CN105866445A - 一种液相凝血酶时间测定试剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种液相凝血酶时间测定试剂，包括以下组分：5‑100U/mL的凝血酶和稳定剂，所述的稳定剂为0.001‑0.27％的4’,5,7‑三羟基二氢黄酮。该试剂的制备方法为：配制50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.2‑7.5，向该缓冲液中加入0.001‑0.27％的4’,5,7‑三羟基二氢黄酮，混合均匀后，添加5‑100U/mL的凝血酶，混匀并过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。本发明克服了现有液相凝血酶时间测定试剂的不足，制备出了性能稳定的液相凝血酶时间测定试剂，相比于现有试剂，其稳定性大大提高。

Description

一种液相凝血酶时间测定试剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种液相凝血酶时间测定试剂及其制备方法。
背景技术
凝血功能是指血浆中的可溶性纤维蛋白原转变不溶性的纤维蛋白的过程，是在凝血酶的参与下完成的。凝血酶是凝血酶原经激活后产生的蛋白水解酶，其中，人体内酶原的激活是在凝血因子Xa的催化下，在血小板表面进行的，需要因子Va、Ca2+的参与。在激活过程中，凝血酶原在Arg273与Thr274之间，Arg322与Ile323之间的肽键水解后，转变成有活性的α型凝血酶。如果α型凝血酶自我催化水解Arg384-Arg395肽键，会转变为β型凝血酶。β型凝血酶进一步自我催化水解Arg454-Lys476肽键，会转变为γ凝血酶。
凝血酶时间(TT)测定试剂，目前基本上为干粉试剂。干粉便于运输，保质期也比较长，但干粉试剂有很多缺陷，首先，需要冷冻工序；需要复溶液(厂家提供)或去离子水复溶，以恢复到冻干前的溶液状态。相比之下，液态试剂能够克服干粉试剂复溶过程或冻干过程带来的缺陷，可保证所有成份构成均一的悬浮溶液，灌装时不会使成份或浓度发生变化，液态凝血试剂只有装量误差，试剂有效成份的浓度完全相同，不存在瓶间或批内差问题，因而提高了测定结果的准确性。另一方面，在干粉TT制剂中，凝血酶比较稳定，但是，在液相环境中，凝血酶很容易失去活性，从而导致蛋白活性的丧失。为了稳定液相环境中的凝血酶，行业内已经有很多专利文献的报导(Helmut Liii,Wielenbach,Knut Bartl,Stabilized thrombin preparation,USpatent 4409334；Masahiro Okuda,NorihiroKikukawa,Means for stabilization of thrombin andcompositions,US patent 2006/0246052A1；Shan Jiang,Richard I.Senderoff,Thrombin composition,US patent 2007/0104705A1；奥田昌宏，菊川纪弘，トロンビンの安定化手段および组成物，WO01/23536 A1)。包括上述专利文献在内的研究，采用的稳定剂包括无机盐、氨基酸、多羟基化合物、表面活性剂和包括叠氮酸钠在内的防腐剂等。上述稳定剂，能够提升液相环境中凝血酶的稳定性，但是，也有一些缺陷，譬如，溶液中无机盐加入量增加时，溶液相的离子强度增大、氨基酸容易氧化、表面活性剂会增加溶液相的粘度，而某些防腐剂，特别是叠氮酸钠，具有毒性，增大了制剂生产过程中的难度。因此，液相环境中稳定凝血酶的一些尝试，例如，在液相凝血酶中添加高浓度甘油、多元醇(蔗糖、甘露醇、山梨糖醇等)，或添加糖、氨基酸等，是有一定的稳定效果，但也有很多局限性，特别的，这些物质的加入，特别是多糖类物质的加入，增加了液相环境的粘度，而过量的无机盐的加入，会增加液相的离子强度，从而影响检测结果。
有研究表明，在含有凝血酶的体系中加入黄酮，凝血酶的活性会受到抑制(Hugo A.Guglielmone,Anticoagulant effect and action mechanism of sulphated flavonoids fromFlaveriabidentis,Thrombosis Research,2002,2：183–188；Liu L,Ma H,Yang N，A series of naturalflavonoids as thrombin inhibitors:structure-activity relationships.Thrombosis Researsh,2010,126:365–378)。同时，某些黄酮可抑制血小板聚集(鄢丹，李果，杨梅素抗血小板聚集的作用机理研究，中国药理通讯，2005(3):43-43)。另一方面，我们的研究发现，尽管有些黄酮能抑制凝血酶的活性或血小板的聚集，但某些黄酮的加入，譬如添加4’,5,7-三羟基二氢黄酮，能明显提升液相环境中凝血酶的稳定性，特别是与吗啉－乙烷基丙磺酸结合使用时，显示出了很好的稳定效果。
发明内容
针对现有的液相凝血酶时间测定试剂由于采用的稳定剂不足而造成的试剂稳定性不佳及生产过程困难，本发明在凝血酶时间测定试剂中增加新的稳定剂，以得到一种稳定性更好的液相凝血酶时间测定试剂。
