CN105920612A - 一种氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氨基葡萄糖‑山嵛酸嫁接物，由氨基葡萄糖和山嵛酸作为原料，在EDC·HCl催化下通过酰胺化反应制得。本发明提供的氨基葡萄糖‑山嵛酸嫁接物可以通过胶束的形式包载疏水性药物，得到高载药量的载药胶束，并增强疏水性药物在水中的溶解度和稳定性，可在制备高载药量的载药胶束中的应用。本发明提供的氨基葡萄糖‑山嵛酸嫁接物有理想的生物相容性和生物可降解性，对人体无毒害。氨基葡萄糖与山嵛酸反应形成的嫁接物能在水中自组装成胶束，而且合成方法、处理过程简单；对环境无污染。

Description

一种氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物及制备方法
技术领域
本发明涉及给药系统领域，具体涉及一种能在水中以胶束形态包载疏水性药物，尤其涉及一种氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物及其制备方法。
背景技术
很多药物水溶性差，生物利用度低，因此在临床应用时需要合适的给药系统来增加这些难溶性药物的水溶性。如今纳米制剂越来越受到学者们的关注。纳米颗粒体积小，可以防止被网状内皮系统所吞噬，目前相关制剂的研究已经有许多。胶束是一种新型的药物载体，疏水性内核是药物的储存库，而亲水性外壳能有效延长在血液中的循环时间，在疏水性药物增溶和保持药效稳定性方面具有重要的研究价值(Xu JP,Ji J,Chen WD,et al.Novel biomimeticpolymersomes as polymer therapeutics for drug delivery[J].Journal of controlled release.2005,107(3):502-512.)。胶束给药系统与传统给药系统相比，具有许多优势：由于粒径小而均匀，具有优良的组织透过性，尤其是可在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集，即所谓增强透过和滞留效应(EPR)，这使胶束具有天然的被动靶向作用。胶束具有克服血-脑屏障(blood brain barriers，BBB)的功能，由于其外壳的亲水结构(如PEG)不易被蛋白或吞噬细胞识别，胶束在血液和组织内的滞留时间长，延长药物的作用时间，提高了药物的生物利用度(颜淑蓉,辛建娟,黄隽韬,等.聚合物胶束联合给药系统的构建及体外释药研究[J].广东药学院学报.2011,27(5):450-454.)。
氨基葡萄糖是葡萄糖的一个羟基被一个氨基取代的化合物，分子式C6H13O5N，广泛存在于自然界，以2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖通常以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯和N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)形式存在于微生物、动物来源的多糖和结合多糖中。氨基葡萄糖，是形成软骨细胞的重要营养素，是健康关节软骨的天然组织成份。随着年龄的增长，人体内的氨基葡萄糖的缺乏越来越严重，关节软骨不断退化和磨损。美国、欧洲和日本的大量医学研究表明：氨基葡萄糖可以帮助修复和维护软骨，并能刺激软骨细胞的生长(吴文坚,曾炳芳.硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎新进展[J].国外医学:骨科学分册.2005,26(1):22-24.)。市售的氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸盐都具有较好的疗效和安全性(邱贵兴,翁习生,张克.盐酸/硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的平行对照临床研究[J].中华医学杂志.2005,85(43):3067-3070.)。
山嵛酸是含有22个碳的直链脂肪酸，存在于菜籽油及芥子油中，可以由芥酸氢化制备得到，现在已广泛应用于表面活性剂及洗涤剂，食品及其添加剂，化妆品及医药行业(秦振平.采用NP催化剂的芥酸氢化制备山嵛酸工艺研究[J].延安大学学报:自然科学版.1998,17(1):49-53；朱培基.工业硬脂酸,油酸,芥酸,山嵛酸及其衍生物原料,用途,市场状况[J].粮食与油脂.1997,3:009.)。山嵛酸本身无毒，稳定，用于合成药物载体，生物安全性比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物，具有式I的结构：
