CN105777850A - 一种泛昔洛韦的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种泛昔洛韦的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种泛昔洛韦的药物组合物及其医药用途，本发明提供的泛昔洛韦的药物组合物中含有泛昔洛韦和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，泛昔洛韦、化合物(Ⅰ)单独作用时，对癫痫具有治疗作用；泛昔洛韦和化合物(Ⅰ)联合作用时，对癫痫的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗癫痫的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种泛昔洛韦的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及泛昔洛韦的新用途，具体涉及泛昔洛韦的药物组合物及其医药用途。
背景技术
泛昔洛韦进入人体内后迅速转变成喷昔洛韦，喷昔洛韦可被病毒编码的胸苷激酶磷酸化成OCV单磷酸，再经宿主的磷酸化成为喷昔洛韦三磷酸盐，三磷酸盐在病毒感染的细胞内迅速形成，缓慢代谢，致半衰期延长，参与HBVDNA-p的三磷酸鸟苷(Pgtp)竞争，并进入DNA，作用于DNA合成的起始和延伸步骤，抑制DNA的合成，对水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型和2型和HBV均有较强的抑制作用。
迄今为止，尚未见泛昔洛韦及其药物组合物与癫痫的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泛昔洛韦的药物组合物，该药物组合物中含有泛昔洛韦和一种结构新颖的天然产物，泛昔洛韦和该天然产物可以协同治疗癫痫。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种泛昔洛韦的药物组合物，包括泛昔洛韦、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将常山粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗癫痫的药物中的应用。
上述泛昔洛韦的药物组合物在制备治疗癫痫的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的泛昔洛韦的药物组合物中含有泛昔洛韦和一种结构新颖的天然产物，泛昔洛韦和该天然产物单独作用时，对癫痫具有治疗作用；二者联合作用时，对癫痫的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗癫痫的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将常山(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1(10个柱体积)、45:1(8个柱体积)、25:1(10个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z457.3671，结合核磁特征可得分子式为C30H48O3，不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(2.07，m)，H-1b(2.13，m)，H-2a(2.24，m)，H-2b(2.38，ddd，J＝13.6，4.3，1.9Hz)，H-4(2.26，m)，H-6a(1.81，m)，H-6b(1.88，m)，H-7(1.47，m，2H)，H-8(1.55，m)，H-10(1.66，m)，H-11a(1.22，m)，H-11b(2.07，m)，H-12a(1.39，m)，H-12b(1.52，m)，H-15a(1.38，m)，H-15b(1.60，m)，H-16a(1.41，m)，H-16b(1.77，m)，H-18(1.83，m)，H-19a(1.63，m)，H-19b(1.86，m)，H-21a(1.78，d，J＝13.1Hz)，H-21b(2.62，d，J＝13.1Hz)，H-23(0.92，d，J＝6.8Hz)，H-24(0.83，s)，H-25a(3.91，d，J＝11.5Hz)，H-25b(3.99，d，J＝11.5Hz)，H-26(1.07，s)，H-27(1.17，s)，H-28(1.14，s)，H-29(1.09，s)，H-30(1.16，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppmCDCl3，125MHz)：24.8(CH2，1-C)，42.6(CH2，2-C)，212.5(C，3-C)，58.4(CH，4-C)，42.3(C，5-C)，41.4(CH2，6-C)，18.3(CH2，7-C)，53.4(CH，8-C)，41.9(C，9-C)，60.8(CH，10-C)，30.4(CH2，11-C)，31.7(CH2，12-C)，39.7(C，13-C)，37.6(C，14-C)，33.2(CH2，15-C)，35.2(CH2，16-C)，33.4(C，17-C)，41.9(CH，18-C)，37.0(CH2，19-C)，36.1(C，20-C)，53.1(CH2，21-C)，216.4(C，22-C)，7.3(CH3，23-C)，14.6(CH3，24-C)，62.7(CH3，25-C)，20.8(CH3，26-C)，18.1(CH3，27-C)，33.5(CH3，28-C)，28.8(CH3，29-C)，25.3(CH3，30-C)。红外波谱中的3427cm-1与1735cm-1吸收带表明结构中存在羟基与羰基。