CN105732766A - 一种生物分子荧光标记方法及得到的荧光标记的生物分子及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生物分子荧光标记方法及得到的荧光标记的生物分子及其应用，所述方法为：将荧光分子与含巯基的生物分子溶解在缓冲溶液中，搅拌，透析分离得到荧光标记的生物分子；所述荧光分子为具有所述结构的菁染料化合物中的任意一种或至少两种的组合。该标记方法可以在温和的条件下利用菁染料化合物高效地标记生物分子，无需应用有机溶剂，方法绿色环保，并且避免了一些有机溶剂对于生物分子活性的影响，标记效率高，操作简单，具有广泛的应用前景。

Description

一种生物分子荧光标记方法及得到的荧光标记的生物分子及其应用
技术领域
本发明属于生物材料荧光标记技术领域，涉及一种生物分子荧光标记方法及得到的荧光标记的生物分子及其应用。
背景技术
生命科学研究中使用的一些基于荧光的系统中经常使用荧光蛋白(例如，藻红蛋白)或生物发光报告系统。然而，这些技术非常耗时而且无法检测多个目标，同时与合成的荧光染料相比其灵敏度及光稳定性都不够好。使用荧光染料标记的特异性探针的荧光技术能够在基于细胞的应用中检测多个目标，并且与多种荧光设备兼容。
荧光标记是将荧光基团共价连接到蛋白、核酸等分子上的过程。通常使用能够选择性地与目标分子上存在的功能基团反应的荧光素基团衍生物来完成这样的过程。标记化合物标记抗体、蛋白、多肽、配体、合成寡核苷酸和其它生物分子，用于免疫组化、荧光原位杂交(FISH)、细胞示踪、受体标记和细胞化学应用以及生物结构、功能和相互作用探针。将生物分子进行荧光标记，研究人员即可用精确、灵敏的方法，如成像、流式细胞术、蛋白免疫印迹等检测复杂生物复合物的特异组分。在生物技术研究领域中，利用荧光进行标记分析的发展特点是趋于更简便、更灵敏、更稳定、更安全以及更好的选择性等。
通常的反应活性基团包括与氨基反应的异硫氰酸酯衍生物，如FITC和TRITC(荧光素和罗丹明的衍生物)；和氨基反应的琥珀酰亚胺酯，如NHS-荧光素或NHS-罗丹明；以及和巯基反应的马来酰亚胺活化的荧光素，如荧光素-5-马来酰亚胺。这些荧光染料都需要修饰上特定的反应活性基团，增大了荧光染料的合成和分离难度。而且这些荧光染料的水溶性较差，标记抗体、蛋白、多肽和其它生物分子时需要引入有机溶剂，从而会影响生物分子的活性。
因此，在本领域中，迫切需要一些水溶性良好，合成简单、易分离的荧光染料，并且能够在温和的条件下高效标记生物分子的标记方法。
发明内容
针对现有技术，本发明的目的在于提供一种生物分子荧光标记方法及得到的荧光标记的生物分子及其应用。本发明的方法能够在温和的条件下高效地标记生物分子，标记效率高，操作简单。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种生物分子荧光标记方法，所述方法为：将荧光分子与含巯基的生物分子溶解在缓冲溶液中，搅拌，透析分离得到荧光标记的生物分子；所述荧光分子为具有如下结构的菁染料化合物中的任意一种或至少两种的组合：
其中，R1为 中的任意一种，m为1-11的整数；R2为F、Cl、Br或I中的任意一种；n为0、1或2。
本发明利用如上所述特定结构的菁染料化合物作为荧光分子，经过如图1所示的生物分子荧光标记过程可以简单、高效地将含巯基的生物分子进行荧光标记，此荧光标记方法反应条件温和，标记效率高，操作简单。
此类菁染料化合物易于合成、分离和纯化，产率高，并且有很好的水溶性和光学稳定性。它们属于近红外荧光分子，光谱分布在680-900nm的近红外区，能够消除生物体的自发荧光是生物体荧光成像的最佳选择。
优选地，在本发明所述生物分子荧光标记方法中，所述含巯基的生物分子为氨基酸、单糖、核苷酸、抗体、蛋白、多肽、配体或合成寡核苷酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述缓冲溶液为pH≥7.4的缓冲溶液，优选pH≥7.4的Tris-HCl、PBS和HEPES缓冲溶液中的任意一种。
优选地，所述荧光分子与所述生物分子的摩尔比(1-4):1，例如1.0:1、1.1:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2.0:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1或4:1。
优选地，所述生物分子荧光标记的过程在避光条件下进行。
优选地，所述搅拌在20-30℃下进行，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。
优选地，所述搅拌的时间为0.5-6小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.5小时、4.8小时、5小时、5.5小时、5.8小时或6小时。
优选地，在本发明中，所述菁染料化合物中R1为 中的任意一种，m为1-11的整数，例如m可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。R2为F、Cl、Br或I中的任意一种；n为0、1或2。
优选地，荧光分子为具有如下结构的菁染料化合物中的任意一种或至少两种的组合：
中的任意一种或至少两种的组合；
其中R1为-(CH2)5COOH或-(CH2)5SO3H，R2为Cl或Br，n为1或2。
在本发明的生物分子荧光标记方法中无需应用有机溶剂，方法绿色环保，并且避免了一些有机溶剂对于生物分子活性的影响，本发明的菁染料化合物水溶性良好，能够在温和的条件下高效标记生物分子。