本发明的另一个目的是提供所述的氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)将盐酸氨基葡萄糖置于烧杯中，再加入三乙胺，室温下600rpm搅拌反应5h。然后双层滤纸过滤，收集固体，再用无水乙醇洗至无氨味，自然干燥，得到氨基葡萄糖。
(2)把上述氨基葡萄糖加入到去离子水中，搅拌溶解。把山嵛酸加入到无水乙醇中，再加入EDC·HCl，60℃搅拌30分钟。混合上述两种溶液，400rpm，80℃条件下密闭搅拌反应8h。
(3)反应结束后，将所有反应液移至分子量3500的透析袋中透析48小时，水量为5L。前24h每隔一小时换一次水，后24h每隔2小时换一次水。然后将反应液从透析袋中移入塑料烧杯中，先在-80℃预冷3h，然后移入冻干机冻干。
反应式如下：
本发明的再一个目的是提供所述的氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物在制备高载药量的载药胶束中的应用。本发明可以通过胶束的形式包载疏水性药物，得到高载药量的载药胶束，并增强疏水性药物在水中的溶解度和稳定性。
本发明利用氨基葡萄糖与山嵛酸合成药物载体有许多优势，有理想的生物相容性和生物可降解性，对人体无毒害。氨基葡萄糖与山嵛酸反应形成的嫁接物能在水中自组装成胶束，而且合成方法、处理过程简单；对环境无污染。
附图说明
图1是空白胶束数均粒径分布图。
图2是载药胶束-1数均粒径分布图(丙戊酸:嫁接物＝1:5，w/w)。
图3是载药胶束-2数均粒径分布图(丙戊酸:嫁接物＝1:2，w/w)。
图4是载药胶束-3数均粒径分布图(丙戊酸:嫁接物＝1:1，w/w)。
图5是载药胶束-4数均粒径分布图(丙戊酸:嫁接物＝3:2，w/w)。
图6是载药胶束-4药物体外释放曲线图。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。这些实施例的目的只是为了解释而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
精密称取5mg本发明提供的氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物，加入到5mL去离子水中，水浴超声溶解，得到氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物胶束溶液，用马尔文激光粒径电位仪测定数均粒径为55nm，参见图1。
实施例2
精密称取4mg丙戊酸，溶于4mL乙醇中，加入到25mL旋蒸瓶中，再加入20mg氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物，水浴超声溶解。旋蒸除去乙醇，得到的固体用20mL水超声溶解，即载药胶束-1。用马尔文激光粒径电位仪测定数均粒径为29nm，参见图2。
实施例3
精密称取10mg丙戊酸，溶于4mL乙醇中，加入到25mL旋蒸瓶中，再加入20mg氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物，水浴超声溶解。旋蒸除去乙醇，得到的固体用20mL水超声溶解，即载药胶束-2。用马尔文激光粒径电位仪测定数均粒径为102nm，参见图3。
采用高效液相色谱测定其包封率与载药量，色谱条件如下：流动相：(四丁基溴化铵(5mmol/L)-磷酸二氢钾(20mmol/L)):甲醇＝25:75，pH＝3.6；柱温40℃；检测波长216nm；进样体积20μL。采用标准曲线法测定丙戊酸含量，标准曲线制备方法如下：用流动相配制500μg/mL的丙戊酸溶液，然后用流动相稀释成一系列浓度，通过高效液相色谱检测其色谱峰面积，以色谱峰面积为纵坐标，丙戊酸浓度为横坐标，绘制得到丙戊酸标准曲线。
移取所得到的载药胶束-2适量，用甲醇稀释10倍，20000rpm转速超滤离心30min，取下清液，用流动相稀释10倍，高效液相色谱测定峰面积。根据标准曲线计算丙戊酸浓度，根据下列公式计算包封率与载药量：
包封率(EE％)＝(C0-C1)/C0×100％
载药量(DL％)＝C0×EE％/载药胶束总量×100％