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有30个碳信号，包括七个甲基，十一个亚甲基(一个连氧碳)，四个次甲基，以及八个季碳(两个羰基碳)，以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为五环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示七个甲基质子信号δH0.92(3H，d，J＝6.8Hz)、0.83(3H，s)、1.07(3H，s)、1.17(3H，s)、1.14(3H，s)、1.09(3H，s)、1.16(3H，s)，十一组亚甲基质子信号δH2.07(1H，m)与2.13(1H，m)、2.24(1H，m)与2.38(1H，ddd，J＝13.6，4.3，1.9Hz)、1.81(1H，m)与1.88(1H，m)、1.47(2H，m)、1.22(1H，m)与2.07(1H，m)、1.39(1H，m)与1.52(1H，m)、1.38(1H，m)与1.60(1H，m)、1.41(1H，m)与1.77(1H，m)、1.63(1H，m)与1.86(1H，m)、1.78(1H，d，J＝13.1Hz)与2.62(1H，d，J＝13.1Hz)、3.91(1H，d，J＝11.5Hz)与3.99(1H，d，J＝11.5Hz)，四个次甲基质子信号δH2.26(1H，m)、1.55(1H，m)、1.66(1H，m)、1.83(1H，m)。由以上NMR数据可知该化合物为木栓烷型三萜类，并且结构中存在两个酮基以及一个羟甲基片段。在HMBC谱中显示的H2-25与C-8和C-10相关信号表明羟甲基连接在C-9位，而H3-23与C-3以及H2-21与C-22相关信号以及它们的碳化学位移数据可以确定C-3和C-22为酮基碳。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例以大鼠腹腔注射青霉素600万U/kg制作癫痫模型，观察药物治疗癫痫的效果。
1、材料与方法
1.1动物
Wistar大鼠90只，雌雄各半，体重120±20g，由黑龙江中医药大学实验动物中心提供。
1.2试剂与样品
泛昔洛韦购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。苯妥英钠：天津市力生制药总厂生产；青霉素：哈尔滨制药总厂生产；乌拉坦：哈尔滨制药总厂生产。
1.3仪器
LMB-2B型二道生理记录仪：成都仪器厂生产。
1.4动物分组及模型制备
取大鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为：模型对照组、阳性对照组(苯妥英钠4.2mg·kg-1)、泛昔洛韦组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、泛昔洛韦与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1泛昔洛韦+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。各组给药组按照各自剂量给药，均为口服灌胃给药。模型组灌服同体积水。各组动物均在给药或蒸馏水1h后，腹腔注射青霉素600万U/kg，观察大鼠行为。
1.5癫痫大鼠惊厥潜伏期测定实验
腹腔注射青霉素后，观测各组小鼠痫性发作行为及痫性发作的潜伏期。
1.6大鼠痫性发作程度观测实验
痫性发作行为观察，参照Racine标准：0级：无反应或抽搐停止。Ⅰ级：节律性嘴或面部抽动。Ⅱ级：点头或甩尾。Ⅲ级：单肢抽动。Ⅳ级：多肢抽动或强直。Ⅴ级：全面性强直-阵挛发作。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对青霉素诱导癫痫大鼠惊厥潜伏期的影响
与模型对照组比较，阳性对照组大鼠惊厥潜伏期显著延长(P＜0.01)；与模型对照组相比，泛昔洛韦与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠惊厥潜伏期显著延长(P＜0.01)；与模型对照组比较，泛昔洛韦组、化合物(Ⅰ)组大鼠惊厥潜伏期延长(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对青霉素诱导大鼠痫性发作程度的影响
与模型对照组比较，阳性对照组大鼠痫性发作程度显著减小(P＜0.01)；与模型对照组相比，泛昔洛韦与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠痫性发作程度显著减小(P＜0.01)；与模型对照组比较，泛昔洛韦组、化合物(Ⅰ)组大鼠痫性发作程度减小(P＜0.05)。结果见表2。
表1对青霉素诱导癫痫大鼠惊厥潜伏期的影响
组别 潜伏期(s) 惊厥百分率(％)
模型对照组 45.3±16.9 100％
阳性对照组 87.4±17.3 70％
泛昔洛韦组 73.3±18.3 80％4 -->
化合物(Ⅰ)组 72.6±18.6 80％
泛昔洛韦与化合物(Ⅰ)组合物组 85.1±18.8 70％
表2对青霉素诱导大鼠痫性发作程度的影响
青霉素是经典的致痫剂，其急性或点燃癫痫动物模型已获公认。青霉素能抑制GABA能神经元，引起抑制性突触活动减弱或兴奋性突触活动增强，从而导致神经元兴奋性增高。当神经元兴奋性突触后电位(EPSP)综合超过一定阈值即可产生阵发性去极化飘移(PDS)。
上述结果表明，泛昔洛韦、化合物(Ⅰ)单独作用时，对癫痫具有治疗作用；泛昔洛韦和化合物(Ⅰ)联合作用时，对癫痫的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗癫痫的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种泛昔洛韦的药物组合物，其特征在于：包括泛昔洛韦、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的泛昔洛韦的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的泛昔洛韦的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将常山粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用25％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为85:1、45:1、25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～16个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗癫痫的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的泛昔洛韦的药物组合物在制备治疗癫痫的药物中的应用。
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