CN105792665B - 霉菌毒素吸附剂及其在平衡动物饲料的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种对A型和B型单端孢霉烯毒素，特别是对于呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)和T‑2毒素，具有高度特异性的霉菌毒素吸附剂；以及一种制备该种霉菌毒素吸附剂的方法。该吸附剂是通过向其提供一种高极性官能链有机化合物来修改硅铝酸盐的表面产生的。这类吸附剂用于生产动物平衡饲料，避免存在于食物中的单端孢霉烯毒素的毒性作用，所述吸附剂与硅铝酸盐或有机硅铝酸盐混合使用，用于制备动物平衡饲料，避免霉菌毒素的毒性作用。

Description

霉菌毒素吸附剂及其在平衡动物饲料的用途
技术领域
本发明为一种霉菌毒素吸附剂，该霉菌毒素吸附剂用于平衡饲料，以避免由于A型和B型单端孢霉烯毒素产生的不良影响，尤其是呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)和T-2毒素对动物的影响。同时，本发明涉及用于制备本发明霉菌毒素吸附剂的预混物，平衡动物饲料或非平衡饲料配方用添加剂，以及使用上述霉菌毒素吸附剂制备平衡饲料用添加剂，以避免对消化道造成的与单端孢霉烯毒素中毒(特别是A型和B型单端孢霉烯毒素，尤其是呕吐毒素或脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素)相关的一种或多种不利影响或症状。
背景技术
霉菌毒素为真菌产生的低分子量化合物，可对人类和动物产生病理效应。在农场或在储料仓库中的受污染粮食和食品所产生的不同真菌可形成数百种霉菌毒素。在农场对粮食和食物所产生影响中最为常见的是镰刀菌，并可形成玉米赤霉烯酮、伏马菌素和单端孢霉烯毒素(霉菌毒素、T-2毒素、DAS)等等。
尤其是主要由几个种类的镰刀菌产生的单端孢霉烯毒素(例如，F.Sporotrichioid.es、F.graminearum、F.poae和F.culmorum)，同时其他属的成份可以生成：漆斑、头孢、木霉和端孢毒素。单端孢霉烯毒素的化学特点表现为镰刀菌烯醇四环基本系统。
从化学角度而言，单端孢霉烯毒素为2,13-环氧基-9-烯族核性的倍半萜烯环，在羟基3、4、7、8、15位置上存在数量可变的替代乙酰氧基或羟基。通常，某些乙酰基之间的区别仅仅是一个乙酰基不同。
总体上存在四组单端孢霉烯毒素，然而，镰刀菌属只产生A型和B型单端孢霉烯毒素。认为畜牧业更关注单端孢霉烯毒素镰刀菌，因为这两组是最为重要的。
A型单端孢霉烯毒素举例参见T-2毒素、HT2毒素、双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)和新茄病镰刀菌烯醇，单端孢霉烯毒素中最为重要的是B型，即脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)，通常称为呕吐毒素和雪腐镰刀菌烯醇。
单端孢霉烯毒素基本结构用式(I)表示，构成该基本结构的A组和B组见表1所示。
表1.A型和B型单端孢霉烯毒素结构
a分子量(g/mol)R1-R5用式1表示。
通常单端孢霉烯毒素对动物产生以下不利影响：呕吐、腹泻和消化道受刺激、出血及坏死。
需要指出的是，这一组毒性更强的霉菌毒素为T-2毒素和双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)；最特别的是此类霉菌毒素对家禽造成的口腔病变(见图4)。反之，粮食和食物平衡中最为普遍的是单端孢霉烯毒素霉毒素，经常会发现浓度较高的脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素，其名称便是来源于对动物造成的呕吐以及拒绝进食。
观察到在膳食平衡中存在单端孢霉烯毒素可造成动物摄食量减少。并且猪对单端孢霉烯毒素的影响非常敏感。
尽管在T-2毒素和呕吐毒素(DON)之间涉及动物摄食方面的差异并不明显，但两种毒素在其余的毒性作用方面存在明显的区别。两者的毒素产生均是由于改变了啮齿类动物和猪的大脑的多巴胺、色氨酸、血清素和血清素代谢物水平(Prelusky等1992)。
观察到这些物质在大脑中的浓度以同种方式发生变化，并形成造成厌食症的物质，因而降低动物摄食量，至少改变了大脑中的神经递质水平。并且有可能未来会在毒性作用和外周神经系统之间发生关联。
根据以上情况，行业内认为解决动物饲料中霉菌素问题的最好办法是预防。因此，正在全力以赴寻找一种适当的粮食管理方案，用于降低粮食和食物受此类毒素污染的可能性。甚至，已经尽力实施用于阻止已受污染粮食到达储存设施的方案。