另一方面，本发明提供了利用第一方面所述的生物分子荧光标记方法得到的荧光标记的生物分子。
另一方面，本发明提供了所述荧光标记的生物分子在材料示踪分析中的应用。本发明得到的荧光标记的生物分子可以用于对材料的示踪分析，根据荧光信号来判断材料的位置。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明通过利用特定结构的菁染料化合物作为荧光分子，可以在温和的条件下完成对生物分子的荧光标记，在本发明的生物分子荧光标记方法中无需应用有机溶剂，方法绿色环保，并且避免了一些有机溶剂对于生物分子活性的影响，本发明的菁染料化合物水溶性良好，能够在温和的条件下标记生物分子，标记效率高，操作简单，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明所述荧光标记方法的标记过程示意图；
图2为实施例1中得到的荧光标记的生物分子的化学结构核磁氢谱(1HNMR)；
图3为实施例1中得到的荧光标记的生物分子的化学结构的MALDI-TOF图谱；
图4为实施例1中得到的荧光标记的生物分子的紫外吸收光谱图；
图5为实施例1中得到的荧光标记的生物分子的荧光光谱图；
图6为实施例2中得到的荧光标记的生物分子的MALDI-TOF图谱；
图7为实施例3中得到的荧光标记的生物分子的MALDI-TOF图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中使用的菁染料化合物的结构式为
其中R1为-(CH2)5COOH，R2为Cl，n＝1。
将1.0μmol的谷胱甘肽(GSH)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有1.0μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、室温搅拌2h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的GSH。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
通过核磁氢谱(如图2所示)对所得荧光标记好的GSH进行了表征，结果如下：
1HNMR(400MHz,CD3OD,298K,TMS):δ＝8.79(d,J＝12Hz,2H,CH)；δ＝7.53(d,J＝8Hz,2H,ArH)；δ＝7.40(t,J＝8Hz,2H,ArH)；7.31-7.23(m,4H,ArH)；6.30(d,J＝12Hz,2H,CH)；4.61(t,J＝8Hz,1H,CH)；4.15(t,J＝8Hz,4H,NCH2)；3.79-3.60(m,6H,CH2S,CH2N,NH2)；3.44-3.40(m,1H,CH)；3.12-3.06(m,1H,NH)；3.00-2.94(m,1H,NH)；2.69-2.66(m,4H,CH2)；2.57-2.39(m,4H,CH2)；2.1(t,J＝8Hz,4H,CH2CO)；1.98-1.95(m,2H,CH2O)；1.87-1.84(m,4H,CH2)；1.76-1.67(m,16H,CH3,CH2)；1.51-1.47(m,4H,CH2)。
MALDI-TOF结果为：MS(MALDI-TOF)计算C52H68N5O10S+的m/z为954.46，从图3所示的谱图中得到的m/z为954.18。
对产物进行紫外可见光谱以及荧光光谱表征，结果分别如图4和图5所示，
从图4的紫外可见光谱可以看出最大吸收峰在786nm，这是典型的菁染料的吸收峰。
从图5的荧光光谱可以看出最大发射峰在830nm，这是典型的菁染料的发射峰。
有以上表征结果可以得知所述方法可以成功得到菁染料荧光标记的GSH。
实施例2
在本实施例中使用的菁染料化合物的结构式为其中R1为-(CH2)5COOH，R2为Cl，n＝1。
将1.0μmol的多肽ECGD(序列为Glu-Cys-Gly-Asp)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有2.0μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、20℃下搅拌6h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的多肽ECGD。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
MALDI-TOF:计算C56H73N6O13S+的m/z为1069.49，从图6所示谱图中得到的m/z为1069.6。
实施例3
在本实施例中使用的菁染料化合物的结构式为其中R1为-(CH2)5COOH，R2为Cl，n＝1。
将1.0μmol的多肽DGRKLVFFCG(序列为Asp-Gly-Arg-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Cys-Gly)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有4.0μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、30℃下搅拌0.5h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的多肽DGRKLVFFCG。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
MALDI-TOF:计算C94H131N16O17S+的m/z为1787.95，从图7所示的谱图中得到的m/z为1787.2。
