CN104673273A - 一种活性近红外荧光基团及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属分子影像试剂领域,涉及对生物活性分子进行快速标记的活性近红外荧光基团,其通式为IRP-B-NHS,其中IRP为花箐类近红外荧光基团;B为花箐类荧光基团仲位上通过碳-碳键引入的芳香基团;NHS为N-羟基琥珀酰亚胺酯。本发明以花箐类荧光基团为母体,用Suzuki-Miyaura反应,将苯基羧酸通过碳-碳键引入到荧光基团中,通过对苯基羧酸修饰,生成N-羟基琥珀酰亚胺酯,在生理条件下与生物分子中的伯胺基反应,将近红外荧光基团标记到生物分子上,实现无创示踪。本发明可实现对生物活性分子如多肽、蛋白、抗体或聚合物分子进行快速、安全、有效、稳定的标记,对实现目标活性分子在活体内的分布无创监测和定量具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属分子影像试剂领域,涉及一类可对生物活性分子进行快速标记的活性近红外荧光基团,具体涉及该类活性近红外荧光基团的合成、表征、光学性质和在生物分子标记中的应用。该类荧光基团具有标记率高、标记条件温和、荧光基团吸光系数和量子产率高、光化学性质稳定等特点。通过该类荧光基团的标记可实现目标生物活性分子在活体内分布的无创监测和定量。
背景技术
十六世纪光学显微镜改变了人们对生物学的认识,推动了生物医学的快速发展。本领域知悉,在光镜下可以观察细胞的大小及形态、细胞器、染色体等。电子显微镜的发明开启了研究细胞超微结构的新纪元,如观察粗面内质网、滑面内质网、核糖体,同时配合生物化学技术还能对细胞分子进行分析等。随着人类社会的进步,近年来新的影像学设备及技术的不断涌现,分子影像学应运而生。分子影像学是一门涉及影像学与现代分子生物学及其他学科的新兴交叉学科。现代细胞生物学、分子生物学技术空前的进步和发展、高靶向性及灵敏度的分子探针、高时空分辨率小动物成像设备的发展等为分子影像学提供了条件。分子影像学是从分子或细胞水平上成像从而达到认识疾病、阐明病变组织生物过程变化、病变细胞基因表达、代谢活性高低、病变细胞是否存活以及细胞内生物活动的状态等目的的科学。分子影像学的发展为疾病早期诊断、治疗和机制研究提供了实时、动态信息。常用的分子影像学方法主要包括光学成像、超声成像(ultrasound)、计算机断层摄影(computed tomography,CT)、核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)、正电子衍射成像(positron-emission tomography,PET)和单光子衍射(single-photon-emission computed tomography,SPECT)等。
与其他成像手段相比,光学成像具有无创伤、无射线辐射危害、价格低、敏感性高、可实时成像等优点。活体光学成像(in vivo optical imaging)主要采用生物发光(bioluminescence)与荧光(fluorescence)两种技术。生物发光是用荧光素酶(luciferase)基因标记特定细胞或DNA进行成像,而荧光技术则采用荧光报告基团(GFP、RFP、Cyt及dyes等)对靶向细胞或分子进行标记成像。光学成像仪器可以直接检测活体生物体内特定分子、细胞活动和基因表达行为。通过这些技术,可以观测活体动物体内肿瘤的生长及转移、疾病的发生发展、基因的表达及反应 等生物学过程。相对于其他活体成像技术:如超声、计算机断层摄影、核磁共振、正电子衍射成像、单光子衍射等,光学成像具有若干独特的优点,如操作简便、结果直观、测量快速、灵敏度高及费用低廉等。
随着现代医学、分子生物学的发展和各种先进荧光检测技术及仪器(如流式细胞仪(Flow cytometry)、激光扫描共聚焦显微镜(Confocal laser scanning microscope,CLSM)等)的应用,荧光标记作为一种非放射性的标记技术受到很大程度的重视,并取得了迅速的发展。通常荧光标记技术是指利用一些具有荧光的物质共价结合或物理吸附在所要研究分子的某个基团上,利用它的荧光特性来提供被研究对象的信息。现今,荧光标记技术已广泛应用于细胞内外物质检测、核酸的检测及疾病早期诊断等,在生物学研究领域和医学研究领域里发挥了很大的作用。
光学成像具超高灵敏度、信号收集时间短、无电离辐射、运行成本低等优点。然而由于可见光(400-700nm)受到光信号在组织中的强吸收、散射、反射和信号衰减等因素的限制,只能在组织表面或亚表面成像(1-3mm)。而生物内源性分子血红蛋白、水,脂质等内源性分子在650-900nm近红外波长范围内的吸光率较低,加之活体组织在这一波长区域自发荧光较低,因此近红外光可以穿透较深的组织(≤2cm)并得到信噪比较高的图像。
