JP7153019B2 - 試料における干渉物質の決定 - Google Patents
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Description
a)前記試料における凝固時間関連パラメータの値を決定し;
b)a)において決定した凝固時間関連パラメータの値を、少なくとも1つの参照試料において決定した前記凝固時間関連パラメータの値に対して比較し;そして
c)比較工程b)の結果に基づいて、被験体の血液由来試料における前記非抗凝固剤干渉物質を決定する
工程を含む、前記方法に関する。
A)本発明にしたがって、非抗凝固剤干渉物質(単数または複数)を決定し;
B)工程A)の結果を品質参照に対して比較し;そして
C)比較工程B)の結果に基づいて、不十分な品質を有する試料を同定する
工程を含む、前記方法にさらに関する。
i)前記試料における凝固時間関連パラメータの値が、品質参照より低い;
ii)前記試料における凝固時間関連パラメータの値が、品質参照より高く、そしてビリルビンオキシダーゼでの前記試料の処理後、凝固時間関連パラメータの値が有意により低い;
iii)決定したヘモグロビン濃度が、20mg/dLより高い、1つの態様において50mg/dLより高い;
iv)決定したコンジュゲート化ビリルビンの濃度が、1mg/dlより高い、1つの態様において2.5mg/dLより高い;
v)決定した脂質濃度が、100mg/dLより高い、1つの態様において250mg/dLより高い;および
vi)凝固前の前記試料における透過関連パラメータの値が透過参照試料の値より高い。
(I)前記分析装置が、前記試料における凝固時間関連パラメータの値を決定するために適応しており、そして
(II)前記評価装置が、前記非抗凝固剤干渉物質に関する定量化参照に、分析装置によって決定した凝固時間関連パラメータを比較するための触知可能に(tangibly)組み込まれたアルゴリズムを含むメモリ装置を含む
前記デバイスにも関する。
i)トロンビン;および
ii)あらかじめ決定した濃度でコンジュゲート化ビリルビンを含む、またはあらかじめ決定した濃度でヘモグロビンを含む、少なくとも1つの較正物質試料
を含む、コンジュゲート化ビリルビンおよび/またはヘモグロビン濃度を決定するためのキットに関する。
i)凝固を誘発する剤;および
ii)あらかじめ決定した検出可能な量で、非抗凝固剤干渉物質を含む、少なくとも1つの参照試料
を含む、不十分な品質を有する血液由来試料を同定するためのキットに関する。
i)凝固を誘発する剤;および
ii)あらかじめ決定した検出可能な量で、非抗凝固剤干渉物質を含む、少なくとも1つの参照試料
を含む、前記キットに関する。
-少なくとも1つのプロセッサを含むコンピュータまたはコンピュータネットワークであって、該プロセッサが、本明細書に記載する態様の1つにしたがって方法を実行するよう適応している、前記コンピュータまたはコンピュータネットワーク、
-コンピュータ装填可能データ構造であって、該データ構造がコンピュータ上で実行されている間、本明細書に記載する態様の1つにしたがって方法を実行するよう適応している、前記データ構造、
-コンピュータプログラムであって、該プログラムがコンピュータ上で実行されている間、本明細書に記載する態様の1つにしたがって方法を実行するよう適応している、前記コンピュータプログラム、
-コンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されている間、本明細書に記載する態様の1つにしたがって方法を実行するためのプログラム手段を含む、コンピュータプログラム、
-先行する態様記載のプログラム手段を含むコンピュータプログラムであって、コンピュータ読み取り可能ストレージ媒体上に保存されている、前記コンピュータプログラム、
-ストレージ媒体であって、データ構造が該ストレージ媒体上に保存されており、そして該データ構造が、コンピュータまたはコンピュータネットワークの主および/または作業ストレージ内に装填された後、本明細書に記載する態様の1つにしたがって方法を実行するよう適応している、前記ストレージ媒体、
-プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、該プログラムコード手段がコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行される際、本明細書に記載する態様の1つにしたがった方法を実行するため、該プログラムコード手段がストレージ媒体上に保存されうるかまたは保存されている、前記コンピュータプログラム製品