因此，已采用不同方式对受污染粮食进行处理，以获取优质粮食，然而，所有这些预防措施均显示存在欠缺。这种情况下，粮食及农业组织(FAO)认为，世界上大部分粮食均受到霉菌毒素的污染，而这一污染正是由于迄今为止业内所采用方案的欠缺而造成的(Bhat和Vasanthi，1999年)。
用于解决在动物饲料中真菌毒素污染问题的方案之一是使用霉菌毒素吸附剂，这些是常用的食品添加剂，用于捕获或吸收摄取受污染食品的动物胃肠道含水环境中的毒素。这些霉菌毒素吸附剂主要是为了避免动物吸收真菌毒素，从而进入血液循环系统而造成有害的影响。
若干年前，人们已经认识到硅铝酸盐(aluminosilicatos)、粘土、沸石甚至有机硅铝酸盐(organoaluminosilicatos)作为霉菌毒素吸附剂的作用(Phillips等1988年，Kubena等，1990年)。
当今技术中包含了提及霉菌毒素吸附剂的各类文献。例如，公开用于人类和动物霉菌毒素结合的膨润土的文献DE3810004(1989年)。该文献公开膨润土可用于实现玉米赤霉烯酮、部分单端孢霉烯毒素(如脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素)、赭曲霉毒素和PR毒素的有效结合。
另一方面，文献W09113555(1991)描述了一种可作为添加剂的干燥、可生物降解并涂有金属离子封闭剂的固体组合物，用于吸纳污染食品的真菌毒素。上述组合物包括矿物层状硅酸盐，如钙蒙脱石。
S.L.Lemke,P.G.Grant和T.D.Phillips的文献《亲有机性蒙脱土对玉米赤霉烯酮的吸附性》J Agrie.Food Chem.(1998),pp.3789-3796，描述了一种可吸收玉米赤霉烯酮的有机改性(亲有机性)的蒙脱石粘土。
WO 00/41806(2000)文献公开了包括有机改性层状硅酸盐的霉菌毒素吸附剂，而该有机改性层状硅酸盐是一种季鎓化合物，所述季鎓化合物至少包含一组C10-C22烷基和一个芳香族取代基，其中2-30％的层状硅酸盐交换性阳离子是可以与季鎓化合物互换的。
此外，在技术文献WO02052950(2002)中描述了一种含有长链季铵盐的改性物质，例如，十八烷基三甲胺、十八烷基三甲基胺、十八烷基二甲基胺以及类似物质。此改性物质可作为食品添加剂，用于吸收动物霉菌毒素。
文献US20040028678(2004)描述了一种用于吸附黄曲霉毒素、赭曲霉素、伏马毒素、玉米赤霉烯酮、脱氧、T-2毒素和麦角胺的酸活化层状硅酸盐。
文献US20080248155(2008)描述了包含硅镁用于吸收毒素的组合物，例如，T-2霉菌毒素。
文献US20100330235(2010)描述了一种霉菌毒素吸附剂，例如，基于无机非晶硅酸盐结构和十二烷基胺组合的黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、赭曲霉毒素A和伏马菌素B1(一种具有线性和非极性十二脂肪族碳的伯胺)。
目前，也提出了其他解决方案用于解决食物净化霉菌毒素的问题。例如，文献US20120070516(2012)公布了一种用于返回受霉菌毒素污染危害较小的食物，如呕吐毒素和T-2毒素，基本上使用植物木质纤维素生物质或其独立的生物质组分；同时我们还发现了描述霉菌毒素吸附剂的文献US20120219683(2012)，即呕吐毒素和T-2毒素，是用于净化含不良霉菌毒素食物的粘土材料和活性炭。
然而，上文所考虑的任何一种霉菌毒素吸附剂，均可降低单端孢霉烯毒素的生物利用度。例如毒素T-2，其生物利用度下降适度，而呕吐毒素则为零。
在本项申请中，我们认为呕吐毒素(DON)和/或毒素T-2与所谓的真菌毒素吸附剂缺乏有效的吸收，所形成呕吐毒素(DON)和/或毒素T-2与水介质相互作用大于与真菌毒素吸附剂表面所形成的相互作用。
此方法也有助于解释，为何迄今为止所使用的、用于吸收不同于黄曲霉毒素的其它真菌毒素的、包含非极性烷基链的已知有机硅铝酸盐被证实对于呕吐毒素的吸收不是非常有效。
因此，目前我们尚未发现任何关于完全解决有真菌毒素问题食品净化的技术文献，尤其是关于避免、减低或清除与单端孢霉烯毒素中毒相关的动物消化道中毒性作用或症状的技术文献，特别是A型和B型单端孢霉烯毒素，需要进一步指出的是与呕吐毒素和T-2污染相关的毒性作用。PCT案可缺少小标题下的内容，但应保留上面的小标题。
发明内容
本申请发明人意外发现了可高效吸附呕吐毒素以及T-2毒素的真菌毒素吸附剂，其对于呕吐毒素的吸附效果非常高，并且同时保持对其他真菌毒素，如黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、伏马菌素B1和玉米赤霉烯酮的吸附性。
