CN105873917B - 含有吡啶基部分的非甾体类抗雄激素和选择性雄激素受体调节剂 - Google Patents

含有吡啶基部分的非甾体类抗雄激素和选择性雄激素受体调节剂 Download PDF

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Abstract

具有该结构或其盐的化合物，用于治疗或降低患上雄激素依赖性疾病的风险，如前列腺癌、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症、痤疮、多毛症、皮脂溢、雄性脱发、男性秃顶、肌肉萎缩和软弱、肌肉减少症、男性性腺机能减退、勃起功能障碍、女性性功能障碍和骨质疏松症。所述化合物与医药上可接受的稀释剂或载体一起配制，或相反制成任意医药剂型。还公开了与其它活性医药试剂的组合。

Description

含有吡啶基部分的非甾体类抗雄激素和选择性雄激素受体调 节剂
技术领域
本发明涉及新型的雄激素活性抑制剂，例如对雄激素受体具有拮抗活性的非甾体类化合物。更具体地，本发明涉及与雄激素受体的螺旋12相互作用的具有特定侧链(例如含有吡啶基部分)的特定非甾体类化合物，及其代谢物，该代谢物通过雄激素受体的其它机制，而未激活一些或所有雄激素敏感组织中该受体以阻止雄激素作用。本发明的一些化合物为选择性雄激素受体调节剂(Selective Androgen Receptor Modulators，SARMs)，其在一些组织(例如前列腺)中具有期望的拮抗活性，而在另一些组织(例如肌肉和性功能)中展现出期望的激动活性。
背景技术
在特定的雄激素依赖性疾病的治疗中，重要的是大幅地降低或理想地清除雄激素诱导效应。为了这个目的，期望的是可以用“抗雄激素”阻止与雄激素受体的接近，因此阻止雄激素结合和激活那些受体，也减少了可以激活受体的雄激素的浓度。有可能的是，即使不存在雄激素，空闲的雄激素受体可能生物学地激活。因此，结合和阻止受体比仅抑制雄激素产生可以得到更好的治疗结果。
抗雄激素在减缓和阻止雄激素依赖性疾病的进展中可能具有有益的治疗效果，例如对于通过雄激素受体或雄激素受体调节剂引发的或发展的疾病。
期望的是用于治疗中减少雄激素受体激活的抗雄激素具有与雄激素受体良好的亲和力和在感兴趣的组织中缺少内在雄激素活性。前者指的是抗雄激素结合雄激素受体从而阻止雄激素接近受体的能力。后者指的是当抗雄激素结合到受体上的效果。一些抗雄激素可以具有它们希望阻止的雄激素中不期望激活的内在雄激素活性(“激动活性”)。换句话说，具有不良的内在雄激素活性的抗雄激素可以成功结合雄激素受体，期望地阻止天然雄激素接近那些受体，然而其自身可能激活期望专一抗雄激素作用的组织中的受体，如与雄激素受体的拮抗剂/激动剂混合的化合物。
已知的非甾体类抗雄激素(如氟他胺(flutamide)、康士德(casodex)和尼鲁米特(anondron))缺乏不良雄激素活性，但相比于甾体类抗雄激素(即将具有甾核的雄激素衍生物改进以提供抗雄激素活性)可能会有较低受体亲和力。然而甾体类抗雄激素被认为比非甾体类抗雄激素更经常地具有不良激动特性。最近，一些新型的具有长取代基和具有比上述非甾体类抗雄激素更好活性的非甾体类抗雄激素被描述(Tucker et al.，1988；Baloget al.，2004；Kinoyama et al.，2004；Kinoyama et al.，2005；Kinoyama et al.，2006；McGinley and Koh，2007；Salvati et al.，2008；Zhou et al.，2009；Xiao et al.，2010；Duke III et al.，2011；Guo et al.，2011；Guo et al.，2012；Yang et al.，2013；Gryderet al.，2013)和公开(US 5,411,981，US 6,071,957，US 7,141,578，US 7,001,911，EP 0100 172，FR 2671348，FR 2693461，EP 002 892，EP 0 494 819，EP 0 578 516，EP 0 580459，WO 95/18794，WO 96/19458，WO 97/00071，WO 97/19064，WO 97/23464，WO 98/53826，JP 200288073A，WO 00/37430WO 01/16108，WO 01/16133，WO 02/24702，WO 2004/099188，WO 2004/111012，WO 2004/113309，WO 2005/040136，WO 2006/124118，WO 2007/005887，WO2007/127010，WO 2008/044033，WO 2008/124000，WO 2009/055053，WO 2009/119880，WO2010/143803，WO 2012/050868，WO 2012/143599，US 2010/0331418，US 2012/0184580，US2012/0251551，US 2013/0116258，US 2013/0197009)。此外，非雄激素已经评论于Mohleret al.，2012，Liu et al.，2010，和Singh et al，2000。
然而，对雄激素受体具有很高亲和力和缺乏不良激动特性的甾体类抗雄激素已经公开于WO 2005/066194。这些化合物具有在18-位置上与螺旋12相互作用的特定侧链。类似地，对雄激素受体具有很高亲和力和缺乏不良激动特性的非甾体类抗雄激素已经公开于WO2006/133567。此外，两个专利申请已经公开了一些化合物作为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。
在17β-位置上具有4-甲基吡啶侧链(4-picolyl side-chain)的甾体类抗雄激素、雄激素和选择性雄激素受体调节剂(SARMs)公布于WO 2008/124922。抗雄激素EM-5854的生物学特性最近已经被报导(Gauthier et al.，2012)。
因此本领域需要具有对雄激素受体具有高亲和力，同时本质上没有不良激动特性且对全身使用具有良好的非肠道或口服的生物利用度的非甾体类抗雄激素。
我们已经合成了新系列的具有可以改变甾体骨架与雄激素受体相互作用的侧链的非甾体类抗雄激素。
选择性雄激素受体调节剂(SARMs)是新型的化合物家族，在一些组织(例如前列腺)中具有期望的拮抗活性，然而在另一些组织(骨头或肌肉)中展现出无活性或期望的激动活性。其中一些已经报导于WO 02/00617，WO 2005/120483，US 7,803,970，US 7,427,682，US 7,268,232，US 7,759,520。其中一些SARMs在临床试验中用于建造肌肉或促进骨头(美国GTx开发的Ostarine)、性腺机能减退、良性前列腺增生、骨质疏松和女性性功能障碍(美国Ligand开发的LGD 2226 2941)或年龄相关的下降(美国Bristol-Myers Squibb开发的BMS 564929)。此外，选择性雄激素受体调节剂已经评论于Zhang and Sui，2013，Zhanget al.，2009，Mohler et al.，2009，Jones 2009，和Chengalvala，et al.，2003(此处见参考文献)。一些其它的SARMs最近被描述(Nique et al.，2012a；Nique et al.，2012b；Nagata et al.，2012；Poutiainen et al.，2012；Varchi et al.，2012；Zhang et al.，2013；Cozzoli et al.，2013)和公开(WO 2012/047617，WO 2012/143599，WO 2013/014627，WO 2013/055577，WO 2013/057372，WO 2013/128421，WO 2013/152170，US 2012/0004270，US 2012/0041046，US 2013/0041007，US 2013/0217762)。
当选择性雄激素受体调节剂(SARM)在前列腺中理想地没有雄激素活性，SARMs也是用于预防和治疗骨质缺乏、骨折、牙槽骨质丢失、骨修复、截骨术、消耗病(癌症)、非脂体重缺失(loss of lean mass)、肥胖症、肌肉损伤、热潮红、牙周病、牙周炎、下颌骨缺失、干燥综合征(Sjogren syndrome)、目干涩、干性皮肤、乳腺癌、肌肉萎缩、肌肉减少症、癌症恶病质、虚弱、男性激素节育、勃起功能障碍、性欲减退、痤疮、多毛症(hirsutism)、皮脂溢(seborrhea)、雄激素性脱发(androgenic alopecia)、多囊卵巢病、性早熟、睾丸女性化、热潮红、代谢综合征、男性女乳症(gynecomastia)、子宫内膜异位和可能的前列腺癌的潜在有效的药物。
在我们的抗雄激素开发方案的进展中，我们已经合成了一系列具有选择性雄激素受体调节剂的生物学性质的非甾体类化合物。具体地，我们已经专注我们的研究于具有适合治疗良性前列腺增生和预防前列腺癌的生物学特性的化合物。为了那个目的，SARMs在这些没有或可以忽略的激动活性的雄激素敏感细胞中必须具有有效的抗雄激素活性。所述化合物在肌肉中必须也具有良好的合成代谢活性以避免随着年龄增长和使用目前可用的抗雄激素自然发生的骨骼肌萎缩。
发明内容
本发明的目的是提供对雄激素受体具有良好亲和力同时本质上缺乏雄激素活性的抗雄激素。这些抗雄激素在治疗和预防雄激素依赖性疾病中可能有用，在下文中具体描述。
本发明的目的是提供一种化合物，其具有如下特性：
a)结合雄激素受体；
b)通过足够窄和长的链穿过通道连接雄激素结合位点与雄激素受体的螺旋12，直接或间接地干涉螺旋12；
c)且当雄激素受体被激动剂结合时，阻碍观察到的正常螺旋12-位置(12-positioning)。
本发明的目的是提供一种化合物，其公式为：
Figure BDA0001021431520000051
其中，n为0-6的整数；
其中，m为0-1的整数；
其中，J和Y独立地为直接的键或选自由-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CHR1-、-C(R1)2-和-NR1-组成的组中；
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，R3选自由卤素、腈、-COCH3、-SO2CH3和-NO2组成的组中；
其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，R6和R7独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，G1、G2、G3、G4和G5独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；
其中，G6、G7、G8、G9和G10独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；并且
其中，Y连接G1、G2或G4；或其医药上可接受的盐。
在一种实施方式中，化合物具有如下公式：
Figure BDA0001021431520000061
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氢和硫组成的组中；
其中，G2和G3独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有一个氮或氧化氮；并且
其中，G6和G7独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；
或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，化合物具有如下公式：
Figure BDA0001021431520000071
其中，n为0-6的整数；
其中，m为0-1的整数；
其中，J独立地为直接的键或选自由-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CHR1-、-C(R1)2-和-NR1-组成的组中；
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，R3选自由卤素、腈、-COCH3、-SO2CH3和-NO2组成的组中；
其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，R6和R7独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，L1、L2、L3和L4独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；并且
其中，L5、L6、L7和L8独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；
或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，化合物具有如下公式：
Figure BDA0001021431520000081
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，L5、L6、L7和L8独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；
或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，化合物具有如下公式：
Figure BDA0001021431520000082
其中，R1选自由氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氧和硫组成的组中。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种医药组合物，其含有医药上可接受的稀释剂或载体和治疗有效量的至少一种化合物，该化合物：
a)结合雄激素受体；
b)通过足够窄和长的链穿过通道连接雄激素结合位点与雄激素受体的螺旋12，直接或间接地干涉螺旋12；
c)且当雄激素受体被激动剂结合时，阻碍观察到的正常螺旋12位置。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种医药组合物，其含有医药上可接受的稀释剂或载体和治疗有效量的至少一种化合物，该化合物的公式如下：
Figure BDA0001021431520000091
其中，n为0-6的整数；
其中，m为0-1的整数；
其中，J和Y独立地为直接的键或选自由-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CHR1-、-C(R1)2-和-NR1-组成的组中；
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，R3选自由卤素、腈、-COCH3、-SO2CH3和-NO2组成的组中；
其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，R6和R7独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，G1、G2、G3、G4和G5独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；
其中，G6、G7、G8、G9和G10独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；并且
其中，Y连接G1、G2或G4；或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种医药组合物，其含有医药上可接受的稀释剂或载体和治疗有效量的至少一种化合物，该化合物的公式如下：
Figure BDA0001021431520000101
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，G2和G3独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；并且
其中，G6和G7独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种医药组合物，其含有医药上可接受的稀释剂或载体和治疗有效量的至少一种化合物，该化合物的公式如下：
Figure BDA0001021431520000111
其中，n为0-6的整数；
其中，m为0-1的整数；
其中，J独立地为直接的键或选自由-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CHR1-、-C(R1)2-和-NR1-组成的组中；
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，R3选自由卤素、腈、-COCH3、-SO2CH3和-NO2组成的组中；
其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，R6和R7独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，L1、L2、L3和L4独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；并且
其中，L5、L6、L7和L8独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；
或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种医药组合物，其含有医药上可接受的稀释剂或载体和治疗有效量的至少一种化合物，该化合物的公式如下：
Figure BDA0001021431520000121
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；
其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，L5、L6、L7和L8独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；或其医药上可接受的盐。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种医药组合物，其含有医药上可接受的稀释剂或载体和治疗有效量的至少一种化合物，该化合物的公式如下：
Figure BDA0001021431520000131
其中，R1选自由氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氧和硫组成的组中。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种外用的或全身的医药组合物，其含有本发明的化合物和医药上可接受的稀释剂或载体。
在另一方面，本发明的化合物，或含有它们的医药组合物，用于雄激素过甚(androgen-exacerbated)皮肤病(如痤疮、多毛症、皮脂溢、雄性脱发、男性秃顶等)的治疗或预防。
在另一种实施方式中，本发明的化合物，或含有它们的医药组合物，用于雄激素过甚全身性疾病(如前列腺癌、良性前列腺增生、性早熟、多囊性卵巢综合症、超雄性综合征等)的治疗和预防。
在另一种实施方式中，雄激素过甚疾病的治疗和预防方案包括使用此处公开的化合物，作为联合疗法的一部分，其还利用其它的选自5α-还原酶抑制剂、5型和/或15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、17α-羟化酶/17，20-裂解酶抑制剂和其它雄激素生物合成抑制剂组成的组中的活性化合物。
在另一种实施方式中，雄激素过甚疾病的治疗和预防方案包括使用此处公开的化合物和睾丸切除术或服用黄体生成素释放激素(LHRH)的激动剂或拮抗剂。
在另一方面，本发明的具有组织特异性的抗雄激素活性和组织特异性的雄激素活性的化合物可以用于治疗或降低发展与雄激素刺激缺失相关的疾病的风险。
另一个目的是提供选择性雄激素受体调节剂，或含有它们的医药组合物，用于治疗(或降低患上的可能性)与雄激素刺激缺失相关的疾病，如肌肉萎缩和软弱、皮肤萎缩、骨质流失、骨质疏松症、贫血、动脉粥样硬化、心血管疾病、能量损失、健康损失、性欲减退、性腺机能减退、肌肉减少症、性阳痿、勃起功能障碍、女性性功能障碍、2型糖尿病和腹部脂肪堆积。
另一个目的是提供对与雄激素刺激缺失相关疾病(如肌肉萎缩和软弱、皮肤萎缩、骨质流失、骨质疏松症、贫血、动脉粥样硬化、心血管疾病、能量损失、健康损失、性欲减退、性腺机能减退、肌肉减少症、性阳痿、勃起功能障碍、女性性功能障碍、2型糖尿病和腹部脂肪堆积)的治疗和降低发展该疾病的风险。
在另一个方面，本发明的化合物用于制造治疗此处讨论的疾病的药物。
另一个目的是提供具有良好的全身利用度的医药化合物。
附图说明
图1表示增加浓度的甲雌三烯醇酮(methyltrienolone)(R1881)、睾酮(TESTO)、比卡鲁胺(bicalutamide)、羟基氟他胺(hydroxyflutamide)(OH-FLU)、EM-9150和EM-9156在[3H]R1881上结合人类雄激素受体的效果。在表明浓度的未标记化合物的存在或不存在下，在0-4℃中与4nM[3H]R1881培养16h。
图2表示增加浓度的甲雌三烯醇酮(R1881)、睾酮(TESTO)、比卡鲁胺、羟基氟他胺(OH-FLU)、EM-9150和EM-9156在[3H]R1881上结合小鼠前列腺雄激素受体。培养的方法为将4nM[3H]R1881在表明浓度的未标记化合物的存在或不存在下在0-4℃中16h。
图3表示以增加浓度的羟基氟他胺(OH-FLU)、比卡鲁胺、EM-9150和EM-9156对培养基中雄激素敏感小鼠乳腺癌Shionogi细胞为基础以及在二氢睾酮(DHT；0.3nM)刺激下的细胞增殖的效果。在铺板初始浓度2×104细胞/2cm2孔24小时后，将细胞暴露于表明浓度的化合物10天。间隔2或3天更换一次培养基。数据表示为一式三份皿的平均值±平均数标准误差(SEM)。当SEM与符号重合，只表示符号。
图4表示以增加浓度的比卡鲁胺、EM-9150和EM-9156为基础和在R1881(1.0nM)刺激下的前列腺特异性抗原浓度的效果，其在与人类前列腺癌LNCaP细胞培养72h后的培养基中测得。数据表示为一式多份皿的平均值±SEM。当SEM与符号重合，只表示符号。
图5表示8周雄性小鼠单独口服给药20mg EM-9150/kg后EM-9150及其两种代谢物(EM-9156和EM-9260)的血浆浓度。血浆浓度由LC-MS/MS测得，表示为每组3只动物的平均值±SEM，且用于计算曲线下的面积(AUC0-24h)。
图6表示用增加剂量(0.03-3mg/小鼠：大约0.3-30mg/kg)的氟他胺(FLU)、比卡鲁胺、EM-9150和EM-9156进行7天的每日治疗，对阉割的(CX)经受DHT植入体的未成熟雄性小鼠的前列腺重量的效果。数据表示为每组5只动物的平均值±SEM。DHT刺激前列腺重量的抑制值表示为百分数。化合物作为0.4％含水甲基纤维素中的悬浮液给药。
图7表示用0.3和3mg/小鼠(大约3和30mg/kg)的比卡鲁胺、EM-9150和EM-9156进行7天的每日治疗，对阉割的(CX)的未成熟雄性小鼠的前列腺重量的效果，以证实雄激素的缺失。数据表示为平均值±SEM(n＝5)。化合物作为0.4％含水甲基纤维素中的悬浮液给药。
图8表示用0.1mg/小鼠或0.5mg/小鼠的EM-9251进行7天的每日治疗，对完整的、阉割的和阉割且经受DHT植入体的未成熟雄性小鼠的前列腺、精囊和球海绵体肌重量的效果。数据表示为每组3只动物的平均值±SEM。
具体实施方式