一种液相凝血酶时间测定试剂，包括以下组分：5-200U/mL的凝血酶和稳定剂，所述的稳定剂为质量体积百分比0.001-0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮。
进一步地，所述的稳定剂为0.001-0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮和0.41-4.19％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸，其中的百分比均为质量体积百分比。
进一步地，所述凝血酶为人凝血酶或牛凝血酶或其它动物来源的凝血酶，优选加入量为：15U/mL。
进一步地，所述4’,5,7-三羟基二氢黄酮的优选加入量为0.027-0.136％，最优选为0.081％；所述3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸的优选加入量为1.05-3.14％，最优选为2.1％。
进一步地，上述液相凝血酶时间测定试剂中还可以包括其它稳定剂，包括：牛血清白蛋白、氯化钙、甘露醇、麦芽糖、山梨酸钾中的一种或几种。
进一步地，所述其它稳定剂的加入量为牛血清白蛋白0.1-5％、氯化钙0.06-0.17％、甘露醇2-6％、麦芽糖2-6％、山梨酸钾0.05-0.1％，其中的百分比均为质量体积百分比。
更进一步地，稳定剂的优选加入量为：牛血清白蛋白0.5％、氯化钙0.1％、甘露醇4％、麦芽糖3％、山梨酸钾0.1％。
进一步地，所述的液相凝血酶时间测定试剂的pH为7.2-7.5，优选pH为7.3。
上述液相凝血酶时间测定试剂的制备方法，步骤如下：配制50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.2-7.5，向该缓冲液中加入0.001-0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，混合均匀后，添加5-200U/mL的凝血酶，混匀并过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。
进一步地，在加入4’,5,7-三羟基二氢黄酮的同时，加入3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸0.41-4.19％、牛血清白蛋白0.1-5％、氯化钙0.06-0.17％、甘露醇2-6％、麦芽糖2-6％或山梨酸钾0.05-0.1％中的一种或几种。
所述过滤的操作为：以0.45-0.22μm的过滤膜过滤，以去除大分子量的影响试剂稳定性的杂质。
本发明发现，在一般的液相凝血酶时间测定试剂中，添加4’,5,7-三羟基二氢黄酮后，试剂的稳定性提升，在辅助加入3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，试剂的稳定性趋于增强。
本发明克服了现有凝血酶稳定剂的不足，采用4’,5,7-三羟基二氢黄酮作为稳定剂，制备出了性能稳定的液相凝血酶时间测定试剂。虽然现有研究表明在凝血酶的体系中加入黄酮，凝血酶的活性会受到抑制。但本发明却证实当加入4’,5,7-三羟基二氢黄酮时，非但没有抑制凝血酶的活性，反而使液相凝血酶时间测定试剂的稳定性大大提高，而在辅助加入3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，试剂的稳定性进一步改善。
附图说明
图1对比例1及实施例1-2液相凝血酶时间测定试剂的凝血酶时间；
图2对比例2及实施例3-4液相凝血酶时间测定试剂的凝血酶时间；
图3对比例3及实施例5-6液相凝血酶时间测定试剂的凝血酶时间；
图4对比例4及实施例7-8液相凝血酶时间测定试剂的凝血酶时间。
图1-4中，横坐标为取样的月份，纵坐标为测得的凝血酶时间(单位：s)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
对比例1
标准凝血酶时间试剂1的配制：
制备50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.3，向该缓冲液中加入氯化钠，使终溶液中氯化钠的浓度为100mM，同时，加入牛血清白蛋白0.5％、氯化钙0.1％、甘露醇4％、麦芽糖3％和山梨酸钾0.1％。最后加入凝血酶干粉，使溶液中凝血酶的浓度为15U/mL，混匀并以0.45μm的滤膜过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。
实施例1
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例1的试剂中，添加0.081％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，其余与对比例1相同。
实施例2
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例1的试剂中，添加0.081％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮和2.1％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸，其余与对比例1相同。
对比例2
标准凝血酶时间试剂2的配制：