本申请的第一个方面，是本发明所涉及的平衡动物饲料中所使用的真菌毒素吸附剂，其用于防止霉菌毒素的不良影响，主要是A型和B型单端孢霉烯毒素，特别是呕吐 毒素(或脱氧雪腐镰刀)和T-2毒素对动物的影响。
另一方面，发明还涉及用于制备本发明霉菌毒素吸附剂的预混物，一种平衡动物饲料用添加剂和一种平衡动物饲料，包括本项发明的霉菌毒素吸附剂。
本发明还涉及使用霉菌毒素吸附剂制备平衡动物饲料用添加剂和平衡动物饲料制剂，以治疗或预防对消化道产生的与单端孢霉烯毒素(特别是A型和B型单端孢霉烯毒素，尤其是呕吐毒素或脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素)中毒相关的一种或多种症状或不利影响。
本发明提出一种制备单端孢霉烯毒素(特别是呕吐毒素)吸附剂的方法，其通过将基于至少20毫当量/100克的阳离子交换能力的硅铝酸盐和经高极性链功能化的有机化合物进行反应而进行。尤其是应用了已被季铵化的乙氧基化烷基酚，使其附着在硅铝酸盐表面上。
此外，本发明还涉及将本发明中的有机硅铝酸盐与硅铝酸盐的混合使用，其用途是添加在受真菌毒素污染的食品中。本发明目的还在于制备防止动物的霉菌毒素中毒的平衡动物饲料。
发明中的硅铝酸盐用于添加到颗粒状或粉末状的受污染食物中，可以单独添加或与已知的硅铝酸盐一起添加，以更好地吸收真菌毒素，并通过粪便被共同排出体外。
因此，通过本发明实践，可避免动物胃肠道吸收被污染食物中的真菌毒素。通过这种方式基本上可以改善动物的健康，反映在增加动物的体重，以及提高鸡蛋或牛奶等产品的生产率方面。
附图说明
图1通过图形显示使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂23天实验后猪的体重结果(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。
图2通过图形显示使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂23天实验后的体重差异(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。
图3通过图形显示在使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂体内28天实验后肉鸡的体重结果(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。
图4A和4B所示为肉鸡由于T-2毒素而发生的口腔病变。
图5通过图表显示在使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂体内23天实验后的体重结果(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。
图6所示为使用本发明针对DON霉菌毒素吸附剂体内23天实验后的体重增加(使用不同字母表示p<0.05统计学差异)。
具体实施方式
本发明基于通过指定处理使硅铝酸盐的表面改性，以增加其吸收霉菌毒素的能力。随后的处理取决于所取得的效果，然而，该处理通常涉及控制该表面的两个主要特点，即亲水性和疏水性或亲有机性(Lara等，1998年)。
尤其是，本发明中对表面的改变通常通过功能化链的有机化合物实现，因此表面具有强极性特点。用于表面改性的有机化合物可以占据硅铝酸盐表面的部分或全部活性点位。
所使用硅铝酸盐可以是架状硅酸盐或层状硅酸盐或两者的混合物，条件是所使用材料具有每100克物质至少有20毫当量的阳离子交换能力，最好是每100克物质有55毫当量。
有机化合物的选择取决于真菌毒素吸附中所具有的特异性和效率，但通常所使用的有机化合物是乙氧基化烷基酚的衍生物。这种有机化合物的使用比例对应所使用硅铝酸盐的阳离子交换能力的25％-120％。反应在介于15和85℃之间的水介质搅拌完成，时间为0.25-3小时。过滤产物在40-150℃之间被干燥，并用100至325的目筛粒化或研磨。
本发明中的目标添加剂是一种低杂质吸附剂，用于添加在被单端孢霉烯毒素污染的食物中，比例为食物重量的0.025％至0.2％。
特别地，在一实施例中，本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经式(I)所示的乙氧基化烷基酚衍生物有机改性的硅铝酸盐：
其中R表示具有1～22个碳原子的烷基，X是卤素，n可以介于1-12之间。
在另一实施例中，本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经具有式(I)的乙氧基化烷基酚有机改性的硅铝酸盐，硅铝酸盐可以是架状硅酸盐、层状硅酸盐或两者的混合物。