我们的化合物特别旨在于阻碍雄激素受体的移动羧基末端螺旋12的重新定位，因此阻碍位于配体结合域(ARLBD)的配体依赖性反式激活功能(ligand-dependenttransactivation function)(AF-2)。这一概念开发为了获得新一类抗雄激素，其描述为与激动剂EM-5744、在18位置(-CH2OCH2-3，5-F2-Ph)具有链的5α-二氢睾酮衍生物复合的人类雄激素受体配体结合域(hARLBD)的结构特征(Cantin et al.，2007)；在18位置具有链的抗雄激素甾体类衍生物(WO 2005/066194)和模仿W 2005/066194的雄激素非甾体类衍生物(WO 2006/133567)。
我们的发明是对WO 2006/133567中化合物的改进，其中，末端二级和三级胺(secondary and teritary amines)、亚砜(sulfoxides)和其它功能被吡啶基取代。
下表中列出了国际专利申请公开WO 2006/133567中优选的化合物和本申请中优选的化合物的生物学活性的比较。表1表明了包括结合人类和小鼠雄激素受体与小鼠乳腺癌Shionogi细胞和人类前列腺癌LNCaP细胞的抗雄激素活性的体外数据。表1也表明了包括未成熟小鼠前列腺的拮抗活性的体内数据。在表1之后，将对如何获取这些数据进行详细的描述。
表1
Figure BDA0001021431520000161
Figure BDA0001021431520000171
*在10-7M下对Shionogi基底细胞的31％刺激
ND＝未确定
s.c.＝皮下的
Figure BDA0001021431520000181
表1的说明：
在第1列中，报导了抗雄激素的实验室名称。
第2列代表抗雄激素相对于R1881，对转染细胞中人类雄激素受体的相对亲和力(RBA)，表示为百分数(％)，计算公式为：
％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
更高的值为优选的。
第3列代表抗雄激素相对于R1881，对前列腺细胞溶质中小鼠雄激素受体的相对亲和力(RBA)，表示为百分数(％)，计算公式为：
％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
更高的值为优选的。
第4列代表抑制50％(IC50)数量DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞的剂量(表示为nM)。更低的值为优选的。
第5列代表化合物对R1881刺激的人类前列腺癌LNCaP细胞(PSA浓度为10-7M)的抑制％。更高的值为优选的。
第6列代表剂量为0.1mg/动物的口服抗雄激素在小鼠前列腺中的功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数(％抑制)计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(控制CX)/W(控制DHT)]-W(控制CX)×100。
W为前列腺的重量。
更高的值是优选的。
第7列代表剂量为0.5mg/动物的口服抗雄激素在小鼠前列腺中的功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数(％抑制)计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为前列腺的重量。
更高的值是优选的。
国际专利申请公开WO/2006/133567中优选的化合物为EM-7365、EM-7105、EM-7148和EM-8360，且提出了本申请的优选化合物之一(EM-9150)。我们已经包括了EM9156在表1中，其为一种EM-9150已知的活性代谢物。我们可以提到化合物EM-7365、EM-7105、EM-7148和EM-8360为硫代乙内酰脲衍生物(hydantoin derivative)(WO/2006/133567的D部分)，而EM-9150为乙内酰脲衍生物。从我们的数据可以观察得知到硫代乙内酰脲和乙内酰脲衍生物之间一些重要的差别，尤其是在体外试验中。为了获得两申请中两组化合物最好的比较，我们也已经包括了一些对应的乙内酰脲或硫代乙内酰脲衍生物在表1中。因此，我们将EM-7133插入表1，其为硫代乙内酰脲EM-7105对应的乙内酰脲。以相同的方法，我们将EM-9052插入表1，其为乙内酰脲EM-9150对应的硫代乙内酰脲。至于该表中其它的化合物，我们没有对应可用的化合物。主要观察到的EM-7365、EM-7105、EM-7148和EM-8360与EM-9150之间生物学活性的比较为a)基于第7列中小鼠前列腺重量的抑制百分数(即22％对应EM-7365相比于51％、58％、56％和55％，分别对应EM-7105、EM-7148、EM-8360和EM-9150)，EM-9150相比于EM-7105、EM-7148和EM-8360有相等的体内活性(但EM-7365活性更低)；b)EM-9150比EM-7365、EM-7105、EM-7148和EM-8360对人类雄激素受体具有更好的亲和力(第二列，RBA分别为74与24、41、11和18)；c)EM-9150比EM-7105对小鼠雄激素受体具有更好的亲和力(第3列，RBA为6.5与3.9)；d)EM-9150相比于EM-7365、EM-7105、EM-7148和EM-8360对DHT刺激的小鼠乳腺癌Shionogi细胞有类似的抗增殖活性，但没有明显的不同(第4列，以nM计的IC50分别为13与6.0、9.4、9.2和7.1)；且e)EM-9150比EM-7105、EM-7148和EM-8360对EMR1881刺激的人类前列腺癌LNCaP细胞(PSA浓度为10-7M)更有效(第5列，抑制百分数分别为57与26、33和46)。更重要的是，在本申请(EM-9150，RBA＝74)和国际专利申请公开WO/2006/133567(EM-7334和EM-7612，RBA＝0.5)中EM-9150作为乙内酰脲衍生物对人类雄激素受体具有最好的亲和力。类似的硫化乙内酰脲和乙内酰脲(即EM-9052与EM-9150和EM-7105与EM-7333)之间最重要的不同是对人类雄激素受体的亲和力(RBA(hAR))。实际上，EM-9052结合人类雄激素受体比EM-9150高27倍(RBA：2010与74)，且EM-7105结合比EM-7333高大约140倍(RBA：41与～0.3)。虽然硫化乙内酰脲(WO 2006/133567)对应的乙内酰脲对人类雄激素受体的所有亲和力是未知的，我们估计我们不应该找到超过5-10的值，然后远小于EM-9150(RBA＝74)。我们也已经观察到硫代乙内酰脲可以在体内转化为乙内酰脲，因此表明化合物EM-7365、EM-7105、EM-7148和8360在体外活性描述总体上比体内给药预计的活性更低。EM-9156为EM-9150的一种活性代谢物，具有与EM-9150类似的生物学活性。总之，EM-9150比在表1中描述的来自WO 2006/133567的硫化乙内酰脲(EM-7365、EM-7105、EM-7148和EM-8360)对人类雄激素受体具有更高RBA。实际上，EM-9150的RBA(hAR)比讨论的硫代乙内酰脲高1.8-6.7倍。EM-9150相比于硫代乙内酰脲可以抑制2倍多的人类LNCaP细胞的PSA浓度。提到的观察强烈地期望EM-9150相比于WO 2006/133567发表的最好的硫代乙内酰脲衍生物在人类体内有更好的活性，尤其是对人类雄激素受体有更高的亲和力，即使在小鼠体内拮抗活性类似。
在我们最好的选择性雄性激素受体调节剂(见表4)与WO 2006/133567中最好的选择性雄性激素受体调节剂(见表3)中也可以发现上述相同的比较，表明本发明的化合物超越了WO 2006/133567的那些。
我们的发明包括喹啉和异喹啉衍生物替换苯基吡啶部分。所述喹啉和异喹啉部分为所述苯基吡啶部分的稠环。以相同的方法，所述喹啉部分为苯基吡嗪的稠环(fusedring)；喹啉为苯基嘧啶(phenylpyridazine)的稠环，和噌啉(cinnoline)与酞嗪(phthalazine)为苯基哒嗪的稠环。优选的右边部分
Figure BDA0001021431520000211
由以下组成：
Figure BDA0001021431520000212
或对应的氧化氮，
当L5、L6、L7和L8的组中的一个为氮或氧化氮；或
Figure BDA0001021431520000221
或对应的氧化氮，
当L5、L6、L7和L8的组中的两个为氮或氧化氮。
优选地，其中，m为0，n为3，J为氧，G1、G8和G10为碳或次甲基；Y为直接的键；J和Y为对位；且G6或G7或G9为氮或氧化氮。
优选地，R1为氢或甲基。
优选地，R2为氟、氯或三氟甲基。
优选地，R3为腈。
优选地，R4和R5为氢。
优选地，R6和R7为甲基。
优选地，m为0。
优选地，W为氧或硫。
优选地，n为3。
优选地，J为氧。
优选地，G1、G2、G3、G4、G5、G8和G10独立地为碳或次甲基。
优选地，G6、G7和G9独立地为氮、氧化氮、碳或次甲基。
优选地，Ra和Rb独立地为氢、氟、氯、三氟甲基或腈。
优选地，Y为直接的键且与J为对位。
优选的实施方式中，使用此处两个或优选更多的参数选择在组合中。
抗雄激素及含有它们的医药组合物具有选自组中的分子结构，该组中特别优选地包括：
Figure BDA0001021431520000231
除了优选的化合物部分(表3)，EM-9150及其代谢物EM-9156的生物学性质阐述在图1-7中。总之，临床前试验研究表明，相比于比卡鲁胺(康士德，CAS)和羟基氟他胺(OH-FLU)，即氟他胺(FLU)的活性代谢物，对取代人类AR代谢稳定的雄激素甲雌三烯醇酮(R1881)，EM-9150分别有247和352倍而EM-9156分别有57和81倍更高的功效(图1为例)。在小鼠AR试验中，相比于比卡鲁胺和羟基氟他胺，EM-9150分别有32和65倍而EM-9156分别有27和53倍更高的功效(图2为例)。在小鼠雄激素敏感Shionogi癌细胞中，相比于比卡鲁胺和羟基氟他胺，EM-9150分别有5.2和14.6倍而EM-9156分别有4.5和12.7倍更高的功效，逆转DHT刺激的细胞增殖，除了对10-7M基础浓度的细胞增殖缺乏刺激(图3为例)。在人类前列腺癌细胞系LNCaP中，EM-9150和EM-9156相比于比卡鲁胺对阻止R1881刺激的PSA分泌物有11.0和9.2倍更高的功效，除了对10-7M基础浓度的细胞增殖缺乏刺激(图4为例)。分别给雄性小鼠单独口服20mg EM-9150/kg，随后致使EM-9150及其代谢物EM-9156和EM-9260的平均血浆浓度的AUC0-24hr值为123、1708和14931ng·hr/mL(图5)。在7天的每日口服后，EM-9150和EM-9156对未成熟的阉割小鼠的前列腺重量表现无激动活性(图7)，然而在添加DHT的未成熟的阉割小鼠中，拮抗活性可比得上比卡鲁胺和氟他胺(图6为例)。
在一些环境下(例如特定的浓度)，本发明的化合物及含有它们的医药组合物可以为雄激素且可以根据本发明利用于预防和治疗疾病，其中，雄激素有利于如肌肉萎缩和软弱、腹部脂肪堆积、皮肤萎缩、贫血、骨质流失、骨质疏松症、动脉粥样硬化、心血管疾病、2型糖尿病、能量损失、健康损失、性欲减退、性腺机能减退、肌肉减少症、性阳痿、勃起功能障碍或女性性功能障碍。雄激素对之前提到的疾病有用被支持于Negro-Vilar，1999(肌肉萎缩和软弱、骨质疏松症、贫血、心血管疾病、男性性腺机能减退、性欲减退和腹部脂肪堆积)，Liu et al.，2003(心血管疾病、腹部脂肪堆积、动脉粥样硬化、2型糖尿病、性欲减退和勃起功能障碍)，Labrie 2004(肌肉萎缩和无力、骨质流失、骨质疏松症、腹部脂肪堆积、皮肤萎缩、能量损失、健康损失、性欲减退和2型糖尿病)，Labrie et al.，2014(肌肉萎缩和软弱和女性性功能障碍)，Labrie et al.，2009(肌肉萎缩和无力、腹部脂肪堆积、骨质流失、2型糖尿病、性欲减退和女性性功能障碍)，Pelletier et al.，2012和2013(女性性功能障碍)，Bhasin et al.，2011(骨质疏松症、心血管疾病、2型糖尿病、肌肉减少症和勃起功能障碍)，和Aucoin et al.，2006(性欲减退、性阳痿和勃起功能障碍)。
选择性雄激素受体调节剂及含有它们的医药组合物具有选自组中的分子结构，该组中特别优选地包括：
Figure BDA0001021431520000241
Figure BDA0001021431520000251
除了优选的化合物部分(表4)，EM-9251的生物学性质之一阐述在图8中。体内临床前试验表明，未成熟的阉割小鼠口服7天后，观察到EM-9251在前列腺和精囊上混合的激动-拮抗活性和球海绵体肌上的激动活性。然而，在未成熟的完整小鼠中，观察到的是在前列腺和精囊上拮抗活性和球海绵体肌上的激动活性。
在我们的抗雄激素开发方案的进展中，特别是有苯基吡啶链的乙内酰脲和硫代乙内酰脲衍生物，我们已经发现了展现出SARM性质(在本文中描述)的化合物。从纯净的抗雄激素开始，我们观察到从左向右分子大小的增加可以得到SARM。这些化合物优选的取代基为R1、R2、W、Ra和Rb(见第[15]-[18]段的公式)。例如，当我们将弱的抗雄激素EM-9173中的R2换为一个更大的基团，我们观察到EM-9116和EM-8940变成与雄激素受体有更高亲和力的更好的抗雄激素(F变为Cl：EM-9116；Cl变为CF3：EM-8940)。此外，当我们在R1位置引入甲基基团，EM-9247变成具有一些激动活性的抗雄激素。然后，当我们把W位置的氧换为硫(EM-8691)，我们获得了与雄激素受体有高亲和力的强力SARM。最后，Ra位置引入三氟甲基基团(EM-8821)得到具有降低亲和力的更弱的SARM。与我们对甾体类抗雄激素类似的工作相反(WO 2008/124922)，当增加取代基的大小时，我们没有观察到雄激素。因此，虽然观察到了一些趋势，但并不是很明显能够很好的的预测化合物家族的生物学活性。
Figure BDA0001021431520000261
已经研究了表3-5中描述的一些化合物的新陈代谢(见方案1)。例如，当EM-9150在小鼠中为口服的，循环测定EM-9156。这一转变来自吡啶基部分氧化为吡啶基氧化氮部分。观察到了相反的过程，即从EM-9156至EM-9150降低，但不支持相比于EM-9150氧化为EM-9156。此外，EM-9150和EM-9156N-脱烷烃得到EM-9260，即对应的4，4-二甲基-2，5-二氧-1-1咪唑烷基(乙内酰脲)衍生物。图5表示接受口服EM-915020mg/kg 24小时的三只小鼠中EM-9150、EM-9156和EM-9260的血浆浓度。这些结果表明在这些条件下，EM-9150、EM-9156和EM-9260的AUC0-24h值分别为123、1708和14931ng·h/mL。因此，EM-9150的体内结果应该理解为三种组分的活性总和，即EM-9150及其代谢物EM-9156和EM-9260。
方案1
Figure BDA0001021431520000271
表2总结了三种化合物EM-9150、EM-9156和EM9260加上三种化合物的另一组(即具有相同代谢途径的EM-9251、EM-9252和EM9289)的生物学特性。根据表2，第一组化合物(EM-9150、EM-9156和EM9260)为模型研究中的抗雄激素(Shionogi细胞的体外抗雄激素活性(第2列)，小鼠前列腺、精囊和球海绵体肌的体内抗雄激素活性(第4-6列)，小鼠前列腺、精囊和球海绵体肌没有体内雄激素活性(第7-9列)。另一方面，第二组化合物(EM-9251、EM-9252和EM9289)为模型研究中的选择性雄激素受体调节剂(SARMs)(Shionogi细胞的混合体外活性(第2列)，小鼠前列腺和精囊的混合体内活性(第4、5、7和8列)，和球海绵体肌的混合体内雄激素活性(第6和9列))。
表2
Figure BDA0001021431520000272
Figure BDA0001021431520000281
a这些化合物在10-7M下，对Shionogi基底细胞具有刺激。
ND＝未确定
s.c.＝皮下的
表2的说明：
在第1列中，报导了抗雄激素或SARMs的分子结构和实验室名称。
第2列代表抑制50％(IC50)数量DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞的剂量(表示为nM)。更低的值为优选的。
第3列代表抗雄激素或SARMs相对于R1881，对转染细胞中人类雄激素受体的相对亲和力(RBA)，表示为百分数(％)，计算公式为：
％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
更高的值为优选的。
第4列代表在小鼠前列腺中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为前列腺的重量。
更高的值是优选的。
第5列代表在小鼠精囊中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为精囊的重量。
更高的值是优选的。
第6列代表在小鼠球海绵体肌中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为球海绵体肌的重量。
第7列代表在小鼠前列腺中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为前列腺的重量。
更低的值是优选的。
第8列代表在小鼠精囊中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为精囊的重量。
更低的值是优选的。
第9列代表在小鼠球海绵体肌中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)]-W(对照CX)×100。
W为球海绵体肌的重量。
本发明的抗雄激素或SARMs优选与医药上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(包括胶囊)，以先前技术使用的抗雄激素的常用抗雄激素浓度制造医药组合物。考虑到本发明化合物更高的功效，主治医生可以选择修改浓度和/或剂量以便对每个病人的特殊应答调整给药，。优选地，尤其是在治疗初期，主治医生监控个体病人抗雄激素和SARMs的总体应答和血清浓度(与下面讨论的优选的血清浓度对比)，且监控病人对治疗的总体应答，当受治疗的病人对治疗的新陈代谢和反应不符合常规，可以根据需求调整剂量。根据下面具体讨论的，载体、赋形剂或稀释剂包括固体和液体。除了当组合物准备立即使用的，通常要包括本领域公认的防腐剂(例如苯甲醇)。本发明新型的医药组合物可以用于雄激素相关的疾病的治疗，或减少获得该疾病的可能性。当全身给药时(例如，前列腺癌、良性前列腺增生、性早熟、多囊卵巢综合症、雄激素刺激缺失相关的疾病(男性性腺机能减退、女性性功能障碍、勃起功能障碍和肌肉减少症)和其它不是主要影响皮肤的疾病)，使用本领域已知的用于全身使用的医药上可接受的常用稀释剂或载体，例如，生理盐水、水、乙醇水溶液、油等。载体通常为组分的混合物。
当制造用于全身使用，抗雄激素或SARMs可以以常用的方式(例如口服或注射)准备给药。抗雄激素可以通过例如口服摄入给药。本发明的化合物可以用常用的医药赋形剂(例如喷雾干燥的乳糖和硬脂酸镁)制造成药片或胶囊用于口服给药。当然，在口服给药情况下可以加入增味物质。当希望口服摄入胶囊时，任意本领域已知的胶囊可以填充本发明的活性组分，也可有或没有此处讨论的额外稀释剂或其它添加剂。
可以通过固体混合将活性物质、粉状载体物质(如柠檬酸钠、碳酸钙或磷酸二钙)和粘结剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶或纤维素衍生物)掺入药片或糖衣丸心，也可能通过加入润滑剂(如硬脂酸镁、十二醇硫酸钠、“聚乙二醇”或聚氧乙烯)。
更多的形式，一种可以使用塞胶囊，例如硬胶的，和包括软化剂或塑形剂(例如丙三醇)接近的软胶囊。所述塞胶囊含有优选为粒状形式的活性物质，例如与填充物(如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉(如马铃薯淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或高度分散的硅酸)混合。在软胶囊中，活性物质优选为溶解或悬浮在合适的液体(如植物油或液态聚乙二醇)中。
可以使用美国专利号3,742,951、3,797,494或4,568,343中描述的干燥传递体系。
此外，活性组分可以放置于具有本领域已知结构的皮肤药贴中，例如，欧洲专利号0279982中列出的结构。
当希望全身作用时，也可以用美国专利号5,064,654、5,071,644或5,071,657中描述的溶剂或设备来促进皮肤渗透。当用来治疗全身疾病时，为了避免抗雄激素过量的局部浓度，皮肤上应用的部位需要变化。
在一些实施方式中，本发明的抗雄激素用于雄激素相关的皮肤病(如痤疮、皮脂溢、多毛症、雄性脱发和男性秃顶)的治疗。当用于任意这些目的时，抗雄激素优选为与常用的外用载体或稀释剂外用给药。当外用时，优选地，稀释剂或载体不促进活性组分渗透皮肤进入血液或其它组织，其可能造成不想要的全身作用。
当化合物以皮肤或外用载体或稀释剂给药时，所述载体或稀释剂可以选自化妆品和医药领域任意已知的，例如任意凝胶、霜、乳液、膏油、液态或液态载体、乳化剂、溶剂、液态稀释剂或其它类似的在皮肤或其它动物组织上不产生有害影响的媒介物。所述载体或稀释剂通常为数个组分的的混合物，包括但不限于液态醇、液态乙二醇、液态聚烷基乙二醇(polyalkylene glycols)、水、液态酰胺、液态酯、液态羊毛脂、羊毛脂衍生物和类似的材料。醇包括一元和多元醇，包括乙醇、丙三醇、山梨糖醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和甲氧乙醇。常用的载体也可以包括酯，例如二乙基和二丙基乙醚、甲氧基聚氧乙烯、聚乙二醇、聚甘油、聚氧乙烯和山梨醇。通常地，为了最大化亲水和亲酯的溶解度，常用的载体包括水和醇，例如乙醇或异丙醇与水的混合物。
外用的载体也可以包括药膏和乳液中常用的且化妆品和医药领域有名的其它组分。例如，可以存在芳香剂、抗氧化剂、香料、胶凝剂、增稠剂(如羧甲基纤维素)、表面活性剂、稳定剂、润肤剂、着色剂和其它类似的试剂。
软膏、乳霜、凝胶或乳液中活性组分的浓度通常为大约0.1-20重量％，优选为0.5-5重量％，更优选为2重量％(相对于软膏、乳霜、凝胶或乳液总重量)。在优选范围内，当使用更少数量或更少频率的软膏、乳霜、凝胶或乳液时，更高的浓度可以使得达到更合适的剂量。
下列几个参考实例分别描述了常用乳液和凝胶的制备。除了上述媒介物，本领域技术人员可以选择其它媒介物以适应特定皮肤的需要。
当抗雄激素或SARMs为全身给药时，它们优选为口服或非肠道给药。自然地，当希望作用的部位为皮肤时，优选为外用给药。
活性抗雄激素或SARM的浓度在已知的方法中有所差异，取决于医药组合物的给药方法。适合口服给药的组合物可能优选地包括至少一种抗雄激素，其中，所述医药组合物中所有该抗雄激素的总浓度为组合物的大约1-95重量％，且优选为大约5％-大约20％。当使用抗雄激素的组合时，所有抗雄激素的总和的总剂量应该与上述的剂量范围相等。考虑到吸收和新陈代谢的个体差异，抗雄激素的血浓度为适当剂量的优选标准。
当准备非肠道注射时，抗雄激素或SARM的添加浓度优选为大约0.1mg/mL至大约200mg/mL(更优选为大约2.5mg/mL至大约100mg/mL)。
当希望全身活性时，抗雄激素或SARM给药的方法和剂量只需满足使血清浓度获得想要的浓度即可。血清抗雄激素浓度应该通常维持在0.1-1000mg/L，优选为在50-1000mg/L，更优选为50-500mg/L。适当的血清浓度也可以通过病人对治疗的应答来评估。