实施例4
在本实施例中，使用的菁染料化合物的结构式为其中R1为-(CH2)5SO3H，R2为Br。
将1.0μmol的谷胱甘肽(GSH)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有2.5μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、30℃下搅拌1h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的GSH。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
MALDI-TOF:计算C47H64N5O12S3 +的m/z为986.37，从谱图中得到的m/z为986.4。
实施例5
在本实施例中，使用的菁染料化合物的结构式为其中R1为-(CH2)5COOH，R2为Cl，n＝1。
将1.0μmol的谷胱甘肽(GSH)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有1.5μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、25℃下搅拌2h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的GSH。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
MALDI-TOF:计算C62H72N5O10S+的m/z为1054.50，从谱图中得到的m/z为1054.6。
实施例6
在本实施例中，使用的菁染料化合物的结构式为其中R1为-(CH2)5SO3H，R2为Br，n＝1。
将1.0μmol的谷胱甘肽(GSH)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有3.0μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、25℃下搅拌2h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的GSH。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
MALDI-TOF:计算C46H64N5O12S3 +的m/z为974.37，从谱图中得到的m/z为974.3。
实施例7
在本实施例中，使用的菁染料化合物的结构式为其中R1为-(CH2)5COOH，R2为Cl。
将1.0μmol的谷胱甘肽(GSH)溶解在Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，然后加入到溶有1.2μmol菁染料Tris-HCl(pH＝7.4)的缓冲溶液中，避光、25℃下搅拌2h，反应完毕后将反应液加入到透析袋中透析分离，然后取出透析袋中的溶液冻干得到荧光标记好的GSH。采用MALDI-TOF鉴定分子量。
MALDI-TOF:计算C53H64N5O10S+的m/z为962.43，从谱图中得到的m/z为962.4。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的生物分子荧光标记方法及得到的荧光标记的生物分子及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述方法为：将荧光分子与含巯基的生物分子溶解在缓冲溶液中，搅拌，透析分离得到荧光标记的生物分子；所述荧光分子为具有如下结构的菁染料化合物中的任意一种或至少两种的组合：
其中，R1为 中的任意一种，m为1-11的整数；R2为F、Cl、Br或I中的任意一种；n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述含巯基的生物分子为氨基酸、单糖、核苷酸、抗体、蛋白、多肽、配体或合成寡核苷酸中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述缓冲溶液为pH≥7.4的缓冲溶液；
优选地，所述缓冲溶液为pH≥7.4的Tris-HCl、PBS和HEPES缓冲溶液中的任意一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述荧光分子与所述生物分子摩尔比为(1-4):1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述生物分子荧光标记的过程在避光条件下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述搅拌在20-30℃下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，所述搅拌的时间为0.5-6小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的生物分子荧光标记方法，其特征在于，荧光分子为具有如下结构的菁染料化合物中的任意一种或至少两种的组合：
中的任意一种或至少两种的组合；
其中R1为-(CH2)5COOH或-(CH2)5SO3H，R2为Cl或Br，n为1或2。
9.利用如权利要求1-8中任一项所述的生物分子荧光标记方法得到的荧光标记的生物分子。
10.根据权利要求9所述的荧光标记的生物分子在材料示踪分析中的应用。
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