而在其他更多实施例中，本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经具有式(I)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐，R代表单链烷基C8或者代表单链烷基C9。
另一种具体实施例中，本发明所述霉菌毒素吸附剂经具有式(I)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐，X是溴和/或n＝9。在另一种模式中X也可以是氯。
此外，本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经具有式(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐：
另一实施例中，本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经具有式(I)或(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐，该硅铝酸盐具备每100克物质至少20毫当量阳离子交换能力。
本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经具有式(I)或(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐，该衍生物所采用比例占硅铝酸盐阳离子交换能力的25％-120％。
另一种实施例中，本发明所述霉菌毒素吸附剂包含经具有式(I)或(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐，该硅铝酸盐具备每100克物质至少20毫当量阳离子交换能力，最好是每100克物质有55毫当量。
本发明所述霉菌毒素吸附剂也包含经具有式(I)或(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物有 机改性的硅铝酸盐，式中上述乙氧基化烷基酚衍生物所采用的比例占硅铝酸盐阳离子交换能力的介于25％-125％之间。
本发明另一实施例涉及平衡动物饲料用添加剂，其包括本发明所述霉菌毒素吸附剂；用于制备本发明霉菌毒素吸附剂的预混合物；或平衡动物饲料用添加剂。
此外，本发明还涉及包括本发明的霉菌毒素吸附剂的平衡动物饲料制剂，以及本发明的霉菌毒素吸附剂在制备平衡动物饲料添加剂中的用途，其中该添加剂用于治疗或预防与单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道的一种或多种不利影响或症状。
本发明涉及霉菌毒素吸附剂在制备平衡动物饲料添加剂中的用途，该霉菌毒素吸附剂包括经具有式(I)或(Ia)的乙氧基化烷基酚衍生物有机改性的硅铝酸盐，该平衡动物饲料添加剂用于治疗或预防在消化道中由于A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相造成的不利影响或症状，如呕吐、腹泻和消化道受刺激、出血及坏死。
本发明中与消化道单端孢霉烯毒素中毒相关的一种或多种不良影响或一种或多种症状包括：双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)、HT-2毒素(HT-2)、T-2毒素(T-2)、新茄病镰刀菌烯醇(NEO)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素、3-乙酰基脱氧雪腐镰刀(3-AcDON)、雪腐镰刀菌烯醇(NIV)、镰刀菌烯酮-X(Fus-X)、Tricotecolona(TRI)和上述组合。
同时，本发明另一实施例涉及本发明的平衡动物饲料用添加剂在制备中平衡饲料制剂中的用途，该制剂用于减少或去除由于单端孢霉烯毒素中毒对动物消化道造成的不良影响或症状，尤其是A型和/或B型单端孢霉烯毒素，特别是脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxinivalenol)(或呕吐毒素)和T-2毒素。
本发明还包括在作为动物饲料添加剂使用的霉菌毒素吸附剂，该动物饲料添加剂用于治疗或预防与单端孢霉烯毒素中毒相关的一种或多种不良影响或一种或多种症状，其中的动物饲料添加剂用于治疗和预防呕吐、腹泻、过敏、出血、口腔坏死或病变。
本发明还涉及一项包含以下阶段的制备霉菌毒素吸附剂的工艺：
a)将具备每100克物质至少有20毫当量的阳离子交换能力的硅铝酸盐材料放入水介质中与式(I)或(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物接触，并搅拌，温度介于15-85℃之间，时间0.25-3小时，，具有式(I)的乙氧基化烷基酚衍生物占所述硅铝酸盐阳离子交换能力的25％至120％的比例。
