CN105777808A - 替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯及其在药学中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类式I所示的替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯类化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，以及该类化合物在药学中的应用。

Description

替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯及其在药学中的应用
技术领域
本发明涉及替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯类化合物及其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，以及该化合物在药学中的应用。
背景技术
硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是由Romark实验室开发的一种噻唑苯甲酰胺类化合物，有多样性的生物学活性。其化学名为“2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺”，化学式为C12H9N3O5S，熔点为202℃，是一种淡黄色粉末，不溶于水，微溶于乙醇，能溶于四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂。
研究表明硝唑尼特其在人体可以有效对抗多种原虫、蠕虫类寄生虫，具体包括：肠兰伯式鞭毛虫、阿米巴虫、隐孢子虫、环孢子虫、毛滴虫、肠脑炎微孢子虫、贝氏等孢子球虫、人芽囊原虫、结肠小袋虫、人体蛔虫、毕氏肠微孢子虫、绦虫(包括牛肉绦虫、短膜壳绦虫)、微小膜壳绦虫、贾第虫、利什曼原虫、肝片吸虫等。硝唑尼特对乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感(包括犬流感)、以及轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎等病毒感染性疾病有很好的治疗效果。硝唑尼特还可以对抗难辨梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile，CD)、结核杆菌(包括耐药结核菌)和幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染，对细菌生物膜的形成也有很好的抑制作用。
硝唑尼特是一种前药，给药后在体内很快水解为其活性代谢产物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)。对人体进行药物代谢动力学研究显示，经口服给药后硝唑尼特可以从胃肠道吸收，大约1/3的口服剂量从尿液排泄，2/3的口服剂量从粪便中排泄。在血液中，硝唑尼特快速地被血浆酯酶代谢(在37℃下半衰期约6分钟)，水解脱去乙酰基成为其活性代谢产物替唑尼特，因而在血浆、尿液、胆汁和粪便中检测不到硝唑尼特的存在。替唑尼特在体内可继续被葡萄糖醛酸化为没有药物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特。替唑尼特存在于血浆、尿液、胆汁和粪便中,葡萄糖醛酸化替唑尼特(TizoxanideGlcuronide)也存在于血浆、尿液和胆汁中。
硝唑尼特具有生物活性多样，安全性好等良好的药物性质，但也存在一些明显的不足。不足之处主要存在于以下两个方面。
(1)硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期较短，血药浓度较低的问题。军事医学科学院毒物药物研究所药代动力学研究室的检测发现，大鼠口服硝唑尼特混悬液的绝对生物利用度仅为7.2％。另据文献报道，健康成年人口服硝唑尼特，单次给药500mg后，活性代谢产物替唑尼特的达峰时间为3-4h，AUC值约为3.9-11.3μg*h/mL，峰浓度Cmax为1.9μg/mL(range1.1-2.5)，半衰期很短，只有为1.03到1.6小时。
(2)活性相对较低，例如，硝唑尼特对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度MIC是12到28μg/mL(中位数为16μg/mL)；硝唑尼特和替唑尼特对103株幽门螺旋杆菌最低抑菌浓度(MICs)在0.25to8μg/mL之间，50％最低抑菌浓度(MIC50)是1μg/mL，90％最低抑菌浓度(MIC90)是4μg/mL；硝唑尼特和替唑尼特在好氧或者微氧条件下，对表皮葡萄球菌或其它葡萄球菌(包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌株)的最小抑菌浓度(MIC)为8～16μg/mL；硝唑尼特在MDCK细胞中，对PR8流感病毒株的EC50为1μg/mL,EC90为7μg/mL。
可以看出，硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期短，血药浓度较低的不足。当硝唑尼特用于治疗肠道原虫、蠕虫等寄生虫感染时，不需要硝唑尼特进入血液即可发挥作用，因此硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血药浓度低的性质并不会对其治疗原虫、蠕虫等寄生虫感染的疗效产生影响。但如果将硝唑尼特应用于耐药结核杆菌、幽门螺旋杆菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，或抗流感、轮状病毒等病毒感染性疾病的治疗时，血药浓度应该至少高于其最低抑菌浓度(MIC)或最低有效浓度。这时硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血药浓度低的缺点必然会体现出来，而直接影响药效的发挥。
因此，如果要将硝唑尼特类药物应用于耐药结核杆菌、幽门螺旋杆菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，或抗流感、轮状病毒等病毒感染性疾病的治疗，就有必要提高其以替唑尼特计的生物利用度，增加血药浓度，延长半衰期，以适应在抗菌和抗病毒等方面的治疗效果。
发明内容
本发明的发明人令人惊讶地发现，以替唑尼特为母体化合物，将其改造为替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯衍生物，口服给药可有效的提高以替唑尼特计的生物利用度，增加血药浓度，延长半衰期，从而改善药物在抗菌和抗病毒等方面的治疗效果。部分化合物还可以明显提高水溶性，可做成溶液性液体制剂，用于肌肉注射或静脉注射给药，大幅度提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度。
本发明提供了一类替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯类化合物，此类化合物在体内可转化为替唑尼特的形式而发挥抗原虫、抗蠕虫、抗病毒或抗菌的作用，同时可明显提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度，有效血药浓度维持时间更长，血药浓度曲线也更平稳。
本发明的第一方面涉及式I所示的替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，
其中：X＝P或S，
当X＝P时,“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基，所述的C1-6烷氧基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；
当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1-6烷基、芳基，所述的C1-6烷基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。
在一个实施方案中，本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，
当X＝P时，“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-4烷氧基、苯基取代的C1-4烷氧基，所述的C1-4烷氧基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；
当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1-4烷基、苯基，所述的C1-4烷基或苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。
在另一个实施方案中，本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，
当X＝P时，“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、苄基氧基、苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、1-苯基丁氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲基基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、硝基甲氧基、硝基乙氧基；
当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、氨基甲基、氨基乙基、羟基甲基、羟基甲基、硝基甲基、硝基乙基、叔丁基氧羰基氨基甲基、叔丁基氧羰基氨基乙基。
在另一个实施方案中，本发明第一方面所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，
当X＝P时，所述的盐为式I化合物与合适的碱形成的加成盐；
当X＝S时，所述的盐为式I化合物与合适的酸形成的加成盐。