对于通常的病人，当口服给药时，为了达到想要的血清浓度，抗雄激素或SARM的活性组分的合适剂量为10-1500mg/天/50kg体重。当注射给药时，推荐大约2-1000mg/天/50kg体重，优选为5-100。
对于外用软膏、乳霜、凝胶或乳液，应该完全擦进皮肤以致没有过量明白可见的，且优选在至少30min内不清洗该范围的皮肤。每次使用的用量需要至少提供0.02mg/cm2抗雄激素或SARM(优选为0.1-1mg/cm2)。宜为在作用区域使用外用组合物每日1-6次，例如大约定期每日3次。
在一些本发明的实施方式中，本发明的抗雄激素用于与另一种活性组分组合作为联合治疗的一部分。例如，新型的抗雄激素可以用于与单独的5α-还原酶抑制剂、5型和/或15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂(前列腺短链脱氢酶还原酶1抑制剂)或17α-羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)抑制剂一起作为抗雄激素在相同的医药组合物中使用，或分别给药。所以联合治疗可以包括一种或多种抑制二氢睾酮或其前体细胞产生的化合物的治疗。在本发明的一些优选实施方式中，外用医药组合物还包括甾体类5α-还原酶活性抑制剂。一种该抑制剂(“非那雄胺(Propecia)”或“非那雄胺(Proscar)”)可以从默沙东商购获得。同样抑制5α-还原酶辅酶的另一种抑制剂《度他雄胺(Dutasteride)》也可以从葛兰素史克商购获得。5型17β-羟甾脱氢酶(更具体为化合物EM-1404)在国际公布WO 99/46279中公开。WO 2005/066194中描述了EM-1791，其为15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂之一。17α-羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)抑制剂选自由酮康唑、醋酸阿比特龙、galeterone(VN/124-1，TOK-001)和orteronel(TAK-700)组成的组中。
根据本发明此处的描述，当5α-还原酶辅酶抑制剂用于联合治疗时，口服剂量优选为0.1-100mg/天/50kg体重，更优选为0.5-10mg/天，例如非那雄胺5.0mg/天或度他雄胺0.5mg/天。
根据本发明此处的描述，当5型17β-羟甾脱氢酶抑制剂用于联合治疗时，口服剂量优选为5-500mg/天/50kg体重，更优选为10-400mg/天，例如EM-1404 300mg/天。
根据本发明此处的描述，当5型或15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂用于联合治疗时，口服剂量优选为10-1000mg/天/50kg体重，更优选为25-1000mg/天，例如EM-1404或EM-2881200mg/天。
根据本发明此处的描述，当17α-羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)用于联合治疗时，口服剂量优选为10-5000mg/天/50kg体重，更优选为100-3000mg/天，例如醋酸阿比特龙1000mg/天。
在本发明的一些实施方式中，本发明的抗雄激素用于与睾丸切除术或LHRH激动剂或拮抗剂组合作为联合治疗的一部分。优选的LHRH激动剂为醋酸亮丙瑞林(可来自商标为雅培制药有限公司的“Lupron”、拜耳公司的“Viadur”、赛诺菲安万特的“Eligard”和英国武田的“Prostap SR”和“Prostap 3”)、醋酸戈舍瑞林(可来自商标为阿斯利康的“Zoladex”和“Zlodex LA”)、那法瑞林(可来自商标为瑟尔(现辉瑞旗下)的“Synarel”)、醋酸布舍瑞林(可来自商标为赛诺菲安万特的“Suprefact”或“Suprefact Depot”和CinnaGen的“CinnaFact”)、醋酸组胺瑞林(可来自商标为远藤制药的“Vantas”和“Supprelin LA”)和醋酸或双羟萘酸曲普瑞林(可来自商标为益普生“Decapeptyl”、辉凌制药的“Gonapeptyl”和屈臣氏的“Trelstar”)。优选的LHRH拮抗剂为阿巴瑞克(可来自商标为SpecialityEuropean Pharma的“Plenaxis”)、阿达纳开发的替维瑞克、醋酸西曲瑞克(可来自商标为默克雪兰瑞的“Cetrotide”)、加尼瑞克(可来自欧加农药厂的“Antagon”)、伊妥瑞克(可来自商标为雪兰瑞的“Antide”)、瑞恩制药开发的Acyline、地加瑞克(可来自商标为辉凌制药的“Firmagon”)和Oakwood实验室开发的Ornirelix。其它LHRH拮抗剂为Azaline B(索尔克研究所)、Ozarelix(光谱制药)、LXT-101(医药化学系，北京理工大学的药理学和毒理学)、恶拉戈利(神经内分泌生物科学)、和TAK-013与TAK-385(武田)。任意FDA批准的LHRH(或促性腺激素释放激素(GnRH))激动剂或拮抗剂都可以使用。
LHRH激动剂或拮抗剂最优选的给药途径为皮下或肌肉积存注射。所述LHRH激动剂或拮抗剂的给药为10-1500μg/天，且大约250(优选为50-500μg/天)LHRH激动剂和接着大约100-2000μg/天LHRH拮抗剂为优选的分布推荐。
需要治疗或减少特定疾病发生风险的病人为已经诊断得该病或怀疑得该病的病人。本发明尤其适用于由于遗传、环境因素或其它公认的风险因素的个体，其比正常人有更高的风险获得本发明相关的状况。
除非另有说明，本发明的活性化合物对治疗和预防目的的优选剂量是相同的。不管是治疗(或预防)疾病，此处讨论的每一活性组分的剂量是相同的。
当两种或多种不同活性试剂讨论为此处联合治疗的一部分(例如酶抑制剂和抗雄激素)。应给药多种不同的化合物，而不是具有多种活性的单一化合物。
除非另有说明，术语“化合物”和任意相关的分子结构可以包括任意其以外消旋混合物形式或光学活性形式可能的立体异构体。
除非另有说明或文中明显，此处涉及活性化合物重量的剂量不受此处实施例所示的药物辅料、稀释剂、载体或其它组分的影响，虽然这些额外的组分为希望包括的。医药工厂通常使用的的任意剂型(胶囊、药片或注射等)都适用于此处，且术语“辅料”、“稀释剂”或“载体”包括通常包括的非活性组分，和工厂中该剂型的活性组分。
用于任意此处讨论的联合治疗的所有活性组分可以制成还包括一种或多种其它活性组分的医药组合物。或者，它们可以各自分开给药，但需要充分即时同步，使得病人最终具有提高的血浓度或相反同时享受每一种活性组分(或策略)的效益。在一些本发明优选的实施方式中，例如，一种或多种活性组分制成单一医药组合物。在其它本发明实施方式中，提供了包括至少两种分开的组分的试剂盒，其中，至少一种其它组分的内容关于其含有的活性组分。两种或更多不同的组分用于本发明的联合治疗。治疗或预防还包括组合物的另一种活性组分或策略的问题中，此处讨论的联合治疗还包括使用组合物的一种活性组分制造治疗(或预防)疾病的药物。例如，前列腺癌治疗中，可以使用一种LHRH激动剂或拮抗剂或3型17β-羟甾脱氢酶。
优选的化合物
下表中列出的为优选的化合物及其性质和功效的列表。表3、4和5表示包括结合人类雄激素受体和小鼠乳腺癌Shionogi细胞的抗雄激素活性的体外数据。表3、4和5还表示了包括未成熟小鼠的三个组织(前列腺、精囊和球海绵体肌)的拮抗活性的体内数据。此外，表4和5报导了相同组织的激动活性。如何收集和报导数据的详细解释在表后。
表3
Figure BDA0001021431520000371
Figure BDA0001021431520000381
Figure BDA0001021431520000391
Figure BDA0001021431520000401
Figure BDA0001021431520000411
Figure BDA0001021431520000421
ND＝未确定
表3的说明：
在第1列中，报导了抗雄激素的实验室名称。
第2列报导了抗雄激素的分子结构。
第3列代表抑制50％(IC50)数量DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞的剂量(表示为nM)。更低的值为优选的。
第4列代表抗雄激素相对于R1881，对转染细胞中人类雄激素受体的相对亲和力(RBA)，表示为百分数(％)，计算公式为：
％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
更高的值为优选的。
第5列代表在小鼠前列腺中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数(％抑制)计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为前列腺的重量。
更高的值是优选的。
第6列代表在小鼠精囊中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数(％抑制)计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为精囊的重量。
更高的值是优选的。
第7列代表在小鼠球海绵体肌中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数(％抑制)计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为球海绵体肌的重量。
更高的值是优选的。
表4
Figure BDA0001021431520000441
Figure BDA0001021431520000451
Figure BDA0001021431520000461
Figure BDA0001021431520000471
Figure BDA0001021431520000481
a大部分化合物在10-7M下对Shionogi基底细胞具有刺激。
ND＝未确定
s.c.＝皮下的
表4的说明：
在第1列中，报导了SARMs的分子结构和实验室名称。
第2列代表抑制50％(IC50)数量DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞的剂量(表示为nM)。更低的值为优选的。
第3列代表抗雄激素或SARMs相对于R1881，对转染细胞中人类雄激素受体的相对亲和力(RBA)，表示为百分数(％)，计算公式为：
％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
更高的值为优选的。
第4列代表在小鼠前列腺中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为前列腺的重量。
更高的值是优选的。
第5列代表在小鼠精囊中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为精囊的重量。
更高的值是优选的。
第6列代表在小鼠球海绵体肌中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为球海绵体肌的重量。
更低的值是优选的。
第7列代表在小鼠前列腺中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为前列腺的重量。
更低的值是优选的。
第8列代表在小鼠精囊中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为精囊的重量。
更低的值是优选的。
第9列代表在小鼠球海绵体肌中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为球海绵体肌的重量。
更高的值是优选的。
表5
Figure BDA0001021431520000511
Figure BDA0001021431520000521
a这些化合物在10-7M下对Shionogi基底细胞具有刺激。
ND＝未确定
s.c.＝皮下的
表5的说明：
在第1列中，报导了SARMs的分子结构和实验室名称。
第2列代表抑制50％(IC50)数量DHT刺激的Shionogi小鼠乳腺癌细胞的剂量(表示为nM)。更低的值为优选的。
第3列代表抗雄激素或SARMs相对于R1881，对转染细胞中人类雄激素受体的相对亲和力(RBA)，表示为百分数(％)，计算公式为：
％RBA＝100×IC50R1881/IC50(化合物)
更高的值为优选的。
第4列代表在小鼠前列腺中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT-W(对照CX)]×100。
W为前列腺的重量。
更高的值是优选的。
第5列代表在小鼠精囊中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT-W(对照CX)]×100。
W为精囊的重量。
更高的值是优选的。
第6列代表在小鼠球海绵体肌中的抗雄激素功效％，表示为抑制百分数。
抑制百分数计算公式如下：
％抑制＝100-[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT-W(对照CX)]×100。
W为球海绵体肌的重量。
第7列代表在小鼠前列腺中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为前列腺的重量。
更低的值是优选的。
第8列代表在小鼠精囊中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为精囊的重量。
更低的值是优选的。
第9列代表在小鼠球海绵体肌中的雄激素功效％，表示为刺激百分数。
刺激百分数计算公式如下：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
W为球海绵体肌的重量。
优选的抑制剂的功效
1)材料和方法
A-雄激素受体(AR)试验
AR转染
转染人类雄激素受体(hAR)的人类胚肾(HEK-293)细胞的制备：在37℃下和95％空气、5％CO2的潮湿气氛中，在6孔Falcon烧瓶中以大约3×105细胞/孔，在增补10％牛胎儿血清的改良伊格尔培养基(DMEM)中培养细胞。使用质粒体转染试剂盒(加拿大安大略生命科技)转染5μgpCMVneo-hAR质粒。37℃下培养6h后，去除转染培养基并加入2mL DMEM。细胞进一步地培养48h，为了抑制非转染细胞的生长，然后转入10cm培养皿在含有700μg/mL G-418的DMEM中培养。含有G-418的培养基每两天进行更换直至观察到抗性菌落。通过PCR选择阳性克隆。冷冻HEK-293细胞直至用于结合试验。
HEK-293hAR细胞溶质的制备：在结合试验的早上，将一小团HEK-293hAR细胞解冻并悬浮在缓冲液A(25mM Tris-HCl、1.5mM EDTA二钠盐、10mM硫代甘油、10％甘油和10mM钼酸钠，pH 7.4；625000细胞/0.1mL)中。细胞悬浮液超声处理30s三个周期(有间隔用于冷却)，且然后以105000×g离心90min。
小鼠前列腺细胞溶质的制备：在结合试验的早上，将24h性腺切除的小鼠中收集的前列腺均匀分布在缓冲液A(1g组织/5mL)中，且匀浆按上述方法进行离心。
雄激素受体试验
使用羟磷灰石(HAP)试验测定雄激素结合。简单地说，溶于乙醇中的放射性甾体[3H]R1881用缓冲液B(10mM Tris-HCl、1.5mM EDTA二钠盐、10mM硫代甘油，pH 7.4)稀释。然后在表明浓度的未标记化合物(0.1mL，在含有30％乙醇的缓冲液B中制得)的存在或不存在下，将等份的细胞或前列腺细胞溶质制备液(0.1mL)与5nM[3H]R1881(0.1mL-100000cpm)在0-4℃下培养16-18h。加入曲安奈德(TAC；100nM)以掩饰孕激素受体。非结合甾体通过与0.3mL HAP在缓冲液P(50mM Tris-HCl、10mM KH2PO4，pH 7.4)中在0-4℃下培养40min。与HAP培养后，以1000×g离心10min，小团用1mL缓冲液P清洗3次。此后，通过与1mL乙醇在室温下培养60分钟提取小团的放射性。离心后，上清液导入闪烁管而小团与乙醇再次提取。添加闪烁液体后，在液体闪烁计数器中测得放射性。
计算
待测化合物的剂量反应曲线和IC50值(化合物的浓度导致50％[3H]R1881的取代)用加权迭代非线性最小二乘回归计算。
相对亲和力(RBA)通过如下公式计算：
％RBA＝[100×IC50R1881/IC50(化合物)]×100
B-雄激素/抗雄激素活性体外试验
体外雄激素/抗雄激素活性用Shionogi小鼠乳腺癌细胞(克隆107)(Labrie etal.，1988a；Labrie et al.，1988b；Labrie et al.，1988c)测得。
材料
基本培养基(MEM)和非必需氨基酸购自Gibco BRL(NY，USA)，而活性炭处理胎牛血清(FBS)购自Wisent Inc.(Montreal，Canada)。二氢睾酮(DHT)来自Steraloids(Wilton，NH)，而待测化合物在我们实验室合成。
储备细胞培养基的维持
按(Labrie et al.，1988a；Labrie et al.，1988b；Labrie et al.，1988c)前述的，Shionogi细胞通常生长在添加100nM DHT、5％(v/v)活性炭处理FBS、100IU青霉素/mL和1％(v/v)非必需氨基酸的MEM。在37℃下与5％CO2和95％空气的潮湿气氛中培养细胞。细胞在汇合附近在0.1％胰蛋白酶(Wisent Inc.)中通过温和消化，在含有3mM乙二胺四乙酸(EDTA)的羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液(pH 7.2)中再次培养。然后通过离心、重新悬浮于培养基和铺板将细胞成团。
细胞增殖的测量
将细胞以18000细胞/孔的密度铺板于24孔平板中，并使其粘附在平板表面24h。此后，培养基换成含有2％(v/v)活性炭处理FBS和表明浓度的化合物(×1000浓度的储备溶液在DHT(0.3nM)的存在或不存在下在99％再蒸馏乙醇中稀释得到)的新鲜培养基。对照细胞仅收到乙醇媒介物(0.1％EtOH，v/v)。该浓度的乙醇不影响细胞生长。表明增长浓度的试剂加入一式三份的皿中，且每2-3天更换培养基使细胞生长10天。按(Simard et al.，1990)前述的，通过测定DNA的含量以决定细胞数量。
计算
待测化合物的剂量反应曲线和IC50值用加权迭代非线性最小二乘回归计算。所有结果用平均值±平均数标准误差(SEM)表示，除非当SEM与例中的符号重合时，只表示符号。IC50为给予细胞生长上DHT作用50％抑制的化合物浓度。化合物的基础浓度在特定浓度(即10-7M)的刺激百分比通过[(有化合物的DNA含量-无化合物的DNA含量)/无化合物的DNA含量]×100计算。
LNCaP细胞中前列腺特异性抗原(PSA)的测量
按(Qi et al.2001)前述的培养LNCaP细胞。简单地说，LNCaP细胞在每次实验前添加激素减少的0.25％FCS的1.0mL RPMI 1640中培养6天。实验开始时，一半培养基(0.5mL)换成0.5mL含有合适浓度的待测化合物(在1.0nM R1881的存在或不存在下)的相同培养基。LNCaP细胞与化合物培养72h后，移除0.5mL培养基用于PSA测定。PSA浓度通过PSA[125I]IRMAKIT(REF：RK-10CT)从同位素测得(匈牙利布达佩斯的同位素研究所有限公司)。
C-化合物口服吸收的测定
实验1
动物
重150-205g的完整的6周雄性小鼠(Crl：CD(SD))来自Charles-River CanadaInc.(St-Constant，Quebec，Canada)，且在温度(19-25℃)和光(12h光/天)的控制环境下，每笼最多三只放在物料盒中。它们在药代动力学(PK)研究前适应实验室环境2周。小鼠喂养啮齿动物食物(PMI营养国际认证的啮齿动物食物No.5CR4(14％蛋白质))和任意自来水。给药时小鼠重165-200g。
给药和血液收集
给9只完整的雄性小鼠按20mg/kg(5ml/kg)的剂量，用填喂法口服给药EM-9150(下午)。将EM-9150作为0.4％含水甲基纤维素(MeC)中的悬浮液给药。在给药后0.5、1、2、3.5、7和24h，通过颈静脉刺穿从3只动物/时间点收集血液样品(～0.4mL/时间点/小鼠)。将血液样品放于含有作为抗凝剂的EDTA(K3)的试管中，并在4℃下以2700rpm离心10min。分离并转移产生的血浆至2个聚丙烯试管中，在干冰上立即冷冻且保存于设定维持-80℃的冰箱中直至分析。
血浆分析
EM-9150及其代谢物EM-9156和EM-9260的血浆浓度用GLP-验证液相色谱法与质谱检测试验(LC-MS/MS)测定。将每个化合物对应时间的血浆浓度置于图(图5)中，并用于计算给药后0-24h血浆浓度曲线以下的面积[AUC(0-24h)]。AUC(0-24h)值用线性梯形法计算得到。
实验2
动物
重275-375g的阉割的雄性Sprague-Dawley小鼠(Crl：CD(SD)Br)用于药代动力学研究。动物从给药日前的下午大约16：00开始禁食(只接近水)。
给药和血液收集
按0.5mg/动物(1.0ml/动物；3动物/化合物)的剂量，用填喂法口服给药EM-9150(早上)。将EM-9150溶于二甲基亚砜，并作为0.9％NaCl-1％明胶中的溶液/悬浮液给药。在给药后1、2、3、4、7和24h，通过颈静脉刺穿动物收集血液样品(～0.5mL/时间点/小鼠)。将血液样品放于含有作为抗凝剂的EDTA(K3)的试管中，并在4℃下以1700-2400g离心10min。产生的血浆在干冰上立即冷冻且保存于-80℃等待分析。给药后7h收集血液后，收集每组一只小鼠的前列腺和球海绵体肌，用于前列腺内和肌肉内EM-9150及其代谢物EM-9156的浓度的测定。前列腺和球海绵体肌冷冻在液氮中且保存于-80℃直到使用。添加缓冲液和乙醇-乙酮溶液至组织，并与宝创(Polytron)均匀分布。收集上清液，蒸发至干燥并在缓冲液中重组。
血浆分析
EM-9150及其代谢物EM-9156的血浆浓度用液相色谱法与质谱检测试验(LC-MS/MS)测定。每个化合物对应时间的血浆浓度用于计算给药后0-24小时血浆浓度曲线以下的面积[AUC(0-24h)]。AUC(0-24h)值用线性梯形法计算得到。前列腺内和肌肉内化合物的浓度也通过LC-MS/MS测定。
D-睾丸切除的未成熟的雄性小鼠的全身抗雄激素/雄激素活性
动物
处理开始时重60-80g的未成熟的22-24天雄性小鼠(Crl：CD(SD)Br)来自Charles-River Canada Inc.(St-Constant，Quebec，Canada)，且在温度(23±1℃)和光(12h光/天，光开始于7：15)的控制环境下，每笼最多五只放在物料盒中。小鼠喂养啮齿动物食物和任意自来水。在添加(拮抗活性)或没有(激动活性)雄激素的阉割小鼠中测试化合物。它们到来的第二天，设计的动物在异氟烷麻醉下通过隐囊路线切除睾丸(CX)(研究第一天)，且然后随机分到3-5只动物的组中。睾丸切除术的时候，二氢睾酮的硅胶植入体(DHT；1cm长度纯DHT在具有内径和外径分别为0.078和0.125英寸的硅胶管中)插入抗雄激素活性评价的动物的背部区域的皮下。完整动物的情况下，可以省去睾丸切除术和硅胶植入体安装。
处理
从研究第2天至研究第8天每日口服给药待测化合物7天，剂量通常为0.1-0.5mg/动物。化合物溶于二甲基亚砜，并作为0.9％NaCl-1％明胶中的溶液/悬浮液给药，或作为0.4％含水甲基纤维素(MeC)中的悬浮液给药。对照组的动物在第7天期间单独接受对应的媒介物。一些动物用抗雄激素氟他胺或康士德处理作参照。异氟烷麻醉的动物在研究第9天通过颈脱位法杀死，大约为最后给药的24h后。快速解剖并称重前列腺、精囊和球海绵体肌。
计算
对于拮抗活性，抑制百分数通过如下公式计算：