其中C0为投药量，C1为上清液中药物量。
测得载药胶束-2的包封率为77.63％，载药量为25.88％。
实施例4
精密称取20mg丙戊酸，溶于4mL乙醇中，加入到25mL旋蒸瓶中，再加入20mg氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物，水浴超声溶解。旋蒸除去乙醇，得到的固体用20mL水超声溶解，即载药胶束-3。用马尔文激光粒径电位仪测定数均粒径为42nm，参见图4。
采用高效液相色谱测定其包封率与载药量，色谱条件如下：流动相：(四丁基溴化铵(5mmol/L)-磷酸二氢钾(20mmol/L)):甲醇＝25:75，pH＝3.6；柱温40℃；检测波长216nm；进样体积20μL。采用标准曲线法测定丙戊酸含量，标准曲线制备方法如下：用流动相配制500μg/mL的丙戊酸溶液，然后用流动相稀释成一系列浓度，通过高效液相色谱检测其色谱峰面积，以色谱峰面积为纵坐标，丙戊酸浓度为横坐标，绘制得到丙戊酸标准曲线。
移取所得到的载药胶束-3适量，用甲醇稀释10倍，20000rpm转速超滤离心30min，取下清液，用流动相稀释10倍，高效液相色谱测定峰面积。根据标准曲线计算丙戊酸浓度，根据下列公式计算包封率与载药量：
包封率(EE％)＝(C0-C1)/C0×100％
载药量(DL％)＝C0×EE％/载药胶束总量×100％
其中C0为投药量，C1为上清液中药物量。
测得载药胶束-3的包封率为71.15％，载药量为35.58％。
实施例5
精密称取30mg丙戊酸，溶于4mL乙醇中，加入到25mL旋蒸瓶中，再加入20mg氨基葡萄糖-山嵛酸嫁接物，水浴超声溶解。旋蒸除去乙醇，得到的固体用20mL水超声溶解，即载药胶束-4。用马尔文激光粒径电位仪测定数均粒径为62nm，参见图5。
采用高效液相色谱测定其包封率与载药量，色谱条件如下：流动相：(四丁基溴化铵(5mmol/L)-磷酸二氢钾(20mmol/L)):甲醇＝25:75，pH＝3.6；柱温40℃；检测波长216nm；进样体积20μL。采用标准曲线法测定丙戊酸含量，标准曲线制备方法如下：用流动相配制500μg/mL的丙戊酸溶液，然后用流动相稀释成一系列浓度，通过高效液相色谱检测其色谱峰面积，以色谱峰面积为纵坐标，丙戊酸浓度为横坐标，绘制得到丙戊酸标准曲线。
移取所得到的载药胶束-4适量，用甲醇稀释10倍，20000rpm转速超滤离心30min，取下清液，用流动相稀释10倍，高效液相色谱测定峰面积。根据标准曲线计算丙戊酸浓度，根据下列公式计算包封率与载药量：
包封率(EE％)＝(C0-C1)/C0×100％
载药量(DL％)＝C0×EE％/载药胶束总量×100％
其中C0为投药量，C1为上清液中药物量。
测得载药胶束-4的包封率为86.00％，载药量为51.60％。
取所得到的载药胶束-4 2mL，放在3500分子量的透析袋中，把透析袋放入20mLPBS(pH＝7.4)中，37℃恒温震荡，分别在0.5、1、2、4、6、24h取样。每次取样时，把20mLPBS全部取出，然后用高效液相色谱测定PBS(pH＝7.4)中丙戊酸浓度，并且加入新的PBS(pH＝7.4)20mL。计算丙戊酸的累积释放百分率，并对时间作图，参见图6。

Claims (3)

1.一种氨基葡萄糖‐山嵛酸嫁接物，其特征在于，结构式(I)所述：
2.根据权利要求1所述的一种氨基葡萄糖‐山嵛酸嫁接物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)将盐酸氨基葡萄糖置于烧杯中，再加入三乙胺，室温下600rpm搅拌反应5h。然后双层滤纸过滤，收集固体，再用无水乙醇洗至无氨味，自然干燥，得到氨基葡萄糖。
(2)把上述氨基葡萄糖加入到去离子水中，搅拌溶解。把山嵛酸加入到无水乙醇中，再加入EDC·HCl，60℃搅拌30分钟。混合上述两种溶液，400rpm，80℃条件下密闭搅拌反应8h。
(3)反应结束后，将所有反应液移至分子量3500的透析袋中透析48小时，水量为5L。前24h每隔一小时换一次水，后24h每隔2小时换一次水。然后将反应液从透析袋中移入塑料烧杯中，先在-80℃预冷3h，然后移入冻干机冻干；
反应式如下所示：
3.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖‐山嵛酸嫁接物在制高载药量的载药胶束中的应用。
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