を開示する。
1. 被験体の血液由来試料における非抗凝固剤干渉物質を決定するための方法であって、
a)前記試料における凝固時間関連パラメータの値を決定し;
b)a)において決定した凝固時間関連パラメータの値を、少なくとも1つの参照試料において決定した前記凝固時間関連パラメータの値に対して比較し;そして
c)比較工程b)の結果に基づいて、被験体の血液由来試料における前記非抗凝固剤干渉物質を決定する
工程を含む、前記方法。
5. 工程a)が、a2)前記試料において凝固を誘発した後、第一の時点で、透過関連パラメータの第一の値を決定する下位工程、およびa3)前記試料において凝固を誘発した後、第二の時点で、透過関連パラメータの第二の値を決定する下位工程を含む、態様1~4のいずれか1つの方法。
a1)前記試料を、凝固を誘発する剤、1つの態様においてトロンビンと接触させ;
a2)前記試料において凝固を誘発した後、第一の時点で、前記試料における透過関連パラメータの第一の値を決定し;
a3)前記試料において凝固を誘発した後、第二の時点で、前記試料における透過関連パラメータの第二の値を決定し;そして
a4)下位工程a2)およびa3)の結果に基づいて、凝固時間関連パラメータを決定する
下位工程を含む、態様1~7のいずれか1つの方法。
12. 工程b)が、
b1)あらかじめ決定した非同一濃度の単数または複数の前記非抗凝固剤干渉物質を有する、少なくとも2つ、1つの態様において少なくとも3つ、さらなる態様において少なくとも5つの較正物質試料を提供し;
b2)前記較正物質試料の各々に関して、1つの態様において工程a)の下位工程にしたがって、前記凝固時間関連パラメータの値を決定し;そして
b3)下位工程b2)において決定した値に基づいて、検量線を提供する
下位工程を含む、態様1~11のいずれか1つの方法。
15. 前記被験体が、抗凝固療法を投与されていない被験体である、態様1~14のいずれか1つの方法。
17. 前記被験体が、ビリルビン脳症を発展させる増加したリスクを有する被験体である、態様1~16のいずれか1つの方法。
19. 前記被験体が、2ヶ月齢未満、1つの態様において1ヶ月齢未満、1つの態様において2週齢未満のヒト新生児である、態様1~19のいずれか1つの方法。
21. 前記凝固時間関連パラメータが、活性化部分トロンボプラスチン時間またはトロンビン時間であり、1つの態様においてトロンビン時間である、態様1のいずれか1つの方法。
23. 抗線維素溶解剤、1つの態様においてトラネキサム酸またはその抗線維素溶解性誘導体、あるいはアプロチニンまたはその抗線維素溶解性誘導体と、前記試料を接触させる工程を含む、態様1~22のいずれか1つの方法。
26. 総ビリルビンを決定し、そして総ビリルビンおよびコンジュゲート化ビリルビンに関して決定した値から、遊離ビリルビンを計算する工程をさらに含む、態様1~25のいずれか1つの方法。
28. 少なくとも1つの参照試料において決定した前記凝固時間関連パラメータの前記値が検量線である、態様1~27のいずれか1つの方法。
30. in vitro法である、態様1~29のいずれか1つの方法。
32. 不十分な品質を有する血液由来試料を同定するための方法であって、
A)態様1~31のいずれか1つ記載の非抗凝固剤干渉物質を決定し;
B)工程A)の結果を品質参照に対して比較し;そして
C)比較工程B)の結果に基づいて、不十分な品質を有する試料を同定する
工程を含む、前記方法。
i)前記試料における凝固時間関連パラメータの値が、品質参照より低い;
ii)前記試料における凝固時間関連パラメータの値が、品質参照より高く、そしてビリルビンオキシダーゼでの前記試料の処理後、凝固時間関連パラメータの値が有意により低い;
iii)決定したヘモグロビン濃度が、20mg/dLより高い、1つの態様において50mg/dLより高い;
iv)決定したコンジュゲート化ビリルビンの濃度が、1mg/dlより高い、1つの態様において2.5mg/dLより高い;
v)決定した脂質濃度が、100mg/dLより高い、1つの態様において250mg/dLより高い;および
vi)凝固前の前記試料における透過関連パラメータの値が、透過参照の値よりも高い。
36. 前記品質参照の下限が、正常試料における凝固時間関連パラメータの値の-20%、1つの態様において-10%、さらなる態様において-7.5%である、態様32~35のいずれか1つの方法。
40. 前記品質参照の上限が、正常試料における凝固時間関連パラメータの値の正常の上限である、態様32~36のいずれか1つの方法。