％抑制＝100-[[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100]。
对于激动活性，对应DHT的刺激百分数通过如下公式计算：
％刺激＝[W(化合物)-W(对照CX)/W(对照DHT)-W(对照CX)]×100。
对于完整动物的计算，对照DHT换成对照完整，且由100％减去％刺激。
W为前列腺、阴囊或球海绵体肌的重量。
讨论
合成一系列非甾体类化合物，其具有含有苯基吡啶或喹啉或异喹啉侧链的芳基乙内酰脲或芳基硫代乙内酰脲骨架，能够改变非甾体骨架与雄激素受体的相互作用。参见表1-5和图1和2，这些化合物表现了对人类雄激素(和小鼠雄激素受体)受体的亲和力，相比于R1881(对人类雄激素受体具有与DHT(二氢睾酮，最有效的天然雄激素)有类似亲和力，为熟知合成的和新陈代谢抵抗合成的雄激素)的100％值，其相对亲和力(RBA)从适当的值大约0.1％至高的值3310％(EM-8851)波动。这些新化合物报导的RBAs要高于参照的抗雄激素，即羟基氟他胺和比卡鲁胺(0.21％和0.3％)。例如，一些我们优选抗雄激素RBA值，即EM-9150(74±19％)、EM-9198(22％)、EM-9204(22％)和EM-9205(17.9％)，分别比羟基氟他胺的RBA值高352、105、105和85倍。此外，一些我们优选SARMs的RBA值，即EM-9251(253％)、EM-9253(125％)、EM-9290(197％)和EM-9309(157％)，分别比羟基氟他胺的RBA值高1200、595、938和748倍。一些取代基的改变对雄激素受体亲和力的影响在第71段已经先讨论过。
本发明的抗雄激素
本发明所有抗雄激素在Shionogi小鼠乳腺癌细胞与小鼠前列腺和精囊重量体内表现了有效和纯的抗雄激素活性。这些化合物逆转0.3nM DHT-诱导细胞增殖的IC50值域为2.6nM(EM-9028)至126nM，而羟基氟他胺和比卡鲁胺和IC50值域分别为67±2nM和190±36nM(表1、2、3和5及图3)。因此一些优选抗雄激素的IC50值，即EM-9150(13±3nM)、EM-9198(5.3nM)、EM-9204(7.0nM)和EM-9205(14.8nM)以相同的实验分别比羟基氟他胺的IC50值高5.2、6.4、4.8和2.3倍。
本发明对DHT-诱导Shionogi细胞增殖最高活性的抗雄激素，即EM-8900、EM-9025、EM-9028、EM-9039和EM-9043(IC50＝2.6-4.3nM)大约比羟基氟他胺更有效7-22倍。最重要的是，这些组合物中没有一个在Shionogi细胞增殖基础浓度上具有任意活性，所以表现了它们纯的抗雄激素活性。
本发明的抗雄激素表现了对前列腺特异性抗原(PSA)浓度(人类前列腺癌LNCaP细胞在培养基中培养72h后测得)有效的抑制(表1和图4)。例如，除了在基础浓度10-7M下没有刺激之外，EM-9150对阻止R1881-刺激PSA分泌比比卡鲁胺更有效10倍。EM-9156和其它化合物可以观察到相同的结果。
这些化合物表现了卓越的口服生物利用度(图5)。这些化合物的新陈代谢已经在第48、72和73段讨论过。例如，主要兴趣为在口服0.5mg EM-9150/小鼠后7h的发现，包括测得血浆、前列腺内和肌肉内EM-9150的浓度分别在0.9ng/ml、2.9ng/g和1.2ng/g，测得其一种活性代谢物EM-9156的浓度分别为22.3ng/ml、19.3ng/g和12.7ng/g。该实验验证了这两个化合物都到达了靶组织。小鼠前列腺中EM-9150的浓度相比于血浆中高大约3倍。相比于EM-9156，其两个浓度类似但都高于EM-9150。这一观察非常重要，因为事实上代表EM-9150大约90％血浆揭露的主要代谢物EM-9260不能很好地与雄激素受体结合(RBA＝～0.1％)，相反观察到EM-9150和EM-9156有良好的亲和力(分别为RBA＝74±19％和17±4％)(表2，图5)。此外，这三种抗雄激素化合物在体外和体内都有活性。
对这些化合物最大的兴趣为它们在雄性小鼠体内表现了有效和纯的抗雄激素活性。参见表1、2、3和5及图6的睾丸切除后经受DHT植入体的雄性小鼠，每日口服给药这些化合物0.5mg/小鼠，分别逆转在前列腺和精囊重量的DHT刺激效果32-71％和44-96％，然而需要相同剂量的氟他胺(0.5mg/小鼠)以达到可比的抑制(对前列腺和精囊重量分别为48％和83％抑制)。一些优选的抗雄激素在剂量为0.5mg/小鼠达到的抑制，即EM-9150、EM-9198、EM-9204和EM-9205对前列腺分别为55％、52％、62％和65％，且对DHT刺激-精囊重量分别为92％、90％、91％和87％(Table 3)。图6表明了7天每日增加剂量的氟他胺(FLU)、比卡鲁胺和EM-9150对阉割的(CX)经受DHT植入体的未成熟雄性小鼠中前列腺重量的处理效果。这些化合物有类似的活性，但比卡鲁胺似乎达到更高剂量的平稳时期，而EM-9150没有这种情况。本发明所述的抗雄激素也抑制DHT植入体模型的小鼠中球海绵体肌重量。
有趣地是，对睾丸切除的未成熟的小鼠每日口服给药这些化合物，对前列腺和精囊重量包括球海绵体肌重量没有刺激作用，因此表现了这些化合物发挥纯的抗雄激素活性，没有内在雄激素活性(表3和5及图7)。
本发明数据表现了本发明所述的非甾体抗雄激素对雄激素敏感参数比目前可用的抗雄激素更有效，因此表明这些化合物应该开发为全身性抗雄激素，用于雄激素依赖性疾病尤其是前列腺癌的治疗。
因为EM-9150和EM-9156阻止R1881对人类LNCaP细胞PSA分泌的雄激素刺激作用比比卡鲁胺更有效10倍，且在小鼠活内有类似活性，除了不存在激动作用之外，本发明的数据暗示了人和小鼠中假定相似的新陈代谢，EM-9150和EM-9156对人类前列腺癌的治疗可以比比卡鲁胺更有效10倍。
本发明的SARMs
如表2、4和5所示，本发明的SARMs对Shionogi细胞增殖通常具有混合雄激素/抗雄激素活性。一些优选SARMs的IC50值，即EM-9251(67.7nM)、EM-9253(29.9nM)、EM-9290(64.8nM)和EM-9309(66.9nM)与羟基氟他胺(67±2nM)的IC50值类似，但除了EM-9253，对基础浓度10-7M的刺激分别为(38％、25％和13％)。
在动物模型中，前列腺为雄激素活性公认的参数，而位于肛提肌旁边的雄激素敏感球海绵体肌(Poortmans and Wyndaele；1998)为评价合成代谢活性有价值的工具。如表2、4和5及图8所示，本发明的SARMs在未成熟小鼠模型中表现了混合的雄激素/抗雄激素活性。实际上，这些化合物在CX小鼠的前列腺和精囊中有轻微减弱刺激作用，而肌肉中观察到强烈的雄激素作用。另一方面，这些化合物逆转前列腺的DHT-诱导刺激，但这些化合物没有一个在肌肉(该模型中精囊展现了不同的结果(抑制、刺激或无效果)中发挥抗雄激素活性。此外，完整小鼠的模型中，我们观察到在一些情况下(即EM-9251)，对前列腺和精囊有明显的抑制，但对肌肉总是刺激。因此，EM-9251对完整小鼠前列腺和精囊分别抑制25±4％和35±7％，而对球海绵体肌刺激77±6％(图8)。
按0.1mg/小鼠的剂量，本发明的SARMs达到最高的刺激，即EM-8664、EM-8730、EM-8796、EM-8887和EM-8977对球海绵体肌分别为177％、178％、168％、214％和194％(表4和5)。按相同的剂量，一些我们优选的SARMs达到的刺激，即EM-9251、EM-9253、EM-9290和EM-9309分别为119±24、114±18、88±2和107±9(表4)。在表4中，我们发现硫代乙内酰脲对球海绵体肌比乙内酰脲衍生物有更高的刺激。另一方面，硫代乙内酰脲对逆转小鼠精囊中DHT-诱导刺激的精囊有刺激(或无活性)，相比下乙内酰脲衍生物中观察到的为抑制(表4，第5列)。SARMs的亚类是期望的。
在表2、4和5的第6列，球海绵体肌抑制百分数的负值进一步的证明了第9列观察到的SARM化合物对球海绵体肌的刺激。
对这些SARMs的主要兴趣之一为它们在雄性小鼠体内展现了一些有效的抗雄激素活性但也有一些激动活性。参见表2、4和5中睾丸切除的经受DHT植入体的未成熟小鼠，每日口服给药这些化合物0.5mg/小鼠，逆转了0-61％DHT对前列腺重量的刺激作用，而需要相同剂量的氟他胺(0.5mg/小鼠)在最好的情况下达到可比的抑制(对前列腺48％抑制)。以0.5mg/小鼠的剂量，一些优选的SARMs达到的抑制，即EM-9251、EM-9253和EM-9290对DHT刺激-前列腺重量分别为45％、30％和41％(表2和4)。
根据上述活性，本发明的SARMs可用于良性前列腺增生的治疗和预防，以及前列腺癌的预防。其也可用于避免前列腺和精囊的刺激，以治疗肌肉减少症和其它需要雄激素活性的疾病/医学问题：男性性腺机能减退、性欲减退、勃起功能障碍和如Pelletier etal.2012 and 2013表明的因阴道神经密度增加引起的女性性功能障碍。
优选抑制剂的合成的实施例
使用Bruker Avance 400MHz仪器记录核磁共振氢谱。使用了如下缩写：s，单重峰；d，双重峰；dd，双重的双重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；b，宽的；和m，多重的。化学位移(d)引用氯仿(1H为7.26ppm)，丙酮(1H为2.05ppm)或甲醇(1H为3.33ppm)且表示为ppm。薄层色谱(TLC)在0.25mm Kieselgel 60F254平板(E.Merck，Darmstadt，FRG)上进行。使用的快速色谱为Merck-Kieselgel 60(230-400网A.S.T.M.)。除非另有说明，初始材料和反应物均为商购获得，且以其本身或标准方法纯化后使用。所有纯化和干燥的溶剂和反应物储存在氩气中。无水反应在惰性气氛中进行，设置在氩气中组装和冷却。有机溶剂通常在硫酸钠上干燥，低压下在旋转蒸发器中蒸发。初始材料和反应物主要购自奥德里奇化学有限公司(威斯康星洲密尔沃基)。
实施例1
EM-9150及其衍生物的合成
方案2
Figure BDA0001021431520000661
化合物2的制备
用机械搅拌来搅拌含氰化钠(30.7g，0.62mol)和氯化铵(39.5g，0.74mol)溶液的含水28％氢氧化铵溶液(240mL，1.7mol)，冷却至0℃，用丙酮(1)(36.8mL，0.50mol)缓慢处理且移除冰水浴后通宵搅拌。用二氯甲烷(3×300mL)来萃取反应混合物。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤且在真空中蒸发，以得到透明溶液化合物2(40g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，6H，2Me)，1.64(bs，2H，NH2)。
化合物4的制备
用氩气冲洗含4-溴吡啶盐酸盐(52.8g，0.27mol)和3-氯-4-甲氧基苯硼酸(3)(60.8g，0.33mol)的混合物的甲苯-乙醇-水(2∶2∶1，675mL)，用碳酸钠(115g，1.08mol)缓慢处理，用氩气再冲洗另外10min，再用四(三苯基膦)钯(0)处理，并在90℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，蒸发(甲苯和乙醇)，用水(1.1L)稀释，用浓HCl酸化至pH为1，再在布氏漏斗上过滤。用氢氧化钠颗粒和随后碳酸钠将滤液中和至pH为7。在布氏漏斗上过滤悬浮液，将得到的固体4通宵干燥，且无需进一步纯化即用于下一步(53.9g，90％)。
化合物5的制备
将化合物4(53.9g，0.25mol)和吡啶盐酸盐(280g，2.4mol)的混合物在220℃下加热3h，冷却至室温，倒入水中(1.2L)，用碳酸钠中和至pH为7，并用布氏漏斗过滤。得到的固体5通宵干燥无进一步纯化(38.3g，76％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：7.15(d，1H，Ar)，7.65(m，3H，Ar和Pyr)，7.8(s，1H，Ar)，8.6(d，2H，Pyr)，9.2(bs，1H，OH)。
EM-9260的制备
在氩气气氛中，将含三光气(8.31g，28mmol)的二氯甲烷(700mL)的溶液冷却至0℃，用碳酸氢钠(33.6g，400mmol)和4-氨基-2-氯苯甲腈(6)(12.2g，80mmol)分份处理，并用机械搅拌来搅拌15min，且移除冰水浴后搅拌2h。将含有粗糙异氰酸酯衍生物的反应混合物冷却至0℃，用三乙胺(25.7mL，184mmol)和2-氨基-甲基丙腈(2)(7.4g，80mmol)处理，并在移除冰水浴后搅拌2h。将反应混合物用布氏漏斗过滤，且在真空中蒸发滤液。将粗糙尿素中间物7溶解于甲醇(200mL)中。用机械搅拌来搅拌溶液，用含水10％盐酸溶液处理至获得pH为1，并回流2h。将反应混合物成功冷却至室温且进行冰水浴，并用冷水(250mL)处理。过滤悬浮液，然后用二氯甲烷(2×300mL)萃取滤液。在真空中蒸发结合有几层。将残渣溶于甲醇(100mL)中，并用冷水(125mL)处理得到的溶液且过滤。通宵干燥结合固体并稀释于二氯甲烷(850mL)中。用机械搅拌来搅拌悬浮液且过滤，并在真空中蒸发滤液以得到想要的EM-9260(18g，85％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.53(s，6H，2Me)，7.74(bs，1H，NH)，7.81(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)。
化合物8的制备
在氩气气氛中，将含氢化钠(2.27g，0.095mol，用己烷冲洗过)的无水N，N-二甲基甲酰胺(45mL)的悬浮液冷却至0℃，并用3-溴-1-氯丙烷(4.9mL，0.049mol)和含EM-9260(10.0g，0.038mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液缓慢处理。将反应混合物搅拌5h并在这段期间逐渐暖和至室温。然后，将反应混合物导入冷冰水(300mL)中，并用布氏漏斗过滤。将得到的固体8通宵干燥并无需进一步纯化即用于下一步(11.0g，85％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.6(s，6H，2Me)，2.2(m，2H，CH2)，3.5(t，2H，CH2Cl)，3.7(t，2H，CH2N)，7.8(d，1H，Ar)，7.9(s，1H，Ar)，8.0(d，1H，Ar)。
EM-9150的制备
将含化合物8(55.0g，0.16mol)和化合物5(36.4g，0.18mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(325mL)的混合物用碳酸铯(68.5g，0.21mol)处理，在80℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，用丙酮(1L)稀释，倒入冷冰水(2L)中，并用布氏漏斗过滤。将得到的淡橙色固体EM-9150通宵干燥无进一步纯化(70.6g，86％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.32(p，J＝6.6Hz，2H，CH2)，3.71(t，J＝7.0Hz 2H，CH2N)，4.35(t，J＝5.9Hz 2H，CH2O)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.65(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.76(dd，J＝2.3和8.6Hz，1H，Ar)，7.79(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9150的纯化
将轻微加热完成溶解的含EM-9150(100.7g，0.198mol)的1，4-二氧己环(1.5L)的溶液用浓盐酸(14.75M)(14.8mL，0.218mol)处理。将反应混合物搅拌0.5h并过滤。干燥得到的淡褐色固体EM-9287。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.33(p，J＝5.7Hz，2H，CH2)，3.72(t，J＝6.6Hz 2H，CH2N)，4.41(t，J＝5.5Hz 2H，CH2O)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H，Ar)，7.70(dd，j＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，8.01(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H，Ar)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，8.36(d，J＝7.0Hz，2H，Pyr)，8.81(d，J＝6.9Hz，2H，Pyr)。将粗糙EM-9287悬浮于水(1.5L)中并用含水氢氧化钠溶液7N(31mL，0.22mol)处理。将反应混合物搅拌1h并过滤。干燥得到的淡黄色固体EM-9150得到83.7g(83％)，并用快速色谱(硅胶，4次分离约20g，含30-80％丙酮的二氯甲烷)进一步纯化得到83.0g纯EM-9150(HPLC测得化学纯度为99.3％)。
EM-9156和EM-9288的制备
向含EM-9150(550mg，1.08mmol)的甲醇-水/5∶2(20mL)的悬浮液中加入过氧化苯二甲酸镁盐(MMPP)(1.33g，2.7mmol)。在50℃下通宵加热溶液。完成反应后(TLC)，将混合物用含水饱和碳酸氢钠稀释，并用二氯甲烷(3×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩。粗糙化合物用快速层析(硅胶，20％丙酮-二氯甲烷)纯化，得到332mg(58％)EM-9156。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，6H，2Me)，2.31(p，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝7.0Hz 2H，CH2N)，4.34(t，J＝5.8Hz 2H，CH2O)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.71(m，3H，Ar和Pyr)，7.78(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.82(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)。EM-9288为EM-9156的盐酸盐，用对EM-9287描述的步骤制得。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.32(p，J＝5.6Hz，2H，CH2)，3.72(t，J＝6.7Hz 2H，CH2N)，4.38(t，J＝5.4Hz 2H，CH2O)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.70(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.88(m，2H，Ar)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H，Ar)，8.16(bs，2H，Pyr)，8.71(bs，2H，Pyr)。
实施例2
EM-9251及其衍生物的合成
方案3
Figure BDA0001021431520000711
EM-9289的制备
在氩气气氛中，将含三光气(2.08g，7.01mmol)的二氯甲烷的溶液冷却至0℃，用碳酸氢钠(8.5g，10mmol)和3-氯-4-氰基-2-甲基苯胺(9)(来自Li，J.J.et al.，J.Med.Chem.，2007，50(13)，3015-3025，辅助信息，S2和S3页的步骤)(3.33g，20mmol)分份处理并搅拌1min，移除冰水浴后再2h。将含粗糙异氰酸盐冷却至0℃，用三乙胺(6.2mL，44mmol)和2-氨基-2-甲基丙腈(2)(1.9mL，21mmol)处理，并在移除冰水浴后通宵搅拌。用布氏漏斗过滤反应混合物，并在真空中蒸发滤液。将粗糙尿素中间物10溶解于甲醇(100mL)。搅拌溶液，用含水10％盐酸溶液处理直至获得pH为1，并回流4h。将反应混合物成功冷却至室温再进行冰水浴，并用冷水(200mL)处理。过滤悬浮物，然后用二氯甲烷(3×150)萃取滤液。在真空中蒸发结合有机层。将固体结合以得到想要的EM-9289(4.04g，73％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.55(s，3H，Me)，1.56(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.70(bs，1H，NH)，7.88(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)。
化合物11的制备
在氩气气氛中，将含氢化钠(60％分散于矿油中，75mg，1.9mmol)和EM-9289(420mg，1.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(9mL)的悬浮液搅拌30min，并用1，3-二溴丙烷(0.75mL，7.4mmol)缓慢处理。将反应混合物在50℃下加热5h。然后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙醚(4×25mL)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机物层，过滤，并在减压下浓缩。用快速色谱(硅胶，0-100％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到400mg(70％)化合物11。
EM-9251的制备
将含化合物11(100mg，0.25mmol)和化合物5(70mg，0.34mmol)的丙酮的混合物用碳酸铯(148mg，0.46mmol)处理，并在60℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，并用CeliteTM过滤。在减压下蒸发滤液，并将残渣(溶于二氯甲烷)用硅胶过滤。用快速色谱(硅胶，20％丙酮-二氯甲烷)纯化粗糙化合物以得到116mg(89％)EM-9251。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.61(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.32(p，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.69(dt，J＝1.9和7.2Hz，2H，CH2N)，4.32(dt，J＝1.2和6.0Hz，2H，CH2O)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.65(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.76(dd，J＝2.3和8.6Hz，1H，Ar)，7.85(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9252的制备