综上所述,查阅国内外文献表明,目前尚未见此种可用于生物活性分子标记的近红外荧光探针的报道。本申请的发明人拟采用花箐类近红外荧光基团为母体,构建一种可以在生理中性条件下通过酰胺键标记到生物分子上的活性近红外荧光基团。与现有的商品化近红外荧光基团相比,该活性基团具有标记条件温和、吸光系数及量子产率高、荧光波长适合等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一类活性近红外荧光基团,涉及一类可对生物活性分子进行快速标记的活性近红外荧光基团,具体涉及该类活性近红外荧光基团的合成、表征、光学性质和在生物分子标记中的应用。此类基团可以在生理条件下通过酰胺键标记到生物分子上,从而在活体状态下实现对该类生物活性分子的无创示踪。
本发明所述的荧光基团的通式为IRP-B-NHS,其中IRP为花箐类近红外荧光基团;B为花箐类荧光基团仲位上通过碳-碳键(C-C键)引入的芳香基团;NHS为N-羟基琥珀酰亚胺酯,
其结构式如下:
其中,R1为H,卤素,烷基,芳香基,硝基,磺酸基,醛基或羧基;
R2为羧基或者磺酸基;
X-为氯离子,溴离子,碘离子或ClO4-;
n是1,2,3,4,5,6,7或8。
本发明中,所述的卤素包括氯,溴或碘。
本发明中,所述的烷基包括甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基。
本发明中,所述的芳香基包括苯基,萘基,取代苯基。
本发明中,所述的近红外荧光染料的修饰方法是通过C-C键直接与对羧基苯环相连。
本发明提供了上述活性近红外荧光基团的制备方法,即以花箐类荧光基团为母体,利用Suzuki-Miyaura反应,也称作Suzuki偶联反应,在零价钯配合物催化下,通过羧基苯硼酸与IRP上的烯丙基氯反应将苯基羧酸通过碳-碳键(C-C键)引入到荧光基团中,再通过对苯基羧酸修饰,生成N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS ester),该活性酯可在生理条件下与生物分子中的伯胺基反应,将近红外荧光基团通过生物稳定的酰胺键标记到生物分子上,从而实现对生物活性分子的无创示踪。
为比较及衡量目标探针的各项光学性质,本申请制备了一种参比荧光基团,该参比基团以硫醚键替代目标探针上的以C-C键引入的芳香键。
本发明中,通过如下合成路线制备所述的两种探针:合成荧光基团IRP:
合成目标近红外荧光基团IRP-B-NHS:
合成参比近红外荧光基团IRP-S-NHS:
本发明采用花箐类近红外荧光基团为母体,构建了在生理中性条件下通过酰胺键标记到生物分子上的活性近红外荧光基团;与现有的商品化近红外荧光基团相比,本发明的活性基团具有标记条件温和、吸光系数及量子产率高、荧光波长适合等优点,可实现对生物活性分子如多肽、蛋白、抗体或聚合物分子进行快速、安全、有效、稳定的标记,对实现目标活性分子在活体内的分布进行无创监测和定量具有重要意义。
说明书附图
图1:IR783-B和IR783-S的吸收光谱(A)和发射光谱(B),吸收光谱信号收集范围400-900nm,发射光谱激发波长分别在745nm(IR783-B)和765nm(IR783-S)。
图2:目标荧光基团IR783-B(B)和参比荧光基团IR783-S(C)在水溶液中的荧光强度与吸光度比值计算量子产率,参比样品ICG(A)在PBS缓冲液中的量子产率。
图3:(A)目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S在pH5.5缓冲溶液中的光化学稳定性研究,(B)通过origin软件定量分析后表明IR783-B的稳定性显著高于IR783-S。
图4:IR783-B-NHS标记牛血清白蛋白的吸收和发射光谱,吸收光谱信号收集范围400-900nm,发射光谱的激发波长为768nm。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1
化合物1的合成
在冰水浴条件下将DMF(8mL)溶于DCM(8mL)中,得到溶液<1>;以及将POCl3(7.2mL)溶于DCM(7mL)中,得到溶液<2>;当溶液<1>与<2>冷却至零度时,将<2>缓慢滴入<1>中得溶液<3>。将环己酮(2g)溶于DCM(5mL)中,同样在冰浴条件下,将其滴入到<3>中得溶液<4>,待<4>完全溶解后,移至65℃油浴,回流3h。反应完全后,待其冷却至室温后,小心倒至冰(50g)中,室温放置溶化后,转移至分液漏斗静置分层。将底层排弃。过滤上层溶液得黄色沉淀,以冰水洗净即为双醛,化合物1,产率为78%。