43. 前記決定が半定量的決定であり、1つの態様において定量的決定であり、さらなる態様において濃度の決定である、態様32~42のいずれか1つの方法。
(I)前記分析装置が、前記試料における凝固時間関連パラメータの値を決定するよう適応しており、そして
(II)前記評価装置が、前記非抗凝固剤干渉物質に関する参照に、分析装置によって決定した凝固時間関連パラメータを比較するための触知可能に組み込まれたアルゴリズムを含むメモリ装置を含む
前記デバイス。
47. 前記分析装置が、較正物質試料を自動的に提供する、1つの態様において少なくとも2つ、1つの態様において少なくとも3つ、さらなる態様において少なくとも5つの較正物質試料を、さらなる態様において1つの較正物質ストック溶液から自動的に提供するようさらに適応している、態様45または46のデバイス。
53. i)トロンビン;および
ii)あらかじめ決定した濃度のコンジュゲート化ビリルビンを含むか、またはあらかじめ決定した濃度のヘモグロビンを含む、少なくとも1つの較正物質試料
を含む、コンジュゲート化ビリルビンおよび/またはヘモグロビン濃度を決定するためのキット。
55. 少なくとも1mg/dL、1つの態様において少なくとも2.5mg/dL、さらなる態様において少なくとも5mg/dLのあらかじめ決定した濃度のコンジュゲート化ビリルビンを含む較正物質試料を含む、態様53または54のキット。
i)凝固を誘発する剤;および
ii)あらかじめ決定した検出可能な量で非抗凝固剤干渉物質を含む、少なくとも1つの参照試料
を含む、前記キット。
59. 少なくとも1つの較正物質試料および/または少なくとも1つの品質参照試料をさらに含む、態様53~58のいずれか1つのキット。
61. 抗線維素溶解剤、1つの態様においてトラネキサム酸またはその抗線維素溶解性誘導体、あるいはアプロチニンまたはその抗線維素溶解性誘導体をさらに含む、態様53~60のいずれか1つのキット。
63. トロンビンをさらに含む、態様57~62のいずれか1つのキット。
66. 不十分な品質である試料が、態様34記載の少なくとも1つの条件を満たす試料である、態様64または65の使用。
i)凝固を誘発する剤;および
ii)あらかじめ決定した検出可能な量で非抗凝固剤干渉物質を含む少なくとも1つの参照試料
を含む、前記キット。
69. カルシウムイオンを提供する剤をさらに含む、態様67または68のキット。
72. 被験体の血液由来試料における、ビリルビン補正凝固時間関連パラメータを決定するための方法であって、
a)ビリルビンオキシダーゼ(EC 1.3.3.5)および/またはベータ-グルクロニダーゼ(EC 3.2.1.31)と前記試料を接触させ、
b)工程a)の試料における凝固時間関連パラメータの値を決定し;そして
c)それによって、ビリルビン補正凝固時間関連パラメータを決定する
工程を含む、前記方法。
a)前記被験体の第一の血液由来試料における凝固時間関連パラメータの第一の値を決定し;
b)前記被験体の第二の血液由来試料を、ビリルビンオキシダーゼ(EC 1.3.3.5)および/またはベータ-グルクロニダーゼ(EC 3.2.1.31)と接触させ、
c)工程b)の試料における凝固時間関連パラメータの第二の値を決定し、
d)a)で決定した凝固時間関連パラメータの第一の値に由来するパラメータを参照に対して比較し;
e)比較工程d)に基づいて、前記被験体におけるコンジュゲート化ビリルビンを決定し、
f)工程b)の第二の試料における凝固時間関連パラメータの値を決定し;そして、それによって
g)前記被験体における、コンジュゲート化ビリルビンおよびビリルビン補正凝固時間関連パラメータを決定する
工程を含む、前記方法。
本明細書に引用するすべての参考文献は、その全開示内容および本明細書に特に言及する開示内容に関して、本明細書に援用される。
予期せぬことに、商業的に入手可能な活性化部分トロンボプラスチン時間試薬(Roche APTT LS試薬、開発中)を用いて、自動化凝固分析装置(Roche cobas t711)上で、コンジュゲート化ビリルビン(bilic)を定量化可能であることが見出された。増加する濃度のコンジュゲート化ビリルビンを正常血漿試料に添加すると、添加したコンジュゲート化ビリルビンの量および[秒]での生じる凝固時間の間に、線形の正の相関が示された。これは、APTTアッセイの凝固時間が、スパイクされたコンジュゲート化ビリルビンの量に、体系的に経時的に依存したことを意味する(表1)。