制备50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.2，向该缓冲液中加入氯化钠，使终溶液中氯化钠的浓度为100mM，同时，加入牛血清白蛋白2.5％、氯化钙0.17％、甘露醇2％和麦芽糖6％。最后加入凝血酶干粉，使溶液中凝血酶的浓度为100U/mL，混匀并以0.45μm的滤膜过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。
实施例3
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例2的试剂中，添加0.15％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，其余与对比例2相同。
实施例4
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例2的试剂中，添加0.15％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮和4.1％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸，其余与对比例2相同。
对比例3
标准凝血酶时间试剂3的配制：
制备50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.5，向该缓冲液中加入氯化钠，使终溶液中氯化钠的浓度为100mM，同时，加入牛血清白蛋白5％、氯化钙0.08％、麦芽糖2％和山梨酸钾0.05％。最后加入凝血酶干粉，使溶液中凝血酶的浓度为200U/mL，混匀并以0.45μm的滤膜过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。
实施例5
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例3的试剂中，添加0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，其余与对比例3相同。
实施例6
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例3的试剂中，添加0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮和0.5％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸，其余与对比例3相同。
对比例4
标准凝血酶时间试剂4的配制：
制备50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.5，向该缓冲液中加入氯化钠，使终溶液中氯化钠的浓度为100mM，加入凝血酶干粉，使溶液中凝血酶的浓度为15U/mL，混匀并以0.45μm的滤膜过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。
实施例7
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例4的试剂中，添加0.081％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，其余与对比例4相同。
实施例8
加入新稳定剂的凝血酶时间试剂的配制：
向对比例4的试剂中，添加0.081％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮和2.1％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸，其余与对比例4相同。
将对比例1-4及实施例1-8配制好的12种凝血酶时间试剂置于2-8℃条件下密封保存，并测试2-8℃存储条件下凝血酶时间试剂的稳定性。
为了确定4’,5,7-三羟基二氢黄酮和3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸对凝血酶时间试剂的稳定效果，采用标准凝血酶时间试剂作为对照，测定正常血浆的凝血酶时间。
凝血酶时间是凝血功能检测的凝血4项指标之一，它的检测原理是：在待测血浆中加入标定的凝血酶溶液，使血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，测定凝固所需的时间，即为待测血浆的凝血酶时间。检测过程用的分析仪为CA1500，由Sysmex公司生产。
Sysmex的CA1500采用散色光比浊，监测血浆完全凝固的散射光强度的变化。具体的操作为：
将对比例1-4及实施例1-8制备的液相凝血酶时间测定试剂放在CA1500凝血仪指定位置；
将正常血浆放到CA1500的样本架上，样本架放到自动进样器上；
在屏幕上进入Work list菜单，设好ID号，选择凝血酶时间检测项目。准备好之后，按Start开始检测。
将2-8℃条件下存放的对比例1-4及实施例1-8配制的液相凝血酶时间测定试剂，每月定时取样一次，连取12个月，用正常血浆和CA1500凝血仪检测12组试剂对应的正常血浆的凝血酶时间，结果分别见图1-4。