在另一个实施方案中，本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其选自：
化合物1：二苄基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯；
化合物2：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯；
化合物3：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钠盐；
化合物4：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯二钠盐；
化合物5：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯钙盐；
化合物6：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲基磺酸酯；
化合物7：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙基磺酸酯；
化合物8：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丙基磺酸酯；
化合物9：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丁基磺酸酯；
化合物10：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基对甲苯基磺酸酯；
化合物11：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基[N-BOC-牛磺酸酯；
化合物12：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯盐酸盐；
化合物13：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯
化合物14：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钾盐；
化合物15：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯二钾盐；
化合物16：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯葡甲胺盐；
化合物17：二甲基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯；
化合物18：二乙基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯。
本发明的第二方面提供本发明第一方面任一项所述的式I化合物的制备方法，
当X＝P时，在非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等)中，在四氯化碳和有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)存在的条件下，以二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，替唑尼特与式II所示的亚磷酸酯反应得到式I化合物，可选择地，将得到的式I化合物与合适的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、葡甲胺等)形成的加成盐；
当X＝S时，替唑尼特用非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃等)溶解或悬浮，以有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢钠、碳酸氢钠等)做缚酸剂，与式III所示的R2取代的磺酰氯反应，得到式I化合物，可选择地，将得到的式I化合物与合适的酸(例如盐酸、硫酸、醋酸、硝酸等)形成的加成盐，
其中所述的R1、R2和“”键的定义如权利要求1所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物，
优选地，述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。
本发明的第四方面提供本发明第三方面所述的药物组合物或本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防寄生虫(包括原虫、蠕虫等)感染、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感、轮状病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病(例如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎)、难辨梭状芽孢杆菌或结核杆菌(包括耐药结核菌)或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染的药物中的用途，或在制备用于抑制细菌引起的生物膜形成的药物中的用途。
本发明的第五方面提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第三方面所述的药物组合物或本发明第一方面任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物，其中所述的疾病包括寄生虫(包括原虫、蠕虫等)感染、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感、轮状病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病(例如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎)、难辨梭状芽孢杆菌或结核杆菌(包括耐药结核菌)或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染。
本发明的第六方面提供一种在有需要的哺乳动物中抑制细菌引起的生物膜形成的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第三方面所述的药物组合物或本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物。
本文中，所述的寄生虫包括：肠兰伯式鞭毛虫、阿米巴虫、隐孢子虫、环孢子虫、毛滴虫、肠脑炎微孢子虫、贝氏等孢子球虫、人芽囊原虫、结肠小袋虫、人体蛔虫、毕氏肠微孢子虫、绦虫(包括牛肉绦虫、短膜壳绦虫)、微小膜壳绦虫、贾第虫、利什曼原虫、肝片吸虫等。
本文中，所述的合适的碱可以是有机碱，也可以是无机碱，例如单钠盐、双钠盐、钙盐、单钾盐、双钾盐、葡甲胺盐。
本文中，所述的合适的酸可以是有机酸，也可以是有机酸，例如盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1－12个碳原子，优选具有1－6、1－4或1－3个碳原子。“C1-6烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基等。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“硝基”意指-NO2。
本文中使用的术语“氰基”意指-CN。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR’，其中R’为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁基氧基，叔丁基氧基，仲丁基氧基等。
本文所用的术语“卤素”意指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团为氟、氯或溴。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
发明的有益效果
本发明提供的式I所示的替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯化合物在体内可转化为替唑尼特的形式而发挥抗原虫、抗蠕虫、抗病毒或抗菌的作用，同时式I化合物可明显提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度，有效血药浓度维持时间更长，血药浓度曲线也更平稳。
附图说明
图1小鼠给予硝唑尼特和化合物1、2、13后血浆中替唑尼特的药时曲线；
图2小鼠给予硝唑尼特和化合物6、8、9后血浆中替唑尼特的药时曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
具体实施方式
实施例1：二苄基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯(化合物1)的制备。
替唑尼特(3.12g，12mmol)的乙睛(150mL)溶液中，于N2保护环境中，0℃下，依序加入四氯化碳(9.61g，62.4mmol)、二异丙基乙基胺(3.4g，26.4mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(180mg,1.32mmol)、亚磷酸二苄基酯(90％)(6.0g,20.6mmol)，然后在相同温度下搅拌3小时，将反应液冲入450mL冰水中，用150mL的二氯甲烷分3次洗涤，合并有机层，然后并依序使用2mol/L盐酸、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸纳干燥后，将溶剂减压蒸去，乙醚中固化，得标题化合物的白色粉末，产率：79.3％,熔点(mp)：122-123℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δppm，13.64(1H,brs)，8.66(1H,s)，7.75(1H,d,J＝7.6Hz)，7.64(1H,td,J＝8.0Hz,2.0Hz)，7.38-7.43(2H,m)，7.28-7.34(10H,m)，5.12(4H,m).ESI-MS(+Q)，526(MH+)，548(MNa+).