上に示す検量線は、増加する量のbilicを正常血漿試料にスパイクすることによって生成された。病的血漿試料に増加する量のbilicをスパイクして、そしてAPTTアッセイに供した際も、同様の結果が得られた。これは、凝固時間およびビリルビン濃度の間に、用量依存性の体系があることを立証する。
上述の方法および実施例と本質的に同様に、同じAPTT試薬(Roche APTT LS)を用いて、自動化凝固分析装置(Roche Cobas t711凝固分析装置、現在開発中)上、クエン酸血漿試料におけるヘモグロビン濃度を定量化可能であることが見出された。病的血漿試料に増加する濃度のヘモグロビンを添加すると、添加したヘモグロビンの量および[秒]での生じる凝固時間の間に、線形の負の相関が示された。bilic濃度の増加に伴い、用量依存性の凝固時間の延長を示したビリルビン定量化法と対照的に、APTTアッセイの凝固時間は、スパイクしたヘモグロビンの量に依存して、体系的に短くなった(表3)。
上述のビリルビン定量化法と同様、ヘパリン中和剤を添加し、そしてそれによってヘモグロビンの定量化のためのAPTT結果の特異性を体系的に改善する方式で、用いるAPTT試薬を修飾してもよい。
上述の方法および実施例と本質的に同様に、同じAPTT試薬(Roche APTT LS)を用いて、自動化凝固分析装置(Roche Cobas t711)上、クエン酸血漿試料におけるトリグリセリド濃度を定量化可能であることが見出された。正常または病的血漿試料に、増加する濃度のIntralipid(登録商標)(精製タマゴ・リン脂質およびグリセリンによって乳化された(emulgated)、ダイズ油(20%(w/v))のエマルジョン)を添加すると、添加したIntralipid(登録商標)の量および[秒]での生じる凝固時間の間に、線形の負の相関が示された。bilic濃度の増加に伴い、用量依存性の凝固時間の延長を示したビリルビン定量化法と対照的に、APTTアッセイの凝固時間は、スパイクしたIntralipid(登録商標)の量に依存して、体系的に短くなった(表4)。
病的血漿試料に増加する量のIntralipid(登録商標)をスパイクして、そしてAPTTアッセイに供した際も、同様の結果が得られた。これは、凝固時間およびIntralipid(登録商標)濃度の間に、用量依存性の体系があることを立証する(図6)。
予期せぬことに、トロンビン試薬(Rocheトロンビン時間試薬、開発中)を用いて、自動化凝固分析装置(Roche Cobas t711凝固分析装置、現在開発中)上で、コンジュゲート化ビリルビン(bilic)を定量化可能であることが見出された。増加する濃度のコンジュゲート化ビリルビンを正常血漿試料に添加すると、添加したコンジュゲート化ビリルビンの量および[秒]での生じる凝固時間の間に、線形の正の相関が示された。これは、トロンビン時間(TT)アッセイの凝固時間が、スパイクされたコンジュゲート化ビリルビンの量に、体系的に経時的に依存したことを意味する(表5)。
上に示す検量線は、増加する量のbilicを正常血漿試料にスパイクすることによって生成された。病的血漿試料に増加する量のbilicをスパイクして、そしてトロンビン時間アッセイに供した際も、同様の結果が得られた(図8)。これは、凝固時間およびビリルビン濃度の間に、用量依存性の体系があることを立証する。
上述の実施例4の方法および実施例と本質的に同様に、同じトロンビン試薬(Rocheトロンビン時間試薬)を用いて、自動化凝固分析装置(Roche Cobas t711凝固分析装置、現在開発中)上、クエン酸血漿試料におけるヘモグロビン濃度を定量化可能であることが見出された。病的血漿試料に増加する濃度のヘモグロビンを添加すると、添加したヘモグロビンの量および[秒]での生じる凝固時間の間に、線形の負の相関が示された。bilic濃度の増加に伴い、用量依存性の凝固時間の延長を示したビリルビン定量化法と対照的に、トロンビン時間アッセイの凝固時間は、スパイクしたヘモグロビンの量に依存して、体系的に短くなった(表7)。
上述のビリルビン定量化法と同様、ヘパリン中和剤を添加し、そしてそれによってヘモグロビンの定量化のためのトロンビン時間結果の特異性を体系的に改善する方式で、用いるトロンビン試薬を修飾してもよい。
Claims (18)
- 被験体の血液由来試料における抱合型ビリルビンを決定するための方法であって、
a)前記試料におけるトロンビン時間の値を決定し;
b)a)において決定したトロンビン時間の値を、少なくとも1つの参照試料において決定したトロンビン時間の値に対して比較し;そして