b)通过过滤分离；
c)干在介于40℃至150℃的温度下干燥；
d)用100至325的目筛粒化或研磨。
以下范例所示为通过所发明霉菌毒素吸附剂获得的呕吐毒素、T-2毒素吸附性目标 值，证明非常高。所述范例包括替代获得的烷基苯酚乙氧基化物的有机化合物衍生物，霉菌毒素吸附剂的制备及其“体内”评估，这些仅用于说明而并非作为限制。
例1
乙氧基化烷基酚衍生物的合成方法。
(三苯基膦方法)
获取49克所使用原材料。
三苯基膦60克
三乙胺21毫升
二氯甲烷300毫升
溴12毫升
10摩尔乙氧基化壬基酚和环氧乙烷50克，溶于50毫升二氯甲烷中。
己烷-乙酸乙酯1∶1
乙醚
正己烷
乙酸乙酯
苄基二甲基10.7毫升
程序
1.在配备有磁力搅拌器的1000ml圆底烧瓶中加入300毫升二氯甲烷并溶化60克三苯基膦和21毫升三乙胺。
2.通过冰浴将混合物冷却至0℃。
3.使用开放系统中的加料漏斗缓慢加入12毫升溴。
4.溴加完后将混合物在相同温度下恒定搅拌10分钟后待其发生反应。
5.将50克Surfacpol 9010溶于50毫升二氯甲烷中，并加入反应烧瓶中。
6.在0℃下反应30分钟以上。
7.随后停止冷却达到室温，搅拌2小时待其发生反应。
8.随后，将反应混合物可过滤到底部密布二氧化硅的多孔玻璃的布氏漏斗中。
9.过滤完成后，减压蒸发溶剂，将残余物溶解在己烷-乙酸乙酯1：1的混合物中并产生沉淀物。
10.氧化三苯基膦沉淀的同时，再次使用己烷-乙酸乙酯混合物洗涤。
11.黄色油状物在乙醚中稀释，将乙醇加入以使二次残余物结晶，最后，再使用底部密布二氧化硅的多孔玻璃的布氏漏斗过滤一次液体。
12.将滤液减压浓缩为47克浅黄色油状物，可以不经纯化立即直接用于下一反应步骤。
13.将47克溴Surfacpol 9010和10.7毫升苄基二放入250毫升圆形烧瓶中搅拌。
14.将混合物加热到120℃保持24小时，时间结束便立即将混合物冷却至常温。
15.加入足量的二氯甲烷，用Flash硅胶柱纯化粗混合物，并用20∶1的二氯甲烷/甲醇进行初步洗脱，并使用无水甲醇逐步增加极性，直到形成洗脱剂的混合物CH2Cl2/MeOH 2∶1。
16.所获得的49克本发明乙氧基化烷基酚衍生物(也被称为“QUAT 5”或“Q5”)，类似一种棕色的油，两个步骤的出成率为75％。
例2
乙氧基化烷基酚衍生物的合成方法
(三溴化磷方法)
获取38克所使用原材料。
10摩尔乙氧基化壬基酚，环氧乙烷50克
100毫升三氯甲烷，
4毫升三溴化磷PBr3。
10毫升二甲基苄胺
二氯甲烷和甲醇用洗脱溶剂。
步骤
1.在500毫升圆底烧杯中将50g的10乙氧基化壬基酚(de nonil feno etoxilado10)溶解在150毫升的三氯甲烷中，通过冰浴将溶液冷却至零度，晃动15分钟。
2.使用注射器加入4毫升的PBr3，在恒温下搅拌该混合物1小时。
3.在室温下持续搅拌48小时。
4.减压蒸发溶剂。
5.运用柱色谱法和CH2Cl2/MeOH 15∶1洗脱系统对粗混合物净化。
6.将所获得产物转移到一个250ml圆底烧瓶中，加入10毫升二甲基苄胺。
7.将混合物加热至120℃，持续24小时，时间结束时冷却至常温。
8.使用CH2Cl2/MeOH 15∶1洗脱系统通过柱纯化，得到38克本发明乙氧基化烷基酚衍生物(50％的出成率)，被称为“QUAT 5”或“Q5”。
例3
本发明霉菌毒素吸附剂的制备
所使用原料
-表面处理用有机化合物特点如表2所示：
-所使用硅铝酸盐是一种膨润土类型的硅铝酸盐，其阳离子交换能力为55meq/100g。
表2.乙氧基化烷基酚衍生物“QUAT 5”或“Q5”特点
四元 类型 结构 分子量 电荷
“QUAT5”或“Q5” 乙氧基表面活性剂 乙氧基化烷基苯酚衍生物式(Ia) 857 +1
配制
初步实验设计基于基础硅铝酸盐的置换阳离子交换能力(CIC)百分比，所采用的CIC替代百分比为介于60％-120％之间。
试验准备。
材料和设备。
1.实验室玻璃器皿。
2.搅拌器。
3.烘箱。
4.实验室砂浆或粉碎机。
5.200目筛。
程序
·根据现有技术完成变换过程(S.L.Lemke,P.G.Grant和T.D.Phillips的文献《亲有机性蒙脱土对玉米赤霉烯酮的吸附性》J Agrie.Food Chem.(1998),pp.3789-3796)。反应最终阶段为2小时。
·过滤该混合物。
·在105℃温度恒温箱内干燥样品。
·研磨样品。
·使用200目筛。
·根据样品进行相应分析。
例4
对猪体内采用本发明用于吸收呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)的霉菌毒素吸附剂的活体测试。