实施例2
化合物2的合成
将2.3.3-三甲基吲哚(2g)和丁磺酸内酯(5.6g)溶于邻二氯苯(5mL)中,120℃油浴,搅拌,回流12h。反应完毕,冷却至室温后,将其滴入乙醚(450mL)中沉淀,过滤得粗产物。经水溶解后以氯仿萃取3次得水层溶液,冻干得纯品吲哚磺酸基,化合物2,产率为74%。
实施例3
化合物IR783的合成
将化合物2(1.4mmol)和化合物1(0.7mmol)及乙酸钠(1.41mmol)溶于乙酸酐(13mL)中,70℃油浴加热40min。反应完毕冷却后,乙醚沉淀得绿色固体产物。产物经柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH=10:3)得化合物IR783,计算产率为84%。
实施例4
化合物4的合成
IR783(0.3g,0.4mmol),碳酸钾(120mg,0.86mmol)和对羧基苯硼酸(120mg,0.72mmol)加入到水(2mL)中,反应温度调至95℃,之后加入四(三苯基膦)钯(27mg,0.023mmol)并搅拌,反应2h后薄层色谱板显示有大极性的产物生成,产物经柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH=10:3),得紫红色固体化合物4(2.5g,88%)。
实施例5
化合物5的合成
化合物4(190mg,0.24mmol)溶解在无水DMF(4mL)中,加入N-羟基琥珀酰亚胺(33mg),在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(45mg)的作用下脱水缩合,于黑暗环境中反应12h,得绿色溶液。将反应所得的绿色液体逐滴加入冰乙醚(50mL)中,抽滤后得到墨绿色沉淀。将该沉淀用无水乙腈反复快速冲洗2-3次,充分除掉过量的缩合剂。最后,用适量不超过5mL的冰水,将pH值控制在4-6之间,将漏斗上的沉淀迅速冲洗溶解,得到的液体冷冻干燥,得到IR783-B-NHS酯的疏松状绿色固体,计算得产率82%。
实施例6
化合物6的合成
将IR783(200mg,0.28mmol),3-巯基丙酸(28μL,0.32mmol)和三乙胺(44μL,0.32mmol)溶于DMF(6.0mL)溶液中,室温搅拌反应14h。薄层色谱显示有较大极性产物生成,将产物滴入冰乙醚中,得到绿色沉淀。产物经柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH=10:3),旋干,得绿色纯品168.7mg,产率75%。
实施例7
化合物7的合成
化合物6(0.166g,0.2mmol)溶解在无水DMF(3mL)中,加入羟基琥珀酰亚胺(28mg),在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(37mg)的作用下脱水缩合,于黑暗环境中反应12h,得绿色溶液。将反应所得的绿色液体逐滴加入冰乙醚(50mL)中,抽滤后得到墨绿色沉淀。将该沉淀用无水乙腈反复快速冲洗2-3次,充分除掉过量的缩合剂。最后,用适量不超过5mL的冰水,将pH值控制在4-6之间,将漏斗上的沉淀迅速冲洗溶解,得到的液体冷冻干燥,得到疏松状绿色固体IR783-S-NHS,计算得产率87%。
实施例8
目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S的吸收和发射光谱
首先将目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S分别配成10mM的DMSO母液。与室温平衡后,用pH7.4的PBS磷酸缓冲溶液稀释。吸收光谱所用浓度为1μM,发射光谱为0.1μM。取3mL稀释后样品加入石英比色皿中(10×10mm),用HIMADZUUV-2550紫外分光度计测其吸收谱(实验参数为:扫描速度为0.5nm/s,狭缝宽度为5.0nm,测量波长为400-900 nm)。用SHIMAZDURF-5301PC荧光分度计测其发射谱(实验参数为:扫描速度设置Medium,激发波长分别为765nm(IR783-S)和745nm(IR783-B),测量波长为785-900nm,激发/发射狭缝宽度为5/5nm,灵敏度为Low)。
实施例9
目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S的摩尔吸收系数
根据实施例8荧光基团的单光子吸收光谱和荧光光谱,可以得到目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S的最大吸收和最大发射波长,同时根据朗伯—比尔定律计算其摩尔吸光系数。
