CN105837450A - 一种卡马西平的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种卡马西平的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卡马西平的药物组合物及其医药用途，本发明提供的卡马西平的药物组合物中含有卡马西平和一种从干燥的罗布麻叶中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，卡马西平、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以促进HepG2细胞对葡萄糖的消耗，降低糖尿病模型小鼠血糖；卡马西平和化合物(Ⅰ)联合作用时，药理作用进一步加强，优于卡马西平、化合物(Ⅰ)单独作用效果，卡马西平与化合物(Ⅰ)存在协同作用，可以开发成降血糖的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种卡马西平的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及卡马西平的新用途，具体涉及卡马西平的药物组合物及其在高血糖中的应用。
背景技术
卡马西平是一种常见精神性药物。卡马西平具有膜稳定作用，能降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低细胞的兴奋性，延长不应期；也可能增强GABA的突触传递功能。抗惊厥的机制尚不清楚，类似苯妥英，对突触部位的强直后期强化的抑制，限制致痫灶异常放电的扩散。也可抑制丘脑前腹核内的电活动，但其意义尚不清楚。止痛机制不明，可能减低中枢神经的突触传递。卡马西平主要代谢产物为10，11-环氧化卡马西平，具有抗惊厥抗神经痛作用。抗利尿作用可能在于刺激抗利尿激素(ADH)释放和加强水分在远端肾小管重吸收。抗精神病和躁狂症的作用可能抑制了边缘系统和颞叶的点燃作用。化学上和三环类抗抑郁药相似，有抗胆碱活动、抗抑郁、抑制肌肉神经接头的传递和抗节律失常等作用。
迄今为止，尚未见卡马西平及其药物组合物与高血糖的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡马西平的药物组合物，该药物组合物中含有卡马西平和一种天然产物，卡马西平和该天然产物可以协同治疗高血糖。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种卡马西平的药物组合物，包括卡马西平、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将干燥的罗布麻叶粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗高血糖的药物中的应用。
上述卡马西平的药物组合物在制备治疗高血糖的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的卡马西平的药物组合物中含有卡马西平和一种从干燥的罗布麻叶中分离得到的结构新颖的天然产物，卡马西平和该天然产物单独作用时，具有降血糖作用；二者联合作用时，降血糖作用进一步增强，可以开发成降血糖的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将干燥的罗布麻叶(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(230mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 343.1869，结合核磁特征可得分子式为C21H26O4，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CD3OD，500MHz)：H-2(2.42，m)，H-3a(2.57，dd，J＝17.1，6.8Hz)，H-3b(1.91，dd，J＝17.1，1.9Hz)，H-7(5.46，d，J＝10.4Hz)，H-8(3.56，d，J＝9.8Hz)，H-9(2.93，d，J＝9.8Hz)，H-12(6.13，d，J＝9.8Hz)，H-13(6.76，dd，J＝9.8，6.9Hz)，H-14(2.76，dd，J＝2.7，6.9H)，H-16a(4.84，s)，H-16b(4.77，s)，H-17(1.65，s)，H-18a(4.63，s)，H-18b(4.54，s)，H-19(1.12，d，J＝7.1Hz)，H-20(1.72，s)，5-OMe(3.46，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CD3OD，125MHz)：207.2(C，1-C)，38.6(CH，2-C)41.5(CH2，3-C)，200.5(C，4-C)，171.3(C，5-C)，127.1(C，6-C)，147.6(CH，7-C)，45.1(CH，8-C)，42.8(CH，9-C)，112.4(C，10-C)，152.7(C，11-C)，127.2(CH，12-C)，134.8(CH，13-C)，52.2(CH，14-C)，146.2(C，15-C)，112.4(CH2，16-C)，19.6(CH3，17-C)，108.5(CH2，18-C)，19.2(CH3，19-C)，21.6(CH3，20-C)，56.3(CH3，5-OMe)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1754cm-1与1730cm-1)和烯烃(1628cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有21个碳信号，包括四个甲基(一个甲氧基)，三个亚甲基(两个烯烃碳)，七个次甲基(三个烯烃碳)，以及七个季碳(两个羰基碳，五个烯烃碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH 1.65(3H，s)、1.12(3H，d，J＝7.1Hz)、1.72(3H，s)，一个甲氧基质子信号δH 3.46(3H，s)，一组亚甲基质子信号δH2.57(1H，dd，J＝17.1，6.8Hz)与1.91(1H，dd，J＝17.1，1.9Hz)，两组端烯烃质子信号δH4.84(1H，s)与4.77(1H，s)、4.63(1H，s)与4.54(1H，s)，一个孤烯烃质子信号δH 5.46(1H，d，J＝10.4Hz)，一对烯烃质子信号δH 6.13(1H，d，J＝9.8Hz)与6.76(1H，dd，J＝9.8，6.9Hz)，四个次甲基质子信号δH 2.42(1H，m)、3.56(1H，d，J＝9.8Hz)、2.93(1H，d，J＝9.8，Hz)，2.76(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)。