在范例中将经具有式(Ia)的乙氧基化烷基酚的衍生物有机改性的硅铝酸盐用作霉菌毒素吸附剂，也被称为：“QUAT 5”或“Q5”。
例4的结果分析
使用刚断奶的18头猪进行实验，分为3组，每组6只，对每头猪的实验重复一次。其进食计划如表4所示。
表4.本发明针对DON的霉菌毒素吸附剂体内评估实验计划
在图1中显示23天实验后体重结果，在图2中显示累计重。
在图1和图2中还可以明显观察到“QUAT 5”或“Q5”产品保护动物避免呕吐毒素中毒。关于毒素的作用，可以在仅消耗呕吐毒素的组中观察到，与阴性组相比存在统计差异。可以根据阴性组相对权重估算“QUAT 5”或“Q5”产品的效力。通过这种方式获得“QUAT 5”或“Q5”保护动物的成果为47.7％。
例4结论
根据所获得的结果，观察到“QUAT 5”或“Q5”霉菌毒素吸附剂有助于减少或去除对由于单端孢霉烯毒素中毒对动物消化道造成的不良影响或症状，尤其是A型和/或B型单端孢霉烯毒素，特别是脱氧雪腐镰刀(或呕吐毒素)的不良影响。
例5
对年幼(1至28日龄)肉鸡，本发明霉菌毒素吸附剂抵抗肉鸡体内1.8ppm T-2毒素所产生不利影响的活体测试。
在该范例中，对霉菌毒素吸附剂进行了测试，该霉菌毒素吸附剂含有使用乙氧基化烷基酚式(Ia)衍生的季铵盐制备的有机硅铝酸盐，即以上被称为“QUAT 5”或“Q5”的霉菌毒素吸附剂。同时，我们对另一个霉菌毒素吸附剂进行了评估，该霉菌毒素吸附剂包含使用高极性链(来自葡萄糖)的季铵盐制备的有机硅铝酸盐，被称为“QUAT 3”或“Q3”。
在本范例中T2毒素来自于拟分枝孢镰刀菌(Fusarium Sporotrichioides)培养物，所采用的食物为肉鸡的食物。
在本次实验中，采用112只年龄为1天的肉鸡，分为4组，每组包含7个一组的4组。表5所示为其分配方式。
表5.T2毒素霉菌毒素吸附剂体内试验计划
待确定反应变量
a.生产或性能变量。
-每周体重。
-每周和总计食物消耗。
-每周和每一轮饲料转化率。
b.中毒-病症变化
-死亡率。
-口腔病变的观察。
在实验最后，杀死8只肉鸡，每组2只重复测量以下器官相对重量：肾脏、肝脏和法氏囊。
例5结果分析
28天实验后体重结果显示参见图3和表6，同时显示了体重增加和饲料转化率。
表6.初期、最终(28天)重量、增重、食物转化率
使用显著不同的字母表示p<0.05。
可以观察到在图3中和表6中，T2毒素在1.8ppm水平时对动物产生影响，在阴性对照和阳性对照组的最终体重和体重增加中呈现统计学差异。同时还观察到“QUAT 5”或“Q5”吸附剂对肉鸡的保护作用高于对照组74.6％，与阴性对照组之间没有差异，因此，样品中确定降低了T2毒素。
反之，非常重要的一点是观察到“QUAT 3”或“Q3”霉菌毒素吸附剂未对1.8ppmT2毒素水平的肉鸡进行保护。
我们同时观察到动物发生口腔病变时食物的消耗并未受影响，即使食物消耗减少通常是T-2中毒的症状。这一点见表7，还观察到在叶黄素中T-2毒素的颜色影响。
表7.口服处理中食物和叶黄素消耗
使用显著不同的字母表示p<0.05。
如上所述，T-2毒素中毒的典型特征之一是禽类口腔病变，我们可以通过实验观察确定这一点。在图4中插入了禽类此类中毒的口腔病变图。
为了对T-2毒素造成的病变等级进行数字估算，对这些病变进行了观察，并做以下数字分类：无病：0。低病变+:1。中度病变：++:2。严重病变：+++:3。基于这一分类，可以观察至在表8中尽管有病变的组采用“QUAT 5”或“Q5”霉菌毒素吸附剂，这些病变仍然低于阴性对照。阴性对照组的病变源于食物的类型。基于这一分类，得出“QUAT 5”霉菌毒素吸附剂产生局部保护，但这些病变对体重增长的影响并不显著。
表8.T2毒素消耗禽类口腔病变的观察
在实验结束时，对杀死的肉鸡各项参数进行评估，包括生物参数和组织病理学参数，进行关于T2毒素影响的研究以及此项影响减少中在样本中产生的效果。在完整的表格中这些结果包括关于以下内脏的检测：肝、肾、血液、疫苗反应、器官组织病理学，如下所示。
表9.
在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。
表10.
在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。
表11.
在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。
表12.
在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。
表13.
在统计学上使用显著不同的字母表示p<0.05。
表14.
