CN105906571B - 嘧菌酯中间体4-氯-6-（2-腈基苯氧基）嘧啶的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
嘧菌酯中间体4‑氯‑6‑(2‑腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺，工艺步骤如下：(1)以4,6‑二羟基嘧啶，邻氯苯腈为原料，N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，吡啶为催化剂，再充入氮气保护，升高反应温度反应，得到的固体直接投入氯化釜内；(2)向步骤1的氯化釜内投入三氯氧磷，再缓慢滴加三乙胺，滴加完成后保温反应，再升温进行回流反应后，再加到10倍水的水解釜中，水解后用二氯乙烷萃取，缓慢加热半小时后，趁热过滤，滤液转移到结晶釜，冷却后，出料离心甩干，得到浅黄色固体，即为4‑氯‑6‑(2‑腈基苯氧基)嘧啶。本发明提供的制备方法简单，避免了酸、碱和有机溶剂的大量使用，减少了三废的产生，同时提高了产品的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及嘧菌酯中间体的合成，具体涉及嘧菌酯中间体4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺。
背景技术
嘧菌酯是一种从蘑菇中分离的β-甲氧基丙烯酸酯类天然杀菌剂，是一种全球销量最大的杀菌剂，2014年的销售额突破15亿美元，且需求量以15％左右的增幅持续增长。嘧菌酯原药及复配制剂均已过专利期，国内已有大量厂家进行生产。目前，国内原药产量约6000吨，其中88％销往国外。2016年，全球嘧菌酯原药产量有望突破1万吨，所以嘧菌酯的合成显得尤为重要。
目前合成嘧菌酯的方法主要有两种：
(1)以邻羟基苯乙酸、邻氯苯乙酸或水杨醛为起始原料制得中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯，然后分别与4,6- 二氯嘧啶、水杨腈反应制备目标产物，或者以4,6-二氯嘧啶先与水杨腈反应后与中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲酯反应生成目标物，合成路线如下：
(2)以邻羟基苯乙酸为起始原料，首先生成甲酯，然后与4,6- 二氯嘧啶发生单取代反应，水杨腈取代嘧啶环上的另一个氯原子，最后甲氧烯化生成产物嘧菌酯，反应路线如下:
上述两种方法中得到的嘧菌酯的中间体步骤繁琐、收率不高，且反应过程中需要使用大量的酸、碱及有机溶剂，每吨嘧菌酯原药及其中间体产生大量废水。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了嘧菌酯中间体4-氯-6-(2- 腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺。
本发明可通过以下技术方案来实现：
嘧菌酯中间体4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺，其特征在于，工艺步骤如下：
(1)向反应釜内加入1重量份4,6-二羟基嘧啶，1重量份邻氯苯腈，3重量份的N,N-二甲基甲酰胺，0.1重量份的吡啶催化剂，开启搅拌装置进行搅拌，再向反应釜内充入氮气进行保护，升高反应温度至140℃，继续搅拌至反应10h，接着回流反应2h，反应结束后，停止加热，待体系内反应温度冷却至80-90℃后，旋转蒸发除去反应体系中的吡啶，再高真空脱除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，接着加入溶剂二氯甲烷，搅拌降温，待反应温度降至结晶物析出后，离心甩干，得到的固体直接投入氯化釜内；
(2)向步骤1的氯化釜内投入2重量份的三氯氧磷，再缓慢滴加3重量份的三乙胺，滴加完成后保持反应温度在45-65℃，反应2h 后再升温至85℃进行回流反应，回流反应4h后，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，冷却至室温后，再将反应体系内物质滴加到10倍水的水解釜中，且水解釜的温度不高于20℃，水解3h后用二氯乙烷萃取，有机层加入0.01重量份的保险粉，缓慢加热半小时后，趁热过滤，滤液转移到结晶釜，冷却至10℃后，出料离心甩干，得到浅黄色或类白色固体。
本发明的有益效果为：1)步骤1中的产物不用处理，直接与三氯氧磷反应，将传统的两步反应缩短为一步反应，节省了反应时间，且减少了酸碱和有机溶剂的使用，避免了三废的产生；2)步骤2中通过加入少量的保险粉，可以使有机层萃取完全，从而提高产品的收率；3)本发明提供的方法操作简单、产品的纯度和收率较高。
具体实施方式：
下面用实施例对本发明的具体实施方式作出说明。
实施例
嘧菌酯中间体4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺，其特征在于，工艺步骤如下：(1)向反应釜内加入1重量份4,6-二羟基嘧啶， 1重量份邻氯苯腈，3重量份的N,N-二甲基甲酰胺，0.1重量份的吡啶催化剂，开启搅拌装置进行搅拌，再向反应釜内充入氮气进行保护，升高反应温度至140℃，继续搅拌至反应10h，接着回流反应2h，反应结束后，停止加热，待体系内反应温度冷却至85℃后，旋转蒸发除去反应体系中的吡啶，再高真空脱除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，接着加入溶剂二氯甲烷，搅拌降温，待反应温度降至结晶物析出后，离心甩干，得到的固体直接投入氯化釜内；(2)向步骤1的氯化釜内投入2重量份的三氯氧磷，再缓慢滴加3重量份的三乙胺，滴加完成后保持反应温度在50℃，反应2h后再升温至85℃进行回流反应，回流反应4h后，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，冷却至室温后，再将反应体系内物质滴加到10倍水的水解釜中，且水解釜的温度不高于 20℃，水解3h后用二氯乙烷萃取，有机层加入0.01重量份的保险粉，缓慢加热半小时后，趁热过滤，滤液转移到结晶釜，冷却至10℃后，出料离心甩干，得到浅黄色或类白色固体，即为4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶。
通过上述方法得到产物4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶的纯度为 90％，产率为93％。
以上所述仅为本发明的最佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.嘧菌酯中间体4-氯-6-(2-腈基苯氧基)嘧啶的合成工艺，其特征在于，工艺步骤如下：
(1)向反应釜内加入1重量份4,6-二羟基嘧啶，1重量份邻氯苯腈，3重量份的N,N-二甲基甲酰胺，0.1重量份的吡啶催化剂，开启搅拌装置进行搅拌，再向反应釜内充入氮气进行保护，升高反应温度至140℃，继续搅拌至反应10h，接着回流反应2h，反应结束后，停止加热，待体系内反应温度冷却至80-90℃后，旋转蒸发除去反应体系中的吡啶，再高真空脱除溶剂N,N-二甲基甲酰胺，接着加入溶剂二氯甲烷，搅拌降温，待反应温度降至结晶物析出后，离心甩干，得到的固体直接投入氯化釜内；
(2)向步骤1的氯化釜内投入2重量份的三氯氧磷，再缓慢滴加3重量份的三乙胺，滴加完成后保持反应温度在45-65℃，反应2h后再升温至85℃进行回流反应，回流反应4h后，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，冷却至室温后，再将反应体系内物质滴加到10倍水的水解釜中，且水解釜的温度不高于20℃，水解3h后用二氯乙烷萃取，有机层加入0.01重量份的保险粉，缓慢加热半小时后，趁热过滤，滤液转移到结晶釜，冷却至10℃后，出料离心甩干，得到浅黄色或类白色固体。
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