CN105949075A - 一种甲芬那酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲芬那酸的合成方法，以邻氯苯甲酸为原料，在缚酸剂存在下，采用非质子极性溶剂，成盐得到邻氯苯甲酸盐；在脱水剂作用下，以金属锰粉或锰盐为催化剂，邻氯苯甲酸盐与2,3‑二甲基苯胺进行缩合反应，再经酸化得到甲芬那酸。本发明提供了一种甲芬那酸的合成方法，具有反应收率高、产物品质高以及生产成本低的优点，解决了现有制备方法中存在的产品收率较低和产品颜色较深的问题。

Description

一种甲芬那酸的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成的技术领域，尤其涉及一种甲芬那酸的合成方法。
背景技术
甲芬那酸，又名甲灭酸、扑热痛等，英文名为Mefenamic Acid，化学名为N-2,3-二甲苯基邻氨基苯甲酸，结构式如下式所示。
甲芬那酸是一种非甾体抗炎药，主要作用是通过抑制前列腺素的合成和抑制蛋白质分解酶，从而稳定细胞膜的蛋白质结构，干扰组织代谢过程而发挥作用。
与同类型的非甾体抗炎药相比，甲芬那酸的抗炎作用明显强于氟灭酸和氯灭酸，因此应用更加广泛。临床上主要用于风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、神经痛、肌肉痛以及术后其他炎症性疼痛的治疗。此外，甲芬那酸还可用于吖啶类抗疟药和抗癌药的前体。
早期传统的甲芬那酸的合成主要是先将邻氯苯甲酸与无机碱反应先生成邻氯苯甲酸钠盐，邻氯苯甲酸钠盐再与2,3-二甲基苯胺在水相缩合制得，但产品收率较低，导致生产成本较高而被淘汰。
由于DMF、DMSO及环丁砜等溶剂对邻氯苯甲酸钠盐具有一定的溶解性，故以后的合成方法基本上用DMF、DMSO及环丁砜等溶剂取代了水，并取得了较好的转化率。
CN200910154422.3和CN200910114917.3等文献提到了邻氯苯甲酸与2,3-二甲基苯胺以氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜、氧化铜和铜粉等作为缩合反应催化剂，取得了很好的收率，但反应过程中特别是反应后期产生了大量焦油，制得的甲芬那酸粗品颜色偏深，通常为紫黑色，并含有一定的焦油，粘性较大，即使通过溶剂精制颜色变浅，但损失较大，更由于铜离子的因素，产品往往发绿，不够白。因此该合成方法也具有一定的局限性。
发明内容
本发明提供了一种甲芬那酸的合成方法，具有反应收率高、产物品质高以及生产成本低的优点，解决了现有制备方法中存在的产品收率较低和产品颜色较深的问题。
本发明公开了一种甲芬那酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)以邻氯苯甲酸为原料，在缚酸剂存在下，采用非质子极性溶剂，成盐得到邻氯苯甲酸盐；
(2)在脱水剂作用下，以金属锰粉或锰盐为催化剂，邻氯苯甲酸盐与2,3-二甲基苯胺进行缩合反应，再经酸化得到甲芬那酸。
本发明主要从缩合反应的催化剂入手，摒弃铜粉及含铜化合物的使用，改用金属锰粉或锰盐，反应副反应明显减少，同时降低了焦油产生量，产品外观改善明显。
作为优选，上述合成方法中：
邻氯苯甲酸、2,3-二甲基苯胺、缚酸剂和催化剂的质量比为1:0.8～1.0:0.8～1.2:0.01～0.03；
非质子极性溶剂与邻氯苯甲酸的质量比为0.3～0.5:1；
脱水剂与邻氯苯甲酸的质量比为0.8～1.2:1。
作为优选，步骤(1)中，所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明中，摒弃水做溶剂，采用非质子极性溶剂作为反应溶剂，使得收率得到提高。作为优选，步骤(1)中，所述的非质子极性溶剂为DMF、DMSO或环丁砜。
为保证邻氯苯甲酸的完全溶解及充分成盐，作为优选，步骤(1)中，溶解及成盐反应在加热至80℃下进行。
由于缩合反应生成水，引入脱水剂，利用共沸将反应产生的水及时移走，大大缩短了反应时间。作为优选，步骤(2)中，所述的脱水剂为苯或甲苯。
作为优选，步骤(2)中，所述的锰盐为醋酸锰或硫酸锰。
作为优选，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为120～130℃。
作为优选，步骤(2)中，所述的酸化是将缩合产物经稀硫酸调节至pH为1～2，再经过滤得到所述的甲芬那酸。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明首次在甲芬那酸的合成中采用金属锰粉或锰盐作为催化剂，明显减少了副反应的发生，同时降低了焦油产生量，明显改善了产品外观。
本发明中采用DMF、DMSO或环丁砜等为反应溶剂，提高了产物的收率；还引入苯或甲苯作为脱水剂，大大缩短了缩合反应的时间。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 甲芬那酸的制备
在250mL四口烧瓶中投入10gDMF，升温至80℃，投入27g邻氯苯甲酸，直至邻氯苯甲酸全溶后，加入25g碳酸钠进行成盐，80℃保温半小时。接分水器，加入25g甲苯进行分水，直至无水分出。后投入催化剂醋酸锰0.5g和2,3-二甲基苯胺22.5g，温度保持在120～130℃。取样HPLC中控，当邻氯苯甲酸<1％时，加入100mL水，加稀硫酸调节pH至2，抽滤，烘干，得到约39.5g灰白色固体，摩尔收率94.8％，核磁检测数据及反应式分别如下。
1H NMR(DMSO):δ2.10(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),6.68～7.90(m,7H,Ar-H),9.46(s,-NH).
实施例2 甲芬那酸的制备
在250mL四口烧瓶中投入10gDMF，升温至80℃，投入27g邻氯苯甲酸，直至邻氯苯甲酸全溶后，加入25g碳酸钠进行成盐，80℃保温半小时。接分水器，加入25g甲苯进行分水，直至无水分出。后投入催化剂硫酸锰0.5g和2,3-二甲基苯胺22.5g，温度保持在120～130℃。取样HPLC中控，当邻氯苯甲酸<1％时，加入100mL水，加稀硫酸调节pH至2，抽滤，烘干，得到约38.7g灰白色固体，摩尔收率93.0％，核磁检测数据如下：
1H NMR(DMSO):δ2.10(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),6.68～7.90(m,7H,Ar-H),9.46(s,-NH)。

Claims (7)

1.一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以邻氯苯甲酸为原料，在缚酸剂存在下，采用非质子极性溶剂，成盐得到邻氯苯甲酸盐；
(2)在脱水剂作用下，以金属锰粉或锰盐为催化剂，邻氯苯甲酸盐与2,3-二甲基苯胺进行缩合反应，再经酸化得到甲芬那酸。
2.根据权利要求1所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，
邻氯苯甲酸、2,3-二甲基苯胺、缚酸剂和催化剂的质量比为1:0.8～1.0:0.8～1.2:0.01～0.03；
非质子极性溶剂与邻氯苯甲酸的质量比为0.3～0.5:1；
脱水剂与邻氯苯甲酸的质量比为0.8～1.2:1。
3.根据权利要求1或2所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1或2所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的非质子极性溶剂为DMF、DMSO或环丁砜。
5.根据权利要求1或2所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的脱水剂为苯或甲苯。
6.根据权利要求1所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的锰盐为醋酸锰或硫酸锰。
7.根据权利要求1所述的甲芬那酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为120～130℃。
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