图1结果表明，在2-8℃的存储条件下，标准凝血酶时间试剂中加入0.081％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，凝血酶时间的CV值由8.2％降低到3.2％，添加2.1％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，CV值进一步减少到2.8％。
图2结果表明，在2-8℃的存储条件下，标准凝血酶时间试剂中加入0.15％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，凝血酶时间的CV值由8.2％降低到4.1％，添加4.1％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，CV值进一步减少到3.8％。
图3结果表明，在2-8℃的存储条件下，标准凝血酶时间试剂中加入0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，凝血酶时间的CV值由8.2％降低到3.9％，添加0.5％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，CV值进一步减少到3.2％。
图4结果表明，在2-8℃的存储条件下，标准凝血酶时间试剂中加入0.081％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，凝血酶时间的CV值由42.2％降低到5.4％，添加2.1％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，CV值进一步减少到4.3％。
凝血酶时间诊断试剂的稳定性，是通过维持凝血酶的蛋白活性来体现的，凝血酶时间CV值降低，表明凝血酶的蛋白活性降低幅度小。因此，在凝血酶时间测定试剂中，添加4’,5,7-三羟基二氢黄酮，可提升凝血酶的蛋白活性稳定度，添加3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸之后，稳定度进一步提升。

Claims (10)

1.一种液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，包括以下组分：5-200U/mL的凝血酶和稳定剂，所述的稳定剂为质量体积百分比0.001-0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮。
2.根据权利要求1所述的液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，所述的稳定剂为0.001-0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮和0.41-4.19％的3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸，其中的百分比均为质量体积百分比。
3.根据权利要求1或2所述的液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，所述凝血酶为人凝血酶或牛凝血酶或其它动物来源的凝血酶，加入量为15U/mL。
4.根据权利要求2所述的液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，所述4’,5,7-三羟基二氢黄酮的加入量为0.027-0.136％；所述3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸的加入量为1.05-3.14％。
5.根据权利要求1或2所述的液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，所述液相凝血酶时间测定试剂中还包括其它稳定剂，包括：牛血清白蛋白、氯化钙、甘露醇、麦芽糖、山梨酸钾中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，所述其它稳定剂的加入量为牛血清白蛋白0.1-5％、氯化钙0.06-0.17％、甘露醇2-6％、麦芽糖2-6％、山梨酸钾0.05-0.1％，其中的百分比均为质量体积百分比。
7.根据权利要求1或2或6所述的液相凝血酶时间测定试剂，其特征在于，所述的液相凝血酶时间测定试剂的pH为7.2-7.5。
8.一种液相凝血酶时间测定试剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：配制50mM的Tris缓冲液，调节pH至7.2-7.5，向该缓冲液中加入0.001-0.27％的4’,5,7-三羟基二氢黄酮，混合均匀后，添加5-200U/mL的凝血酶，混匀并过滤即得液相凝血酶时间测定试剂。
9.根据权利要求8所述的液相凝血酶时间测定试剂的制备方法，其特征在于，在加入4’,5,7-三羟基二氢黄酮的同时，加入3-(N-吗啉)-乙烷基丙磺酸0.41-4.19％、牛血清白蛋白0.1-5％、氯化钙0.06-0.17％、甘露醇2-6％、麦芽糖2-6％或山梨酸钾0.05-0.1％中的一种或几种。
10.根据权利要求8或9所述的液相凝血酶时间测定试剂的制备方法，其特征在于，所述过滤的操作为：用0.45-0.22μm的过滤膜过滤。
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