EM-9252可以用对EM-9156描述的步骤以EM-9251开始制得，除了萃取用乙酸乙酯代替二氯甲烷进行。用快速色谱(硅胶，5％丙酮-二氯甲烷)纯化粗糙化合物以得到48mg(80％)EM-9252。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.31(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.69(dt，J＝1.8和7.0Hz，2H，CH2N)，4.32(dt，J＝1.3和5.9Hz，2H，CH2O)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.71(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)，7.72(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.86(dd，J＝0.4和7.5Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)。
实施例3
EM-9052的合成
方案4
Figure BDA0001021431520000731
化合物12的制备
将含3-氯-4-氰基苯胺(6)(1.12g，7.3mmol)的水的悬浮液用硫光气(0.84mL，11mmol)处理，并搅拌2h。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(3×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩。粗糙异硫氰酸盐12无需进一步纯化即用于下一步。
化合物14的制备
将含异硫氰酸盐12(1.43g，7.3mmol)，2-(3-羟基-丙胺基)-2-甲基-丙腈(13)(来自WO 2006/133567，第58页描述的步骤)和三乙胺(0.1mL，0.7mmol)的无水四氢呋喃(35mL)的溶液回流1h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。粗糙乙醇14无需进一步纯化即用于下一步。
化合物15的制备
将含乙醇14(2.47g，7.3mmol)的1∶1比例乙醇和含水2N盐酸溶液混合物(36mL)的溶液回流1h。然后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷(3×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在低压下浓缩。用色谱(Biotage系统，硅胶，20-30％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到1.58g(64％，3步)化合物15。
EM-9052的制备
在氩气气氛中，将含乙醇15(102mg，0.30mmol)、苯酚5(60mg，0.29mmol)和三苯基膦(81mg，0.31mmol)的无水四氢呋喃(3mL)的溶液冷却至0℃，并用偶氮二甲基二异丙酯(DIAD)(0.06mL，0.3mmol)。移除冰水浴后通宵搅拌反应混合物。在减压下浓缩反应混合物。将粗糙化合物(溶于丙酮)用硅胶过滤。用快速色谱(硅胶，40％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到32mg(21％)EM-9052。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，6H，2Me)，2.46(m，2H，CH2)，4.08(m，2H，CH2N)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.66(m，3H，Ar和Pyr)，7.77(dd，J＝2.3和8.6Hz，1H，Ar)，7.84(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
实施例4
EM-8799的合成
方案5
Figure BDA0001021431520000751
化合物17的制备
在氩气气氛中，将含化合物16(来自与化合物15相同的方法(除了操作前蒸发甲醇，且没有用水稀释)以3-氯-4-氰基-2-甲基苯胺(9)(来自Li，J.J.et al.，J.Med.Chem.，2007，50(13)，3015-3025，辅助信息，S2和S3页的步骤)开始制得，产率为24％))(89mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1mL)的溶液冷却至0℃，用1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(62mg，0.55mmol)和对甲苯基磺酰氯(75mg，0.39mmol)处理并在移除冰水浴后搅拌1h。用含水饱和氯化铵溶液稀释反应混合物，并用二氯甲烷(2×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩。粗糙甲苯基磺酸盐17无需进一步纯化即用于下一步。
EM-8799的制备
在氩气气氛中，将含苯酚5(78mg，0.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液用氢化钠(60％分散于矿油，19mg，0.48mmol)处理，搅拌30min，用含甲苯磺酸盐(128mg，0.025mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液处理，并在80℃下加热15min。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并用水(2×)清洗。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩。将粗糙化合物(溶于二氯甲烷)用硅胶过滤。再用两次快速色谱(硅胶，30％丙酮-己烷和20-50％乙醚-二氯甲烷)纯化粗糙化合物以得到58mg(43％)EM-8799。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.47(p，7＝7.1Hz，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.66(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.77(dd，J＝2.3和8.6Hz，1H，Ar)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)。
实施例5
EM-8798的合成
方案6
Figure BDA0001021431520000771
EM-8798的制备
EM-8798可以用对EM-8799描述的相同步骤制得。化合物19可以用与化合物17相同的步骤以化合物18(由对化合物15描述的步骤(除了在反应化合物的稀释中用含水饱和碳酸氢钠替换水)以4-氰基-2-甲基-3-三氟甲基苯胺(来自US 2004/0181064，第41-42页的步骤)开始制得)开始定量地制得，产率为52％。用快速层析(硅胶，30％丙酮-己烷)纯化粗糙EM-8798以得到55mg想要的化合物，产率为42％。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.71(s，6H，Me)，2.35(d，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.48(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.09(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.66(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.77(dd，J＝2.3和8.6Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
实施例6
EM-9025的合成
方案7
Figure BDA0001021431520000781
EM-9025的制备
EM-9025可以用对EM-8799描述的相同步骤制得。化合物21可以用与化合物17相同的步骤以化合物20(由对化合物15描述的步骤(除了操作前蒸发甲醇，且没有用水稀释)以4-氰基-3-氟苯胺开始制得)开始定量地制得，产率为33％。化合物22由WO 2009/079412(第97页)中描述的类似方法，用1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯和4-吡啶硼酸得到(57％，3步)。用快速层析(硅胶，40％丙酮-己烷)纯化粗糙EM-9025(用二氯甲烷代替乙醚用于萃取，省去硅胶过滤)以得到46mg想要的化合物，产率为35％。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.65(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.55(dd，J＝1.4和8.3Hz，1H，Ar)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.62(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，8.00(dd，J＝7.4和8.2Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
实施例7
EM-9126的合成
方案8
Figure BDA0001021431520000791
化合物24的制备
将含3-溴丙醇(23)(2.0g，14mmol)的二氯甲烷的溶液用乙酰氯(1.2mL，17mmol)处理，搅拌20min，用吡啶(1.4mL，17mmol)并搅拌30min。将反应混合物用乙醚稀释，用水和含水饱和碳酸氢钠清洗，在硫酸钠上干燥，过滤，并在低压下浓缩。粗糙醋酸盐24(2.25g，86％)无需进一步纯化即用于合适的步骤。
化合物26的制备
将含2-(芴甲氧羰基-氨基)异丁酸(25)(6.48g，20.0mmol)的二氯甲烷(180mL)用乙二酰氯(2.6mL，30mmol)和少滴N，N-二甲基甲酰胺处理，并搅拌1h。将反应混合物在低压下浓缩。粗糙酰氯26无需进一步纯化即用于下一步。
化合物28的制备
将含酰氯26(6.84g，20.0mmol)的无水四氢呋喃(90mL)的溶液用4-氰基-3-三氟甲基苯胺(27)(3.36g，18.1mmol)和碳酸氢钠(1.90g，22.6mmol)处理，并在60℃下加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并用含水饱和碳酸氢钠(2×)和水清洗。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，并在减压下浓度。粗糙酰胺28无需进一步纯化即用于下一步。
化合物29的制备
将含酰胺28(8.9g，18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的溶液用含1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(27mL，27mmol)的溶液处理，并通宵搅拌。将反应混合物用乙醚稀释，并用含水饱和碳酸氢钠(2×)和水清洗。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，并在减压下浓度。用色谱(Biotage系统，硅胶，50-100％乙酸乙酯-己烷)纯化粗糙化合物以得到2.5g(51％，3步)胺29。
化合物30的制备
将含胺29(2.5g，9.2mmol)的无水四氢呋喃(45mL)的溶液冷却至0℃，用二异丙胺(2.4mL，14mmol)和氯乙酰氯(0.81mL，10mmol)，并在移除冰水浴后搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(3×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓度。粗糙二酰胺30(3.58g)无需进一步纯化即用于下一步。
化合物31的制备
将含二酰胺30(3.21，9.2mmol)的无水四氢呋喃(185mL)的溶液用碳酸铯(7.55g，23mmol)处理，并通宵搅拌。用CeliteTM过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液。用快速色谱(硅胶，15-20％丙酮-二氯甲烷)纯化粗糙化合物以得到1.76g(61％，2步)环二酰胺31。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，6H，Me)，4.59(s，2H，CH2)，7.60(bs，1H，NH)，7.97(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H，Ar)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)。
化合物32的制备
在氩气气氛中，将含环二酰胺31(106mg，0.34mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)用含0.5M钾二(三甲硅基)氨基的甲苯(0.81mL，0.40mmol)的溶液处理，搅拌5min，用含3-溴乙酸丙酯(24)(88mg，0.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)处理，并搅拌45min。然后，将反应混合物用乙醚稀释，用水(2×)清洗，在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓度。用快速色谱(硅胶，20％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到63mg(45％)醋酸盐32(也得到了O-烷基化产品(22mg，16％)和初始材料31(24mg，22％))。
化合物33的制备
将含醋酸盐32(63mg，0.15mmol)的甲醇(2mL)的溶液用碳酸钾(75mg，0.54mmol)处理，并搅拌0.5h。将反应混合物用乙醚稀释，用水(2×)清洗，在硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩。粗糙乙醇33无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，1.81(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.56(q，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.63(t，J＝7.3Hz，2H，CH2N)，3.82(t，J＝5.8Hz，1H，OH)，4.65(s，2H，NCH2CO)，7.97(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)。
EM-9126的制备
在氩气气氛中，将含乙醇33(44mg，0.12mmol)、苯酚22(20mg，0.12mmol)和三苯基膦(35mg，0.13mmol)的无水四氢呋喃(1.5mL)的溶液冷却至0℃，并用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.025mL，0.13mmol)处理。将反应混合物在移除冰水浴后搅拌60h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗糙化合物(溶于丙酮)用硅胶过滤。用快速色谱(硅胶，50％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到18.5mg(30％，2步)EM-9126。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，6H，2Me)，2.17(m，2H，CH2)，3.72(m，2H，CH2N)，4.18(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，4.64(s，2H，NCH2CO)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.97(dd，J＝1.9和8.6Hz，1H，Ar)，8.15(2s，2H，Ar)，8.59(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
实施例8
EM-9199的合成
方案9
Figure BDA0001021431520000831
化合物34的制备
将含4-氰基-3-三氟甲基苯胺(27)(2.01g，10.8mmol)和碳酸氢钠(2.25g，26.8mmol)的二氯甲烷的溶液冷却至0℃，用含20％光气的甲苯(11mL，20.9mmol)的溶液缓慢处理，并在移除冰水浴后搅拌2h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。粗糙异氰酸盐34无需进一步纯化即用于下一步。
化合物35的制备
将含异氰酸盐34(2.29g，10.8mmol)、2-氨基-2-甲基丙腈(2)(1.1g，13mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)的无水四氢呋喃(40mL)的溶液回流1h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。粗糙化合物35无需进一步纯化即用于下一步。
化合物36的制备
含化合物35(3.19g，10.8mmol)的1∶1比例乙醇和含水2N盐酸溶液混合物(36mL)的溶液回流0.5h。然后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷(3×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩以得到3.07g(96％，3步)化合物36。粗糙化合物36无需进一步纯化即用于下一步。
化合物37的制备
在氩气气氛中，将含化合物36(501mg，1.69mmol)和4-溴苄溴(630mg，2.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的溶液冷却至0℃，用氢化钠(60％分散于矿油，100mg，2.5mmol)处理，并在移除冰水浴后搅拌0.5h。然后，将反应混合物用乙醚稀释，用水(2×)清洗，在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。用色谱(Biotage系统，硅胶，0-30％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到786mg(100％)溴化物37。
化合物EM-9199的制备
在氩气气氛中，将含溴化物37(100mg，0.21mmol)、4-吡啶硼酸(41mg，0.33mmol)和磷酸三钾(136mg，0.64mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的悬浮液充溢氩气10min，用四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.022mmol)处理，并在100℃下加热1h。然后，将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水(2×)清洗，在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。用两次快速色谱(硅胶，30％丙酮-己烷和2％甲醇-二氯甲烷)纯化粗糙化合物以得到55mg(56％)EM-9199。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.52(s，6H，2Me)，4.80(s，2H，CH2)，7.67(m，4H，Ar和Pyr)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，8.23(m，2H，Ar)，8.34(s，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
实施例9
EM-9340的合成
方案10
Figure BDA0001021431520000851
化合物39的制备
将4-溴苯胺(38)(2.05g，11.9mmol)、乙基-α-溴代异丁酸(3.0mL，20mmol)和碳酸氢钠(1.5g，18mmol)在140℃下加热6h。将反应混合物降低至室温，用硅胶和快速色谱(10％乙醚-己烷)处理以获得1.06g(31％)作为油的酯39。
化合物40的制备
在氩气气氛中，将含酯39(1.17g，4.09mmol)的无水四氢呋喃(14mL)的溶液冷却至0℃，用4-氰基-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.87mg，4.1mmol)和三乙胺(0.57mL，4.1mmol)处理，在移除冰水浴后通宵搅拌，用相同量的异氰酸酯(34)和三乙胺处理，并搅拌1h。然后将反应混合物用乙醚稀释，用水(2×)清洗，在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。用快速色谱(硅胶，10％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到750mg比例为1∶2.2的溴化物40与乙基(4-氰基-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯的混合物。
化合物EM-9340的制备
在氩气气氛中，将含不纯的溴化物40(150mg，0.15mmol)、4-吡啶硼酸(80mg，0.65mmol)和磷酸三钾(212mg，1.00mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的悬浮液充溢氩气10min，用四(三苯基膦)钯(0)(44mg，0.038mmol)处理，并在90℃下加热3h(不完全反应)。然后，将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水(2×)清洗，在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。用两次快速色谱(硅胶，20％丙酮-己烷和10％丙酮-二氯甲烷)纯化粗糙化合物以得到45mg(12％，2步)EM-9340。1NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.73(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，8.21(dd，J＝1.6和8.5Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.32(d，J＝1.3Hz，1H，Ar)，8.69(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
实施例10
EM-9336的合成
方案11
Figure BDA0001021431520000871
化合物42的制备