c)比較工程b)の結果に基づいて、被験体の血液由来試料における抱合型ビリルビンを決定する
工程を含み、
ここで工程a)が、フォトオプティカルアッセイで、前記試料におけるトロンビン時間の値を決定する、前記方法。 - 工程a)が、比濁法によって、前記試料におけるトロンビン時間の値を決定する、請求項1の方法。
- 工程a)が、
a1)前記試料をトロンビンと接触させ;
a2)試料をトロンビンと接触させた後、第一の時点で、前記試料における透過関連パラメータの第一の値を決定し;
a3)試料をトロンビンと接触させた後、第二の時点で、前記試料における透過関連パラメータの第二の値を決定し;そして
a4)下位工程a2)およびa3)の結果に基づいて、トロンビン時間の値を決定する
下位工程を含む、請求項1または2の方法。 - 工程b)が、
b1)あらかじめ決定した非同一濃度の抱合型ビリルビンを有する、少なくとも2つの較正物質試料を提供し;
b2)前記較正物質試料の各々に関して、トロンビン時間の値を決定し;そして
b3)下位工程b2)において決定した値に基づいて、検量線を提供する
下位工程を含む、請求項1~3のいずれか一項の方法。 - 工程b)が、
b1)あらかじめ決定した非同一濃度の抱合型ビリルビンを有する、少なくとも2つの較正物質試料を提供し;
b2)前記較正物質試料の各々に関して、工程a)の下位工程にしたがって、トロンビン時間の値を決定し;そして
b3)下位工程b2)において決定した値に基づいて、検量線を提供する
下位工程を含む、請求項3の方法。 - 工程b1)において、あらかじめ決定した非同一濃度の抱合型ビリルビンを有する、少なくとも3つの較正物質試料を提供する、請求項4または5の方法。
- 工程b1)において、あらかじめ決定した非同一濃度の抱合型ビリルビンを有する、少なくとも5つの較正物質試料を提供する、請求項4~6のいずれか一項の方法。
- 前記試料が、クエン酸血漿試料である、請求項1~7のいずれか一項の方法。
- ビリルビンオキシダーゼEC 1.3.3.5および/またはベータ-グルクロニダーゼEC 3.2.1.31と前記試料のアリコットを接触させ、そして前記接触させたアリコットにおける前記トロンビン時間の値を決定する工程をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項の方法。
- 総ビリルビンの値を決定し、そして総ビリルビンおよび抱合型ビリルビンに関して決定した値から、遊離ビリルビンを計算する工程をさらに含む、請求項9の方法。
- 前記被験体が、ビリルビン脳症を発展させるリスクを有する被験体である、請求項1~10のいずれか一項の方法。
- 前記被験体が、抗凝固療法を適用されていない被験体である、請求項1~11のいずれか一項の方法。
- 前記決定が定量的決定である、請求項1~12のいずれか一項の方法。
- 不十分な品質を有する血液由来試料を同定するための方法であって、
A)請求項1~13のいずれか一項記載の方法に従って抱合型ビリルビンを決定し;
B)工程A)の結果を品質参照に対して比較し;そして
C)比較工程B)の結果に基づいて、不十分な品質を有する試料を同定する
工程を含む、前記方法。 - 請求項14の方法であって、以下の条件の少なくとも1つを評価する工程を含み、そして以下の条件の少なくとも1つが満たされている場合、前記試料が不十分な品質を有すると同定する、前記方法:
i)前記試料における凝固時間関連パラメータの値が、品質参照より高く、そしてビリルビンオキシダーゼおよび/またはベータ-グルクロニダーゼでの前記試料の処理後、凝固時間関連パラメータの値が有意により低い;および
ii)決定した抱合型ビリルビンの濃度が、1mg/dlより高い。 - ii)において、決定した抱合型ビリルビンの濃度が、2.5mg/dLより高い、請求項15の方法。
- 不十分な品質を有すると同定される試料が、臨床化学分析から排除される、請求項14~16のいずれか一項の方法。
- 血液由来試料において、抱合型ビリルビンを決定するためのデバイスであって、分析装置および評価装置を含み、
(I)前記分析装置が、前記試料におけるトロンビン時間の値を決定するための手段を含んでおり、ここで前記トロンビン時間の値が、フォトオプティカル法によって決定され、そして
(II)前記評価装置が、分析装置によって決定したトロンビン時間の値を抱合型ビリルビンに関する参照に対して比較するための明確に組み込まれたアルゴリズムを含むメモリ装置を含む
前記デバイス。
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