表1.IR783-B和IR783-S在PBS溶液中的光学参数
目标荧光基团IR783-B其摩尔吸收系数与荧光强度较参比荧光基团IR783-S有显著增强,其中摩尔吸收系数增大2倍以上,荧光强度增加2.5倍以上。荧光基团IR783的Cl原子经苯环取代后,避免了其S原子带来的重原子效应,光学性质显著增强。
实施例10
目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S在水溶液中的量子产率
以ICG(IR783同类化合物,已被美国FDA批准使用)在PBS缓冲溶液中的量子产率计算目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S在水溶液中的量子产率。每种化合物均稀释到0.25-1.5μM测量,并在其最大吸收波长处激发。荧光强度以曲线下面积计算。以荧光强度对最大波长处吸光度拟合直线,量子产率根据如下等式计算:
在等式中,s和r分别对应参比样品和实验样品。φ代表量子产率。Grad拟合直线斜率。η代表溶剂的折光率,q代表激发波长的校正因子。由于所有的光谱在非常接近的激发波长处测量,因此我们假设qs/qr为1。该方法测量所得量子产率误差在10%以内。
实施例11
目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S的光化学稳定性初步研究
分别将目标荧光基团IR783-B和参比荧光基团IR783-S稀释至1μM,置于pH5.5的PBS缓冲溶液中,分别孵育5min,2h,4h,8h,24h后,取150μl加入到96孔板中,在活体成像仪中拍摄荧光照片,如图3所示;
通过Suzuki反应以更高产率生成碳-碳键的IR783-B,无论是量子产率还是光化学稳定性较传统的硫醚键或醚键IR783-S均有显著地提高,IR783-B的量子产率为IR783-S的3倍以上,而同样在pH5.5的MES缓冲溶液中其酸破坏仅为IR783-S的1/5。因此,此类碳-碳键修饰的荧光基团更适合于标记目标生物活性分子,并对其在活体内分布进行无创监测。
实施例12
IR783-B-NHS标记牛血清白蛋白的吸收与发射测量
取牛血清白蛋白溶于PBS磷酸盐缓冲溶液中,调节PH为7.4。将IR783-B-NHS溶于100uL的DMF中,逐滴加至反应溶液中,至于摇床,反应2h。反应结束后,反应液加入截流分子量为10000的超滤管中进行超滤(4000rpm,30×3min)取超滤管上层溶液冻干得标记IR783-B的牛血清白蛋白固体。取少量固体进行吸收与发射测量(实验参数见实施例8),实验结果图4所示,
与IR783-B相比,其吸收及发射波长的最大值分别有23nm和5nm的红移,证实了IR783-B已成功标记到白蛋白上。
Claims (9)
1.一种活性近红外荧光基团,其特征在于,其通式为:
IRP-B-NHS
其中IRP为花箐类近红外荧光基团;B为荧光基团IRP仲位通过碳-碳键引入的芳香基团;NHS为N-羟基琥珀酰亚胺酯。
2.按权利要求1所述的活性近红外荧光基团,其特征在于,其结构式如下:
其中,R1为H,卤素,烷基,芳香基,硝基,磺酸基,醛基或羧基;
R2为羧基或者磺酸基;
X-为氯离子,溴离子,碘离子或ClO4-;
n是1,2,3,4,5,6,7或8。
3.按权利要求2所述的活性近红外荧光基团,其特征在于,所述的卤素选自氯,溴或碘。
4.按权利要求2所述的活性近红外荧光基团,其特征在于,所述的烷基选自甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基或异丁基。
5.按权利要求2所述的活性近红外荧光基团,其特征在于,所述的芳香基选自苯基,萘基,或取代苯基。
6.权利要求1所述的活性近红外荧光基团的制备方法,其特征在于,以花箐类荧光基团为母体,利用Suzuki-Miyaura反应,在零价钯配合物催化下,通过羧基苯硼酸与IRP上的烯丙基氯反应将苯基羧酸通过碳-碳键引入到荧光基团中,再通过对苯基羧酸修饰,生成N-羟基琥珀酰亚胺酯,该活性酯在生理条件下与生物分子中的伯胺基反应,将近红外荧光基团通过酰胺键标记到生物分子上;通过下述合成路线:
合成荧光基团IRP,
合成目标近红外荧光基团IRP-B-NHS:
7.权利要求1或2的活性近红外荧光基团在制备对生物分子快速标记制剂中的用途。
8.权利要求1或2的活性近红外荧光基团在制备活体内无创监测制剂中的用途。
9.权利要求1或2的活性近红外荧光基团在制备目标生物活性分子在活体内分布定量的制剂中的用途。
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