在氩气气氛中，将含4-(4-溴苯基)-1-丁醇(41)(来自Ando T.et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1980，53(8)，2348-2356描述的方法)(3.44g，15mmol)、三苯基膦(4.6g，17mmol)和四溴甲烷(7.5g，23mmol)的二氯甲烷(200mL)的溶液通宵搅拌。将反应混合物用水淬火冷却，并用二氯甲烷(3×)萃取。在硫酸钠上干燥结合有机层，并在减压下浓缩。用色谱(Biotage系统，硅胶，0-10％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到2.43g(55％)溴化物42。
化合物43的制备
在氩气气氛中，将含氢化钠(60％分散于矿油，120mg，3.0mmol)和EM-9289(560mg，2.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的悬浮液搅拌30min，冷却至0℃，用含溴化物42(900mg，3.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液处理，并在移除冰水浴后通宵搅拌。然后，将反应混合物用乙醚稀释，用二氯甲烷(2×)和乙酸乙酯(2×)清洗。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩。用色谱(Biotage系统，硅胶，0-20％丙酮-己烷)纯化粗糙化合物以得到435mg(45％)溴化物43。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.54(s，3H，Me)，1.56(s，3H，Me)，1.73(m，4H，CH2)，2.28(s，3H，芳基的Me)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H，benzylicCH2)，3.45(t，J＝7.3Hz，2H，CH2N)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)。
化合物EM-9336的制备
在氩气气氛中，将含溴化物43(214mg，0.438mmol)、4-吡啶硼酸(65mg，0.53mmol)和磷酸三钾(280mg，1.3mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)的悬浮液充溢氩气15min，用四(三苯基膦)钯(0)(76mg，0.066mmol)处理，并在80℃下通宵加热。然后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷(3×)和乙酸乙酯清洗。在硫酸钠上干燥结合有机层，过滤，并在减压下浓缩。用快速色谱(硅胶，0-20％丙酮-甲苯)纯化粗糙化合物以得到25mg(12％)EM-9336。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.55(s，3H，Me)，1.57(s，3H，Me)，1.78(m，4H，CH2)，2.28(s，3H，芳基的Me)，2.77(t，J＝7.1Hz，2H，苄基的CH2)，3.48(t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.65(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
表3中如下的化合物来自实施例1-10描述的步骤。给出了每个化合物的1H NMR描述(除了实施例1-10已经供给的化合物)：
EM-8840
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.44(bs，1H，Pyr)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H，Pyr)，8.03(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.6(bs，1H，Pyr)，8.9(bs，1H，Pyr)。
EM-8841
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.42(m，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.62(d，J＝5.9Hz，2H，Pyr)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，8.03(dd，J＝1.6和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.60(bs，2H，Pyr)。
EM-8851
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.42(m，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.93(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.98(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H，Ar)，7.55(bs，2H，Pyr)，7.60(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，8.03(dd，J＝1.7和8.2Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.7(bs，2H，Pyr)。
EM-8871
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，6H，2Me)，2.42(m，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.09(ddd，7＝1.1，2.3和8.2Hz，1H，Ar)，7.37(m，2H，Ar)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.66(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，8.02(dd，J＝1.8和8.2Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8872
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.45(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.31(t，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.64(m，4H，Ar和Pyr)，8.02(dd，J＝1.7和8.2Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-8888
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.42(m，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.09(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Ar)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)，8.03(dd，J＝1.5和8.2Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8890
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.45(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.34(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.34(m，5H，Ar和Pyr)，8.03(dd，J＝1.7和8.1Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)。
EM-8900
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，6H，2Me)，2.47(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.40(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，8.05(m，3H，Ar)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8908
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.51(s，3H，Me)，2.40(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H，Pyr)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.86(dd，J＝2.5和8.0Hz，1H，Pyr)，8.03(dd，J＝2.0和8.0Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H，Pyr)。
EM-8923
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.14(dd，J＝2.9和8.3Hz，1H，Pyr)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，8.03(dd，J＝1.7和8.2Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，8.19(dd，J＝2.6和8.4Hz，1H，Pyr)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H，Pyr)。
EM-8929
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.68(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，8.02(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.16(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)。
EM-9000
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.27(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.66(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，8.14(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝7.2Hz，2H，Pyr)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)。
EM-9011
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.93(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.98(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H，Ar)，7.54(dt，J＝1.6和4.5Hz，2H，Pyr)，7.55-763(m，3H，Ar)，8.00(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.63(d，j＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9037
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.42(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.93(dd，J＝2.4和13.0Hz，1H，Ar)，6.98(dd，J＝2.8和8.4Hz，1H，Ar)，7.54(dt，J＝1.6和4.5Hz，2H，Pyr)，7.60(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.67(dd，J＝1.9和8.3Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9039
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.67(dd，J＝1.9和8.3Hz，1H，Ar)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9043
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：1.64(s，6H，2Me)，2.43(m，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.28(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，7.21(m，2H，Ar)，7.94(m，3H，Ar)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H，Ar)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.22(m，2H，Pyr)，8.77(m，2H，Pyr)。
EM-9049
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.42(ddd，0.7，4.8和7.9Hz，1H，Pyr)，7.67(m，3H，Ar)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.99(dt，J＝0.7和7.9Hz，1H，Pyr)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.52(dd，J＝1.5and 4.7Hz，1H，Pyr)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H，Pyr)。
EM-9050
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，6H，2Me)，2.40(m，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.50(t，j＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.97(dd，J＝0.4和8.6Hz，1H，Pyr)，7.67(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，8.03(dd，J＝1.7和8.3Hz，1H，Ar)，8.13(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Pyr)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.61(dd，J＝0.3and 2.5Hz，1H，Pyr)，8.64(d，J＝5.9Hz，2H，Pyr)。
EM-9055
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.61(s，6H，2Me)，2.31(p，J＝6.5Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.28(t，J＝8.8Hz，1H，Ar)，7.63(m，4H，Ar和Pyr)，8.13(dd，J＝1.8和8.5Hz，1H，Ar)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝5.4Hz，2H，Pyr)。
EM-9066
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.29(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.96(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Ar)，7.53(dt，J＝1.6和4.5Hz，2H，Pyr)，7.58(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，8.15(dd，J＝1.7和8.4Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9067
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.28(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.90(dd，J＝2.4和13.3Hz，1H，Ar)，6.95(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Ar)，7.59(m，3H，Ar和Pyr)，8.15(dd，J＝1.7和8.5Hz，1H，Ar)，8.19(m，3H，Ar和Pyr)，8.26(dd，J＝0.4和1.3Hz，1H，Ar)。
EM-9070
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，1.93(m，2H，CH2)，2.09(m，2H，CH2)，3.93(m，2H，CH2N)，4.16(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.41(ddd，J＝0.8，4.8和8.0Hz，1H，Pyr)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.98(ddd，J＝1.7，2.4和7.9Hz，1H，Pyr)，8.03(dd，J＝1.6和8.3Hz，1H，Ar)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.52(dd，J＝1.6and 4.7Hz，1H，Pyr)，8.83(dd，J＝0.7和2.3Hz，1H，Pyr)。
EM-9089
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.61(s，6H，2Me)，2.31(p，J＝6.6Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.32(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.31-739(m，5H，Ar和Pyr)，8.15(dd，J＝1.8和8.5Hz，1H，Ar)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.27(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.63(bs，2H，Pyr)。
EM-9092
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，2Me)，2.45(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.54(dd，J＝3.0和8.8Hz，1H，Pyr)，7.99(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，8.03(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H，Ar)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H，Pyr)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H，Pyr)，8.65(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9111
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.31(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.52(dd，J＝3.0和8.8Hz，1H，Pyr)，7.98(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H，Pyr)，8.15(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H，Pyr)，8.64(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9114
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，2Me)，2.26(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝7.3Hz，2H，CH2N)，4.50(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，6.96(dd，J＝0.6和8.6Hz，1H，Pyr)，7.66(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，8.12(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Pyr)，8.16(dd，J＝1.8和8.5Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.28(dd，J＝0.4和1.3Hz，1H，Ar)，8.60(dd，J＝0.5和2.6Hz，1H，Pyr)，8.64(d，J＝5.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9115
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，6H，2Me)，2.28(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.67(t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，4.26t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.97(dd，J＝2.6和8.7Hz，1H，Ar)，7.53(dt，J＝1.5和4.5Hz，2H，Pyr)，7.59(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.81(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝5.3Hz，2H，Pyr).