组织病理学
阴性对照：
腺胃(12)：可观察到淋巴聚集在腺区域(1/12)。无显著变化(11/12)。
肝脏(12)：
无显著变化(11/12)。
在门静脉空间周围及血窦间可观察到淋巴细胞群(1/12)。
形态学诊断：轻度多灶性淋巴细胞性肝炎。
脾脏、肌胃、胸腺、舌头、肾脏(12)：
无显著变化(12/12)。
法氏囊(12)：
无显著变化(11/12)。
可在一个毛囊中观察到一个由巨细胞(肉芽肿)(1/12)包围的坏死中枢。
形态学诊断：轻度肉芽肿纬向滑囊炎。(细菌性肺炎)。
注解：未观察到由霉菌毒素引起的病变。
阳性对照：
舌头(12)：无显著变化(4/12)。在衬里上皮内可观察到与角蛋白碎片和细菌菌落混合的细胞碎片组成的致密斑。在致密斑临近的黏膜下层中检查到与坏死细胞碎片混合的淋巴细胞群和巨噬细胞群(8/12)。
形态学诊断：糜烂型和坏死型口腔炎、舌炎，病灶内有细菌存在。
喉咙(12)：无显著变化(4/12)。在粘膜下层和腺体周围可观察到主要由淋巴细胞组成的中度或重度炎性浸润(8/12)。
形态学诊断：中度至重度的弥漫性淋巴细胞性喉炎。
腺胃(12)：无显著变化(11/12)。
可观察到与淋巴细胞相关的中度增生(1/12)。
肝脏(8)：在门静脉空间周围及薄壁组织中检查到淋巴细胞(8/12)和髓外造血灶(1/12)多灶性聚集。
形态学诊断：中度多灶性淋巴细胞性胆管肝炎。
在肝细胞细胞质中检查到与脂肪对应的空泡很少(3/12)。
形态学诊断：轻度至中度弥漫性脂肪变性。
肌胃(12)：检查到与大量细菌菌落混合的连续性溃疡大出血和中度核异质细胞侵入 (7/12)。
形态学诊断：中度多灶性溃疡性结肠炎。
在衬里区(5/12)可观察到少许糜烂。
形态学诊断：多灶性、离散性糜烂。
脾脏、胸腺(12)：
无显著变化(12/12)。
肾脏(12)：在肾小管内可观察到上皮细胞(4/12)变性及坏死。在某些肾小球细胞中可观察到由于内皮细胞(4/12)增殖引起的肾小球基膜增厚以及系膜细胞增殖。在间质空间内可观察到淋巴细胞群(4/12)。
形态学诊断：中度弥漫性膜性增生性肾小球肾炎，附有中度多灶性淋巴细胞性间质性肾炎。
“QUAT 5”或“Q5”比较：
舌头(12)：无显著变化(6/12)。在衬里上皮内可观察到与角蛋白碎片和细菌菌落混合的细胞碎片组成的致密斑。在致密斑临近的黏膜下层中检查到与坏死细胞碎片混合的淋巴细胞群和巨噬细胞群(6/12)。
形态学诊断：糜烂型和坏死型口腔炎、舌炎，病灶内有细菌存在。
喉咙(12)：无显著变化(6/12)。在粘膜下层和腺体周围可观察到主要由淋巴细胞组成的中度或重度炎性浸润(6/12)。
形态学诊断：中度至重度的弥漫性淋巴细胞性喉炎。
腺胃(12)：无显著变化(11/12)。
在腺区检查出相关淋巴累积(1/12)。
肝脏(12)：无显著变化(5/12)。在门静脉空间周围及薄壁组织中检查到淋巴细胞多灶性聚集(2/12)。
形态学诊断：中度多灶性淋巴细胞性胆管肝炎。
在细胞质中检查到与脂肪对应的空泡很少，在间质中观察到空间体液稀(水肿)(5/12)。
形态学诊断：轻度弥漫性脂肪变性。
肌胃(12)：检查到与大量细菌菌落混合的连续性溃疡大出血和中度核异质细胞侵入(4/12)。
形态学诊断：中度多灶性溃疡性脑室管膜炎。
在衬里区(8/12)可观察到少许糜烂。
形态学诊断：多灶性、离散性糜烂。
例5结论
表明食物中存在的1.8ppm T2毒素影响肉鸡的生长能力，因为它使肉鸡的体重明显增加。
根据所呈现出的结果得出结论，在鸡体内带“QUAT 5”的霉菌毒素吸附剂有效抵抗1.8ppm T2毒素的毒性作用。反之，带“QUAT 3”的吸附剂并未显示出保护效果。
因此可以推断出，带“QUAT 5”的霉菌毒素吸附剂的配方总的来说对于呕吐毒素、T2毒素及单端孢霉烯毒素来说是足够的。
综上所述，尽管出于说明目的在此阐明了本项发明的具体实施方案，但在不改变该项发明本质及范围的情况下可对此作出各种修改。因此，本项发明不受限制，所附权利要求进行限制时除外。
例6
在猪“体内”采用本发明所设计的抵抗呕吐毒素(或脱氧雪腐镰刀菌烯醇)的霉菌毒素吸附剂评估。
进行了一项针对多头猪的实验，以评估霉菌毒素吸附剂的效率，一种经具有式(Ia)中乙氧基化烷基酚衍生物有机改性的硅铝酸盐，我们称之为“QUAT 5”。本次试验的目的在于验证例4中的良好表现。
例6结果分析
在本实验中使用了24头刚断奶的猪，分成4组，每组6头，对每头猪的实验重复一次。如表15所示为已经确定的饮食。本实验仅使用了呕吐毒素中2500ppb污染物，目的在于具有接近欧盟所建议最大值(900ppb)的数值。
表15.为在体内评估抵抗DON的霉菌毒素吸附剂的实验设计
对于实验后23天的体重结果，如图5所示为最终体重，图6为累计体重增加。
在图5和图6中可明显观察到“QUAT 5”霉菌毒素吸附剂对抵抗74.1％2500ppb呕吐毒素的保护作用。
结论
所得到的结果显示，“QUAT 5”霉菌毒素吸附剂，在动物被2500ppb DON污染时，使动物重量和消耗得到显著恢复。得到了基于重量74.1％的保护。

Claims (31)

1.一种霉菌毒素吸附剂，其包含经式(I)所示的乙氧基化烷基酚衍生物有机改性的硅铝酸盐(aluminosilicato)：
其中R表示具有1～22碳原子的烷基，X为卤素，n＝9，R1为甲基，且R2为甲基。
2.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂，其中硅铝酸盐是指架状硅酸盐、层状硅酸盐或两者的混合物。
3.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂，其中R为单链C9烷基。
4.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂，其中R为单链C8烷基。
5.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂，其中X为溴或氯。
6.根据权利要求1中所述的霉菌毒素吸附剂，其中乙氧基化烷基酚衍生物具有式(Ia)：
7.根据权利要求1至6中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述硅铝酸盐具有至少20毫当量/100克的阳离子交换能力。
