洗涤后的产物用无水硫酸钠干燥后过滤掉固体不溶物，将过滤后得到的液体旋蒸浓缩后在乙酸乙酯中沉降，将沉降后的产物室温下真空干燥，得到用于光学成像的化合物，反应的产率为87％。
将本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物以氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂进行核磁共振分析，检测结果如图2所示，图2为本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物的核磁共振氢谱图，由图2可知，本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合具有式II所示的结构，其中M1为Cl-。
将本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物进行红外光谱检测，检测结果如图4所示。
将本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物进行荧光检测，检测结果如图6所示，图6为本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物的荧光谱图。
按照上述技术方案所述的方法检测本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物的光声信号强度，检测结果为，本发明实施例2制备得到的用于光学成像的化合物的假体光声图像如图12所示、其光声信号强度与浓度的线性相关性如图13所示，定量限和拟合曲线斜率如表1所示。
实施例3
在干燥的反应瓶中，加入2mmol的实施例1制备得到的用于光学成像的化合物，加入10mL的无水二氯甲烷，搅拌溶解后，加入3mmol的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，溶解后加入6mmol的二环己基碳二亚胺(DCC)，密封避光反应12小时，反应结束后将得到的反应产物加50mL二氯甲烷稀释，用G3漏斗滤掉不溶物，将过滤后的液体用饱和食盐水洗涤6次，将水洗后的产物用无水硫酸钠干燥后旋蒸浓缩，用冷乙酸乙酯沉降，收集固体，将沉降后的产物室温下真空干燥，得到用于光学成像的化合物，反应产率为64.2％。
将本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物以氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂进行核磁共振分析，检测结果如图3所示，图3为本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物的核磁共振氢谱图，由图3可知，本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合具有式III所示的结构，其中M2为Cl-。
将本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物进行红外光谱检测，检测结果如图4所示，由图4可知，本发明实施例1、2、3制备得到的用于光学成像的化合物的近红外吸收峰在830nm左右。
将本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物进行荧光检测，检测结果如图7所示，图7为本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物的荧光谱图。图8为IR830的荧光谱图，图9为吲哚菁绿(ICG)的荧光谱图。由图5～图9可知，本发明实施例1、2、3制备得到的用于光学成像的化合物在830nm左右的激发波长下几乎不发射荧光。
按照上述技术方案所述的方法检测本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物的光声信号强度，检测结果为，本发明实施例3制备得到的用于光学成像的化合物的假体光声图像如图12所示、其光声信号强度与浓度的线性相关性如图13所示，定量限和拟合曲线斜率如表1所示。由图12、图13和表1可知，本发明实施例1、2、3制备得到的用于光学成像的化合物具有优越的光声造影能力。
表1为本发明实施例1、2和3制备得到的用于光学成像的化合物、IR830和传统荧光材料吲哚菁绿(ICG)光声信号强度-浓度线性拟合的斜率和定量
下限
实施例4
将0.2mmol式c所示结构的化合物溶解在10mL的DMF中，向其中滴入1到2滴三乙胺，加入0.3mmol实施例3制备得到的用于光学成像的化合物，室温下避光密闭搅拌12h，反应结束后将得到的反应液装入截留分子量为3500的透析袋中，在DMF中透析3天，期间更换透析液5到6次，透析之后，将透析袋中的液体转移出来，在无水乙醚中沉降，收集固体，将沉降后的产物室温下真空干燥，得到用于光学成像的化合物的键合物，反应产率为64.2％。
将本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物以氘代氯仿为溶剂进行核磁共振分析，检测结果如图10所示，图10为本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物的核磁共振氢谱图，由图10可知，本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物具有式IV所示的结构；其中，n为113。
将本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物进行红外光谱检测，检测结果如图11所示，图11为本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物的近红外吸收光谱图(在水中和DMF中)，可以看出，本发明实施例11制备得到的用于光写成像的化合物的键合物具有良好的水溶性，具有与IR830相似的近红外吸收峰。
按照上述技术方案所述的方法检测本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物的光声信号强度，检测结果如图14所示，图14为本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物和传统荧光材料(ICG)的光声信号强度-浓度图，由图14可知，本发明实施例4制备得到的用于光学成像的化合物的键合物具有优越的光声造影能力。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于光学成像的化合物，具有式I、式II或式III所示的结构：
式I中的M、式II中的M1和式III中的M2独立地选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
上述结构中未给出的端基均为甲基。
2.一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
将具有式a结构的化合物、3-巯基丙酸和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式I所示结构的用于光学成像的化合物：
式I中的M选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为10℃～30℃。
4.一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
将具有式a结构的化合物、4-氨基苯硫酚和三乙胺在溶剂中进行亲核取代反应，得到具有式II所示结构的用于光学成像的化合物：
式II中的M1选自氯离子或对甲苯磺酸根离子；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度为-10℃～10℃。
6.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的时间为15小时～25小时。
7.一种用于光学成像的化合物的制备方法，包括：
在缩合剂的作用下，将具有式I结构的化合物和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂中进行脱水缩合反应，得到具有式III所示结构的用于光学成像的化合物：
式I中的M和式III中的M2独立地选自氯离子或对甲苯磺酸根离子。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述脱水缩合反应的温度为10℃～30℃。
10.一种用于光学成像的化合物的键合物，所述用于光学成像的化合物的键合物为权利要求1所述的用于光学成像的化合物和高分子化合物键合后的产物。
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