1H-1H COSY谱中存在H-12/H-13/H-14/H-8/H-7、H-8/H-9以及H2-3/H-2/H3-19相关信号，同时HMBC谱中显示有H2-3与C-4和C-10，H-9与C-1、C-4和C-10，H2-16与C-14和C-17，H3-17与C-14、C-15和C-16，H2-18与C-9、C-11和C-12，H3-19与C-1、C-2和C-3，H3-20与C-5、C-6和C-7，以及5-OMe与C-5相关信号，通过上述核磁谱中的相关信息可以构建该化合物的连接方式，其中B环八元内酯环结构开环。13C-NMR谱中C-1信号向低场偏移，HMBC谱中H3-19与C-1、C-2和C-3的相关信号结合一个连氧sp2杂化环季碳信号δC 207.2可以确定C-1位连接了一个羟基。通过HMBC谱中5-OMe与C-5相关信号可知一个甲氧基质子与C-5位相连。此外，根据ROESY谱中H-7与Me-20相关信号可确证C6-C7双键为Z构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1试验仪器
Thermo6500二氧化碳培养箱，EosBravoW全自动生化分析仪，金净JJ-CJ-2F洁净工作台，BioTekELX800酶标仪，ZEISSAxiovert40CFL倒置显微镜。
1.2材料与试剂
卡马西平购自中国食品药品检定研究院。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。人肝癌胚胎瘤细胞HepG2购自中国典型培养物保藏中心。特级胎牛血清，RPMI1640培养基，Gibco公司。葡萄糖酶法测定试剂盒，购自南京建成生物工程研究所。胰蛋白酶，购自Sigma公司。人注射用胰岛素，购自万邦生化医药公司。清洁级昆明种小鼠，体质量18～22g，第三军医大学动物室提供。
1.3细胞降糖试验
将消化并稀释好的HepG2细胞加入到96孔板中，待细胞铺满率达80％，换掉原培养基，用PBS缓冲液清洗1次，将96孔板随机分组，分别为正常对照组和卡马西平组(5mg·L-1)、化合物(Ⅰ)组(5mg·L-1)、卡马西平与化合物(Ⅰ)组合物组【2.5mg·L-1卡马西平+2.5mg·L-1化合物(Ⅰ)】。每组每孔加入250μl含药或不含药的培养液。24h后利用葡萄糖酶法测定试剂盒于全自动生化分析仪中利用终点法，在505nm波长下检测培养液中葡萄糖剩余量。
1.4动物降血糖实验
清洁级昆明种小鼠，体质量18～22g，购自第三军医大学动物室。小鼠平衡饲养3d后，饥饿12h，然后尾部静脉注射四氧嘧啶(70mg·kg-1)。3d后，检测血糖。取血糖为10～25mmol/L的小鼠作为高血糖模型小鼠，按照血糖分为6组，每组10只。分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(胃盐酸胍，100mg·kg-1)和卡马西平组(100mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(100mg·kg-1)、卡马西平与化合物(Ⅰ)组合物组【50mg·kg-1卡马西平+50mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。高糖模型对照组灌胃蒸馏水，灌胃药物7d，饥饿12h，测定空腹血糖值。
1.5统计方法
用SPSS19.0做显著性检验。
2、实验结果
2.1对HepG2降糖实验的影响
与正常对照组比较，卡马西平与化合物(Ⅰ)组合物组对葡萄糖的消耗量明显增加(P＜0.01)；与正常对照组比较，卡马西平组、化合物(Ⅰ)组对葡萄糖的消耗量也增加(P＜0.05)，显示出明显的降糖作用。结果见表1。
2.2对糖尿病模型小鼠血糖的影响
小鼠给予四氧嘧啶后，可以观察到小鼠血糖增加。与正常对照组比较，模型对照组小鼠血糖升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，卡马西平与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性药对照组血糖显著降低(P＜0.01或P＜0.05)；与模型对照组比较，卡马西平组、化合物(Ⅰ)组血糖降低(P＜0.05)，小鼠的血糖降低。
结果见表1。
表1对HepG2葡萄糖消耗量及糖尿病小鼠血糖的影响(x±s)
上述结果表明，卡马西平、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以促进HepG2细胞对葡萄糖的消耗，降低糖尿病模型小鼠血糖；卡马西平和化合物(Ⅰ)联合作用时，药理作用进一步加强，优于卡马西平、化合物(Ⅰ)单独作用效果，卡马西平与化合物(Ⅰ)存在协同作用，可以开发成降血糖的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种卡马西平的药物组合物，其特征在于：包括卡马西平、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的卡马西平的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的卡马西平的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将干燥的罗布麻叶粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗高血糖的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的卡马西平的药物组合物在制备治疗高血糖的药物中的应用。
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