EM-9116
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，6H，2Me)，2.27(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝12Hz 2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.1Hz 2H，CH2O)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.62(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.80(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9117
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，6H，2Me)，2.27(p，J＝6.9Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.3Hz，1H，Ar)，6.95(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H，Ar)，7.59(m，3H，Ar和Pyr)，7.80(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9118
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，6H，2Me)，2.26(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝7.2Hz 2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.1Hz 2H，CH2O)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.66(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.80(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.14(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9119
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.92(dd，J＝2.3和13.3Hz，1H，Ar)，6.98(dd，J＝2.7和8.6Hz，1H，Ar)，7.60(m，3H，Ar和Pyr)，7.67(dd，J＝1.9和8.3Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9120
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，6H，2Me)，2.41(m，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.67(m，3H，Ar和Pyr)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9176
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.57(s，6H，2Me)，2.26(p，J＝6.6Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.66(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.71(m，4H，Ar)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9180
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.64(s，6H，2Me)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H，CH2N)，4.36(t，J＝5.7Hz，2H，CH2O)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，8.15(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)，8.17(dd，J＝1.7和8.3Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.29(d，J＝1.3Hz，1H，Ar)。
EM-9198
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，6H，2Me)，2.30(p，J＝6.7Hz，2H，CH2)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.29(t，J＝8.8Hz，1H，Ar)，7.63(m，4H，Ar和Pyr)，7.79(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.62(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr).
EM-9200
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.52(s，6H，2Me)，4.80(s，2H，CH2)，7.45(ddd，J＝0.7，4.7和7.9Hz，1H，Pyr)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，8.03(ddd，J＝1.7，2.3和7.9Hz，1H，Pyr)，8.23(m，2H，Ar)，8.34(s，1H，Ar)，8.57(dd，J＝1.5和4.7Hz，1H，Pyr)，8.88(d，J＝1.7Hz，1H，Pyr)。
EM-9201
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.93(m，4H，环戊基的CH2)，2.13(m，2H，环戊基的CH2)，2.19(m，2H，环戊基的CH2)，2.31(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.96(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H，Ar)，7.53(dt，J＝1.5和4.5Hz，2H，Pyr)，7.59(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.81(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝5.7Hz，2H，Pyr)。
EM-9204
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.17(d，J＝2.3Hz，3H，芳基的Me)，2.30(p，J＝6.7Hz，2H，CH2)，3.67(2t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，4.32(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.29(t，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.36(dd，J＝0.7和8.3Hz，1H，Ar)，7.59-7.67(m，4H，Ar和Pyr)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.61(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9205
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.17(d，J＝2.2Hz，3H，芳基的Me)，2.28(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.96(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H，Ar)，7.38(dd，J＝0.7和8.3Hz，1H，Ar)，7.53(dt，J＝1.6和4.5Hz，2H，Pyr)，7.59(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.79(dd，J＝7.5和7.9Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9208
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.17(d，J＝2.2Hz，3H，芳基的Me)，2.27(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.3Hz，1H，Ar)，6.95(dd，7＝2.5和8.5Hz，1H，Ar)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.58(d，J＝1.2Hz，2H，Pyr)，7.60(t，J＝9.2Hz，1H，Ar)，7.79(dd，J＝7.3和7.8Hz，1H，Ar)，8.18(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9221
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，6H，2Me)，2.25(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.32(s，3H，芳基的Me)，3.65(t，J＝7.2Hz 2H，CH2N)，4.19(t，J＝6.1Hz2H，CH2O)，6.89(dd，J＝2.5和8.4Hz，1H，Ar)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.35(d，J＝7.2Hz，2H，Pyr)，7.81(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝7.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9225
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，6H，2Me)，2.25(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.64(t，J＝7.3Hz，2H，CH2N)，4.49(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.93(dd，J＝0.6和8.7Hz，1H，Pyr)，7.71(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)，7.82(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.09(dd，J＝2.6和8.7Hz，1H，Pyr)，8.19(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H，Pyr)。
EM-9226
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，6H，2Me)，2.29(p，J＝6.7Hz，2H，CH2)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N)，4.32(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.26(t，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.56(ddd，J＝1.1，2.2和8.5Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J＝2.3和12.4Hz，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)，7.78(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H，Ar)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)。
EM-9227
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.55(s，6H，2Me)，4.82(s，2H，CH2)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H，Ar)，7.49(dd，J＝1.6和9.4Hz，1H，Ar)，7.57(dt，J＝1.6和4.5Hz，2H，Pyr)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.22(m，2H，Ar)，8.33(s，1H，Ar)，8.67(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9228
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.55(s，6H，2Me)，4.81(s，2H，CH2)，7.45(d，J＝10.7Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H，Ar)，7.64(m，3H，Ar和Pyr)，8.22(m，4H，Ar和Pyr)，8.33(s，1H，Ar)。
EM-9261
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.62(s，6H，2Me)，2.26(p，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，3.81(s，3H，OMe)，4.27(t，J＝5.7Hz，2H，CH2O)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.36(dd，J＝2.1和8.2Hz，1H，Ar)，7.63(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.72(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H，Ar)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，8.58(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9267
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，6H，2Me)，2.28(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.55(dd，J＝5.0和7.0Hz，1H，Pyr)，7.67(dd，J＝1.5和8.9Hz，2H，Ar)，7.80(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H，Ar)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，8.44(dd，J＝0.9and 5.0Hz，1H，Pyr)，8.52(d，J＝2.9Hz，1H，Pyr)。
EM-9342
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.65(s，3H，Me)，1.71(s，3H，Me)，2.48(t，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，7.50(ddd，J＝0.8，4.8和7.9Hz，1H，Pyr)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.10(m，2H，Ar和Pyr)，8.62(dd，J＝1.5和4.8Hz，1H，Pyr)，8.94(d，J＝1.7Hz，1H，Pyr)。
EM-9343
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.51(s，3H，Me)，1.53(s，3H，Me)，2.35(s，3H，芳基的Me)，4.78(s，2H，CH2)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.67(d，J＝6.3Hz，2H，Pyr)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.91(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝5.9Hz，2H，Pyr)。
EM-9344
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.65(s，3H，Me)，1.72(s，3H，Me)，2.48(t，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.72(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，7.97(d，J＝9.4Hz，1H，Ar)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.68(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9345
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.51(s，3H，Me)，1.52(s，3H，Me)，2.34(s，3H，芳基的Me)，4.76(s，2H，CH2)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.74(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.90(dd，J＝0.3和8.3Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr).
表4中如下的化合物来自实施例1-10描述的步骤。给出了每个化合物的1H NMR描述(除了实施例1-10已经供给的化合物)：
EM-8656
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.42(ddd，0.7，4.8and 7.9Hz，1H，Pyr)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.99(m，1H，Pyr)，8.52(dd，J＝1.5和4.7Hz，1H，Pyr)，8.84(d，J＝1.9Hz，1H，Pyr)。
EM-8664
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.90(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8685
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，9.03(s，2H，Pyr)，9.09(s，1H，Pyr)。
EM-8691
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.35(d，J＝2.0Hz，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-8714
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.26(s，3H，芳基的Me)，2.45(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.30(t，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.44(ddd，0.7，4.8和8.0Hz，1H，Pyr)，7.51(ddd，1.1，2.2和9.6Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J＝2.2和12.6Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.02(m，1H，Pyr)，8.55(dd，J＝1.5和4.7Hz，1H，Pyr)，8.87(dd，J＝0.6和2.3Hz，1H，Pyr)。
EM-8715
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.26(s，3H，芳基的Me)，2.45(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.26(t，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.30(ddd，1.1，4.8和7.4Hz，1H，Pyr)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.90(m，4H，Ar和Pyr)，7.97(dd，J＝2.1和13.0Hz，1H，Ar)，8.64(ddd，J＝0.9，1.7和4.7Hz，1H，Pyr)。
EM-8723
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.26(s，3H，芳基的Me)，2.45(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.34(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.31(t，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.60-7.68(m，4H，Ar和Pyr)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.61(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8772
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.35(d，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.48(p，J＝7.4Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.40(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.71(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.05(m，3H，Ar)，8.64(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-8773
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，3H，Me)，1.67(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.47(p，J＝13Hz，2H，CH2)，4.02(m，2H，CH2N)，4.40(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.70(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.08(dd，J＝2.1和8.7Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8793
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.70(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.34(q，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.45(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.34(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.31(t，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.60-7.68(m，4H，Ar和Pyr)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.62(bs，2H，Pyr)。
EM-8796
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.43(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.93(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.98(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.60(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.90(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-8797
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.35(d，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.43(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.93(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.98(dd，J＝2.4和8.6Hz，1H，Ar)，7.54(dt，J＝1.6和4.5Hz，2H，Pyr)，7.60(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-8815
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，3H，Me)，1.67(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.40(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.52(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，6.97(dd，J＝0.6和8.7Hz，1H，Pyr)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.67(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.90(dd，J＝0.3和8.3Hz，1H，Ar)，8.13(dd，J＝2.6和8.7Hz，1H，Pyr)，8.61(dd，7＝0.4和2.5Hz，1H，Pyr)，8.64(d，J＝5.8Hz，2H，Pyr)。
EM-8820
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.45(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.32-7.40(m，5H，Ar和Pyr)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.64(bs，2H，Pyr)。
EM-8821
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.70(s，3H，Me)，1.71(s，3H，Me)，2.27(d，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.46(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.08(m，2H，CH2N)，4.34(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.32-7.41(m，5H，Ar和Pyr)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.65(bs，2H，Pyr)。
EM-8827
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，3H，Me)，1.67(s，3H，Me)，2.25(s，3H，芳基的Me)，2.44(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H，Pyr)，7.89(dd，J＝0.3和8.3Hz，1H，Ar)，8.02(bs，2H，Pyr)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H，Pyr)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H，Pyr)，8.68(bs，2H，Pyr)。
EM-8828
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.66(s，3H，Me)，1.67(s，3H，Me)，2.26(s，3H，芳基的Me)，2.40(p，J＝7.4Hz，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.10(d，J＝8.9Hz，1H，Pyr)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H，Pyr)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J＝3.1和8.9Hz，1H，Pyr)，7.64(dd，J＝2.9和8.7Hz，1H，Pyr)，7.87(d，J＝3.0Hz，1H，Pyr)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.24(d，J＝2.9Hz，1H，Pyr)。
EM-8887
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.43(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.09(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H，Ar)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)。
EM-8889
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.70(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.35(q，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.43(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.09(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H，Ar)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr).