8.根据权利要求1至6中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述硅铝酸盐具有至少55毫当量/100克的阳离子交换能力。
9.根据权利要求1至6中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述乙氧基化烷基酚衍生物以占所述硅铝酸盐的阳离子交换能力的25％至120％的比例使用。
10.一种平衡动物饲料用添加剂，其包括根据权利要求1至9中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂。
11.一种预混物，其用于制备根据权利要求10所述的平衡动物饲料用添加剂。
12.一种平衡动物饲料的制剂，其包括根据权利要求1至9中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂。
13.一种根据权利要求1至9中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂在制备平衡动物饲料用添加剂中的用途，所述添加剂用于治疗或预防在消化道造成的、与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的一种或多种不良影响或症状。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述平衡动物饲料用添加剂有益于治疗或预防在消化道造成的、与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的一种或多种不良影响或症状。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述平衡动物饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的呕吐。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述平衡动物饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的腹泻。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述平衡动物饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道刺激。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述平衡动物饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道出血。
19.根据权利要求13所述的用途，其中所述平衡动物饲料用添加剂有益于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道坏死。
20.根据权利要求13所述的用途，其中在消化道中产生的一种或多种不良影响或症状与选自下组的单端孢霉烯毒素中毒相关：双乙酸基草镰刀菌醇(DAS)、HT-2毒素(HT-2)、T-2毒素(T-2)、新茄病镰刀菌烯醇(NEO)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素、3-乙酰基脱氧雪腐镰刀(3-AcDON)、雪腐镰刀菌烯醇(NIV)、镰刀菌烯酮-X(Fus-X)、Tricotecolona(TRI)和上述组合。
21.一种根据权利要求10所述的平衡动物饲料用添加剂在制备平衡饲料制剂的中的用途，所述平衡饲料制剂用于减少或消除与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关、在动物消化道产生的不良影响或症状。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述平衡饲料制剂是用于减少或消除脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)或呕吐毒素的不良影响。
23.根据权利要求21所述的用途，其中所述平衡饲料制剂是用于减少或消除T-2毒素的不良影响。
24.一种根据权利要求1至6中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂，其用作动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关、在消化道产生的不良影响或症状。
25.根据权利要求24所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的呕吐。
26.根据权利要求24所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的腹泻。
27.根据权利要求24所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道刺激。
28.根据权利要求24所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道出血。
29.根据权利要求24所述的霉菌毒素吸附剂，其中所述动物饲料用添加剂用于治疗或预防与A型和/或B型单端孢霉烯毒素中毒相关的消化道坏死。
30.一种用于制备根据权利要求1至9中任何一项权利要求所述的霉菌毒素吸附剂的方法，其包括以下步骤：
a)将具有至少20毫当量/100克物质的阳离子交换能力的硅铝酸盐与占所述硅铝酸盐阳离子交换能力的25％至120％的比例的具有式(I)的乙氧基化烷基酚衍生物在水性介质中接触，并在温度介于15℃至85℃的条件下搅拌0.25-3小时；
b)通过过滤分离；
c)在介于40℃至150℃的温度下干燥；以及
d)用100至325的目筛粒化或研磨。
31.根据权利要求30所述方法，其中所述硅铝酸盐具有55毫当量/100克物质的阳离子交换能力。
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