EM-8913
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：1.64(s，6H，Me)，2.26(s，3H，芳基的Me)，2.41(p，J＝6.5Hz，2H，CH2)，4.01(m，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，8.59(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-8922
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.14(dd，J＝2.8和8.7Hz，1H，Pyr)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.19(dt，J＝2.1和8.7Hz，1H，Pyr)，8.45(s，1H，Pyr)。
EM-8933
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.45(p，J＝7.4Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.45(dd，J＝2.7和8.7Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.9Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.57(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.71(d，J＝5.7Hz，2H，Pyr)。
EM-8974
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.35(q，J＝2.1Hz，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.06(m，2H，CH2N)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.55(dd，J＝5.0和7.0Hz，1H，Pyr)，7.68(dd，J＝1.5和8.8Hz，2H，Ar)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，8.45(dd，J＝0.9和4.9Hz，1H，Pyr)，8.53(d，J＝2.9Hz，1H，Pyr)。
EM-8977
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.43(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.05(m，2H，CH2N)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.42(d，J＝4.9Hz，1H，Pyr)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.53(d，J＝4.9Hz，1H，Pyr)，8.65(s，1H，Pyr)。
EM-8993
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.40(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.10(s，6H，NMe2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.19(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H，Pyr)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.74(dd，J＝2.6和8.8Hz，1H，Pyr)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H，Pyr)。
EM-8996
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.67(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.41(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.11(s，6H，NMe2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H，Pyr)，6.85(dd，J＝2.4和12.8Hz，1H，Ar)，6.89(dd，J＝2.5和8.4Hz，1H，Ar)，7.41(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H，Pyr)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，8.27(s，1H，Pyr)。
EM-9036
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.68(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.42(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.04(m，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.09(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Ar)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.42(d，J＝9.3Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝7.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9253
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.28(p，J＝6.9Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H，Ar)，6.96(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝4.6Hz，2H，Pyr)，7.59(t，J＝8.9Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9254
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，2.27(p，J＝6.9Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，6.91(dd，J＝2.4和13.3Hz，1H，Ar)，6.95(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H，Pyr)，7.60(t，J＝9.2Hz，1H，Ar)，7.86(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.18(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)。
EM-9290
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.27(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.08(dd，J＝2.5和8.6Hz，1H，Ar)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.87(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.0Hz，2H，Pyr)。
EM-9291
1H NMR(400MHz，丙酮-ds)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.27(p，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.07(dd，J＝2.6和8.6Hz，1H，Ar)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.47(d，J＝7.2Hz，2H，Pyr)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.87(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9297
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.30(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.69(dt，J＝1.5和7.7Hz，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.29(t，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.60-7.67(m，4H，Ar和Pyr)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.61(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9300
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8：1.59(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，2.27(p，J＝6.7Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.62(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.59(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9301
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.28(s，3H，芳基的Me)，2.31(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.69(dt，J＝1.3和7.6Hz，2H，CH2N)，4.30(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.27(t，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.57(ddd，J＝1.1，2.2和8.6Hz，1H，Ar)，7.63(dd，J＝2.3和12.7Hz，1H，Ar)，7.71(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)，7.86(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)。
EM-9305
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.59(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，2.26(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝7.4Hz，2H，Pyr)。
EM-9309
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，2.30(s和p，5H，芳基的Me和CH2)，3.65(t，J＝7.3Hz，2H，CH2N)，4.38(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.70(d，J＝6.2Hz，2H，Pyr)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.04(s，1H，Ar)，8.07(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H，Ar)，8.64(d，J＝6.1Hz，2H，Pyr)。
EM-9310
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.27(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.42(d，J＝4.9Hz，1H，Pyr)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.53(d，J＝4.9Hz，1H，Pyr)，8.65(s，1H，Pyr)。
EM-9311
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.27(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.23(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.55(dd，J＝5.0和7.0Hz，1H，Pyr)，7.67(dd，J＝1.4和8.8Hz，2H，Ar)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H，Pyr)，8.53(d，J＝2.8Hz，1H，Pyr)。
EM-9313
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8：1.60(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.27(p，J＝6.7Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H，Pyr)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.15(dd，J＝1.8和6.8Hz，1H，Pyr)，8.35(d，J＝1.7Hz，1H，Pyr)。
EM-9318
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8：1.60(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，2.27(p，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J＝6.9和9.7Hz，1H，Pyr)，7.62(dd，J＝1.5和8.8Hz，2H，Ar)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.08(dd，J＝1.0和6.8Hz，1H，Pyr)，8.29(dd，J＝1.7和6.6Hz，1H，Pyr)。
EM-9319
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.58(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，2.30(s和p，5H，芳基的Me和CH2)，3.65(t，J＝7.3Hz，2H，CH2N)，4.38(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.76(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.02(s，1H，Ar)，8.04(dd，J＝2.2和8.7Hz，1H，Ar)，8.18(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
EM-9333
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.63(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.31(p，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.32-7.40(m，5H，Ar和Pyr)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.63(d，J＝5.9Hz，2H，Pyr)。
EM-9334
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.63(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.31(p，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.34(m，3H，Ar和Pyr)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝7.2Hz，2H，Pyr)。
EM-9337
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.64(s，3H，Me)，1.66(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，3.87(m，2H，CH2N)，4.37(m，2H，CH2O)，7.14d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.63(d，J＝5.5Hz，2H，Pyr)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.60(bs，2H，Pyr)。
EM-9339
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.64(s，3H，Me)，1.66(s，3H，Me)，2.28(s，3H，芳基的Me)，3.86(m，2H，CH2N)，4.36(m，2H，CH2O)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.68(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.88(dd，J＝0.4和8.3Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝7.3Hz，2H，Pyr)。
表4中如下的化合物来自实施例1-10描述的步骤。给出了每个化合物的1H NMR描述(除了实施例1-10已经供给的化合物)：
EM-8728
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基的Me)，2.47(p，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.34(d，J＝2.7Hz，1H，喹啉)，7.43(t，J＝2.1Hz，1H，喹啉)，7.45(t，J＝3.0Hz，1H，喹啉)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H，喹啉)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H，喹啉)，8.75(dd，J＝1.5and 4.1Hz，1H，喹啉)。
EM-8729
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.73(s，3H，Me)，1.77(s，3H，Me)，2.20(s，3H，芳基的Me)，2.52(m，2H，CH2)，4.10(m，1H，CH2N)，4.24(m，1H，CH2N)，4.42(m，2H，CH2O)，7.21(m，2H，喹啉)，7.52(m，3H，喹啉和Ar)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.30(dd，J＝1.7和8.3Hz，1H，喹啉)，8.86(dd，J＝1.7和4.1Hz，1H，喹啉)。
EM-8730
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.27(s，3H，芳基Me的)，2.49(p，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.09(m，2H，CH2N)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，7.28(dd，J＝2.5和8.9Hz，1H，喹啉)，7.35(dd，J＝4.3和8.2Hz，1H，喹啉)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H，喹啉)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H，喹啉)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.23(dd，J＝1.0和8.1Hz，1H，喹啉)，8.82(dd，J＝1.6和4.2Hz，1H，喹啉)。
EM-8786
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，3H，Me)，1.63(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.33(p，J＝6.9Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.32(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.27(dd，J＝2.6和9.0Hz，1H，喹啉)，7.35(dd，J＝4.3和8.2Hz，1H，喹啉)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H，喹啉)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H，喹啉)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H，喹啉)，8.81(dd，J＝1.7和4.2Hz，1H，喹啉)。
EM-8869
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：1.64(s，6H，Me)，2.24(s，3H，芳基的Me)，2.46(p，J＝6.4Hz，2H，CH2)，4.03(m，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H，异喹啉)，7.36(dd，J＝2.4和8.9Hz，1H，异喹啉)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H，异喹啉)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H，异喹啉)，8.33(bs，1H，异喹啉)，9.08(bs，1H，异喹啉)。
EM-8989
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，Me)，2.48(m，2H，CH2)，4.08(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.46(dd，J＝2.5和8.9Hz，1H，异喹啉)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H，异喹啉)，7.70(d，J＝5.6Hz，1H，异喹啉)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H，异喹啉)，8.03(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H，异喹啉)，9.17(s，1H，异喹啉)。
EM-8990
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，Me)，2.47(m，2H，CH2)，4.08(m，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H，喹啉)，7.44(m，2H，喹啉)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H，喹啉)，8.03(dd，J＝1.7和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.20(dd，J＝1.0和8.4Hz，1H，喹啉)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.74(dd，J＝1.7和4.2Hz，1H，喹啉).
EM-8991
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.69(s，6H，Me)，2.48(m，2H，CH2)，4.09(m，2H，CH2N)，4.34(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.28(dd，J＝2.5和8.9Hz，1H，喹啉)，7.35(dd，J＝4.3和8.2Hz，1H，喹啉)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H，喹啉)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H，喹啉)，8.03(dd，J＝1.7和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.23(dd，J＝1.3和8.1Hz，1H，喹啉)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.82(dd，J＝1.7和4.3Hz，1H，喹啉)。
EM-9010
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，Me)，2.49(m，2H，CH2)，4.09(m，2H，CH2N)，4.37(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.51(d，J＝2.8，1H，喹唑啉)，7.70(dd，J＝2.8和9.2Hz，1H，喹唑啉)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H，喹唑啉)，8.03(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H，Ar)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，9.14(s，1H，喹唑啉)，9.40(s，1H，喹唑啉)。
EM-9021
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.68(s，6H，Me)，2.47(m，2H，CH2)，4.08(m，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.33(m，2H，异喹啉)，7.65(d，J＝5.8Hz，1H，异喹啉)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H，异喹啉)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.41(d，J＝5.7Hz，1H，异喹啉)，9.14(s，1H，异喹啉)。
EM-9028
1H NMR(400MHz，丙酮-d*)δ：1.68(s，6H，Me)，2.46(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2N)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.38(dd，J＝6.0和8.3Hz，1H，喹啉)，7.44(m，2H，喹啉)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H，喹啉)，8.03(dd，J＝1.7和8.3Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.35(dd，J＝0.7和6.0Hz，1H，喹啉)，8.54(d，J＝9.1Hz，1H，喹啉).
EM-9090
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，Me)，2.32(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，2.62(s，3H，喹啉的Me)，3.70(t，J＝12Hz，2H，CH2N)，4.27(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H，喹啉)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H，喹啉)，7.37(dd，J＝2.8和9.1Hz，1H，喹啉)，7.84(d，J＝9.1Hz，1H，喹啉)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H，喹啉)，8.14(dd，J＝1.8和6.7Hz，1H，Ar)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)。
EM-9093
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.60(s，6H，Me)，2.33(p，J＝7.1Hz，2H，CH2)，2.55(s，3H，喹啉的Me)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，4.31(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，7.39(dd，J＝2.6and 9.4Hz，1H，喹啉)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H，喹啉)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，喹啉)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H，喹啉)，8.15(dd，J＝1.7和8.5Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.56(d，J＝9.4Hz，1H，喹啉)。
EM-9302
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ：1.61(s，3H，Me)，1.63(s，3H，Me)，2.29(s，3H，芳基的Me)，2.34(p，J＝6.5Hz，2H，CH2)，3.70(dt，J＝1.8和7.1Hz，2H，CH2N)，4.35(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，7.32(dd，J＝6.1和8.4Hz，1H，喹啉)，7.38(dd，J＝1.6和9.0Hz，1H，喹啉)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H，喹啉)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H，喹啉)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H，喹啉)，8.48(dd，J＝0.7和6.1Hz，1H，喹啉)。
医药组合物实施例
下面列出了多种利用优选的活性抗雄激素EM-9150用于全身使用的医药组合物，但仅为举例并不限制本发明。本发明的其它抗雄激素或SARMs或其组合，可以用于替代(或加入)EM-9150。活性组分的浓度可以在此处讨论的宽范围中变动。还可以包括本领域熟知的数量和类型的其它组分。
实施例A
适用于注射的组合物
Figure BDA0001021431520001191
实施例B
药片
Figure BDA0001021431520001192
实施例C
明胶胶囊
Figure BDA0001021431520001201
其它抗雄激素(即EM-9198、EM-9204或EM-9205)或SARMs(即EM-9251、EM-9253、EM-9290或EM-9309)可以替代以上公式中的EM-9150。对于联合治疗，5α-还原酶抑制剂、5型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂或17α-羟化酶/17，20-裂解酶抑制剂可以加入重量％(按其它组分成比例减少)。医药组合物中可以包括多于一种抗雄激素或SARM或多于一种抑制剂。
实施例D
适用于注射的组合物
Figure BDA0001021431520001202
实施例E
药片
Figure BDA0001021431520001211
实施例F
明胶胶囊
Figure BDA0001021431520001212
实施例G
适用于注射的组合物
Figure BDA0001021431520001213
实施例H
药片
Figure BDA0001021431520001221
实施例I
明胶胶囊
Figure BDA0001021431520001222
实施例J
适用于注射的组合物
Figure BDA0001021431520001223
Figure BDA0001021431520001231
实施例K
药片
Figure BDA0001021431520001232
实施例L
明胶胶囊
Figure BDA0001021431520001233
实施例M
适用于注射的组合物
Figure BDA0001021431520001241
实施例N
药片
Figure BDA0001021431520001242
实施例O
明胶胶囊
Figure BDA0001021431520001243
试剂盒实施例
下面列出了多种利用优选的活性抗雄激素EM-9150和优选的LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林(积存醋酸亮丙瑞林)的试剂盒，但仅为举例并不限制本发明。本发明的其它化合物或其组合，可以用于替代(或加入)EM-9150和醋酸亮丙瑞林。LHRH拮抗剂可以用于替代LHRH激动剂。活性组分的浓度可以在此处讨论的宽范围中变动。还可以包括本领域熟知的数量和类型的其它组分。
实施例A
用于口服给药的抗雄激素(药片)
Figure BDA0001021431520001251
用于肌肉内积存注射的LHRH激动剂
Figure BDA0001021431520001252
实施例B
用于口服给药的抗雄激素(明胶胶囊)
Figure BDA0001021431520001261
用于肌肉内积存注射的LHRH激动剂
Figure BDA0001021431520001262
其它抗雄激素(即EM-9198、EM-9204或EM-9205)或SARMs(即EM-9251、EM-9253、EM-9290或EM-9309)可以替代以上公式中的EM-9150。进一步联合治疗中，5α-还原酶抑制剂、5型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂或17α-羟化酶/17，20-裂解酶抑制剂可以作用额外组分加入含抗雄激素或SARM的第一组分以得到试剂盒，且可选地加入含LHRH激动剂或LHRH拮抗剂的第三组分。可以包括与第一组分中抗雄激素或SARM和第二组分中LHRH激动剂或LHRH拮抗剂相同公式的抑制剂以得到试剂盒。试剂盒中可以包括多于一种抗雄激素或SARM或多于一种LHRH激动剂或LHRH拮抗剂或多于一种抑制剂。
本发明已经按照优选的实施例描述，但不限于此。那些本领域技术人员将容易找出更广的适用性，本发明的范围仅受本发明或任意要求优先权(直接或间接)的专利申请引出的专利权利要求书的限制。
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Claims (27)

1.一种化合物，该化合物的公式为：
Figure FDF0000011281750000011
其中，n为0-4的整数；
其中，m为0-1的整数；
其中，J和Y独立地为直接的键或-O-；
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、-CN和三氟甲基组成的组中；
其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素和三氟甲基组成的组中；
其中，R3是-CN；
其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基和卤素组成的组中；
其中，R6和R7独立地选自C1-C6烷基；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，G1、G2、G3、G4和G5独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有一个氮或氧化氮；
其中，G6、G7、G8、G9和G10独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中含有一个氮或氧化氮；并且
其中，Y连接G1、G2或G4；或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有如下公式：
Figure FDF0000011281750000021
其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、-CN和三氟甲基组成的组中；
其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；
其中，R2选自由氢、卤素和三氟甲基组成的组中；
其中，W选自由氧和硫组成的组中；
其中，G2和G3独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有一个氮或氧化氮；并且
其中，G6和G7独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中含有一个氮或氧化氮；或其医药上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由
Figure FDF0000011281750000022
或其医药上可接受的盐组成的组中。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由
Figure FDF0000011281750000031
或其医药上可接受的盐组成的组中。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，m为0；n为3；J为氧；G1、G8和G10为碳或次甲基；Y为直接的键；J和Y为对位；且G6或G7或G9为氮或氧化氮。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由
Figure FDF0000011281750000041
Figure FDF0000011281750000051
Figure FDF0000011281750000061
Figure FDF0000011281750000071
或其医药上可接受的盐组成的组中。
7.一种化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
Figure FDF0000011281750000072
或其医药上可接受的盐。
8.一种化合物，其中，所述化合物选自由
Figure FDF0000011281750000081
或其医药上可接受的盐组成的组中。
9.一种医药组合物，该医药组合物包括至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物和医药上可接受的稀释剂或载体。
10.一种用于治疗或降低发展前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄性脱发、男性秃顶、多囊卵巢综合症、性早熟或高雄性激素综合症的风险的医药组合物，该医药组合物包括医药上有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物和医药上可接受的稀释剂或载体。
11.一种用于治疗或降低发展与雄激素刺激缺失相关疾病的风险的医药组合物，该疾病包括肌肉萎缩和软弱、皮肤萎缩、骨质流失、骨质疏松症、贫血、动脉粥样硬化、心血管疾病、能量缺失、健康缺失、性欲减退、男性性腺机能减退、肌肉减少症、性阳痿、勃起功能障碍、女性性功能障碍、2型糖尿病或腹部脂肪堆积，该医药组合物包括医药上有效量的至少一种权利要求1、2和4-8中任意一项所述的化合物和医药上可接受的稀释剂或载体。
12.一种用于治疗或降低发展前列腺癌或良性前列腺增生的风险的医药组合物，该医药组合物包括医药上有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物和医药上可接受的稀释剂或载体。
13.根据权利要求9-12中任意一项所述的医药组合物，其中，所述稀释剂或载体适用于口服给药。
14.医药上有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或降低发展前列腺癌风险的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述药物包含医药上有效量的至少一种雄激素合成酶抑制剂，其选自由15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、5型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂和17α-羟化酶/17,20-裂解酶抑制剂组成的组中。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述药物包含5α-还原酶抑制剂和15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂。
17.根据权利要求14所述的用途，其中，所述药物结合睾丸切除术或LHRH激动剂或拮抗剂的给予进行配制。
18.根据权利要求15所述的用途，其中，所述药物结合睾丸切除术或LHRH激动剂或拮抗剂的给予进行配制。
19.根据权利要求16所述的用途，其中，所述药物结合睾丸切除术或LHRH激动剂或拮抗剂的给予进行配制。
20.医药上有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或降低发展良性前列腺增生风险的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述药物包含医药上有效量的至少一种抑制剂，其选自由抗雌激素、芳香酶抑制剂、15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、5型17β-羟甾脱氢酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、17α-羟化酶/17,20-裂解酶抑制剂和雄激素合成酶抑制剂组成的组中。
22.根据权利要求21所述的用途，其中，所述药物包含5α-还原酶抑制剂和15型17β-羟甾脱氢酶抑制剂。
23.医药上有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或降低发展前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄性脱发、男性秃顶、多囊卵巢综合症、性早熟或高雄性激素综合症风险的药物中的用途。
24.医药上有效量的至少一种权利要求1、2和4-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或降低发展与雄激素刺激缺失相关疾病的风险的药物中的用途，该疾病包括肌肉萎缩和软弱、皮肤萎缩、骨质流失、骨质疏松症、贫血、动脉粥样硬化、心血管疾病、能量缺失、健康缺失、性欲减退、男性性腺机能减退、肌肉减少症、性阳痿、勃起功能障碍、女性性功能障碍、2型糖尿病或腹部脂肪堆积。
25.医药上有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或降低发展a)痤疮、皮脂溢、多毛症、雄性脱发或男性秃顶；或b)前列腺癌、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症、性早熟或高雄性激素综合症；或c)包括肌肉萎缩和软弱、皮肤萎缩、骨质流失、骨质疏松症、贫血、动脉粥样硬化、心血管疾病、能量缺失、健康缺失、性欲减退、男性性腺机能减退、肌肉减少症、性阳痿、勃起功能障碍、女性性功能障碍、2型糖尿病或腹部脂肪堆积的风险的药物中的用途。
26.根据权利要求14-25中任意一项所述的用途，其中，所述化合物与医药上可接受的稀释剂或载体配制。
27.一种试剂盒，该试剂盒包括含医药上有效量的至少一种权利要求1-8所述的化合物的第一组分，且还包括含医药上有效量的至少一种LHRH激动剂或LHRH拮抗剂的第二组分。
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