实施例2：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯(化合物2)的制备。
在0℃，N2保护下，向化合物1(5.0g，9.52mmoL)的无水乙腈(90mL)悬浮液，加入三甲基溴硅烷(3.70mL，28.33mmoL)，在0℃反应3小时后，加入无水乙醇(2.7mL，47mmoL)，搅拌4小时后抽滤，乙酸乙酯洗涤，风干后得到黄色固体粉末产物2.63g，收率:80％；mp：224-226℃，1H-NMR(DMSO-d6,400MHZ)δ：8.69(1H,s),7.67(1H,m),7.62(1H,m),7.42(1H,m),7.32(1H,m).ESI-MS(-Q)：344[M-H]+；264[TIZ-H]+.
实施例3：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钠盐(化合物3)的制备。
将实施例2制备的化合物2(354.23mg,1mmol)悬浮于甲醇20mL中，加入2mol/LNaOH水溶液(0.5mL，1mmol),室温下搅拌20分钟，样品全部溶解，减压浓缩至干，50℃下真空干燥，得到标题化合物367mg，收率100％,mp:260-263℃,IR(KBr)cm-1:3448，1664，1576，1478，1354，1318，1279，1229，923.
实施例4：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯双钠盐(化合物4)的制备。
将实施例2制备的化合物2(354.23mg,1mmol)悬浮于甲醇20mL中，加入2mol/LNaOH水溶液(1mL，2mmol),室温下搅拌20分钟，样品全部溶解，减压浓缩至干，50℃下真空干燥，得到标题化合物398mg，收率:100％，mp：192-194℃，IR(KBr)cm-1:3424，1656，1477，1356，1309，1215，1096，982，907.
实施例5：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯钙盐(化合物5)的制备
将实施例2制备的化合物2(354.23mg,1mmol)悬浮于甲醇20mL中，加入2mol/L醋酸钙水溶液(0.5mL，1mmol),室温下搅拌20分钟，浓缩后，将得到的样品在50℃下真空干燥，得到标题化合物313mg，收率80％,mp:238-241℃,IR(KBr)cm-1:3558，3268,1662,1601,1524,1468,1365,1316,1220,1170,1106,996,912,738.
实施例6：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲基磺酸酯(化合物6)的制备；
向替唑尼特(0.50g,1.89mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)溶液，加入三乙胺(0.38g,3.78mmol)，降温至0℃，加入甲烷磺酰氯(0.24g,2.07mmol)，逐渐升至于室温下搅拌反应，TLC检测至原料点消失，再将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依序使用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，再用硅胶柱层析法精制，得到产物0.51g，产率：86.58％,mp:188-190℃,1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δppm:13.68(1H,s),8.71(1H,s),7.83(1H,dd,J＝1.82,8.02Hz),7.77-7.72(1H,m),7.58-7.54(2H,m),3.37(1H,s).ESI-MS(+Q),m/z:344.1[M+H]+,366.0[M+Na]+.
实施例7:2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙基磺酸酯(化合物7)的制备；
使用乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯，与替唑尼特反应，其它皆依实施例6的操作，得标题化合物,产率：85.93％,mp：178-180℃,1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δppm:13.69(s,1H),8.71(s,1H),7.82(dd,J＝1.68,7.56Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.57-7.51(m,2H),3.55(q,J＝8.0Hz,2H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MSm/z:358.2[M+H]+,380.3[M+Na]+.
实施例8:2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丙基磺酸酯(化合物8)的制备；
使用1-丙基磺酰氯代替甲基磺酰氯，与替唑尼特反应，其它皆依实施例6的操作，得标题化合物，产率：88.57％,mp：144-146℃,1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δppm:13.68(s,1H),8.72(s,1H),7.83-7.71(m,2H),7.57-7.51(m,2H),3.52(t,J＝8.0Hz,2H),1.82-1.76(m,2H),0.96(t,J＝6.0Hz,3H).ESI-MS(+Q)m/z:372.0[M+H]+,394.2[M+Na]+.
实施例9:2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丁基磺酸酯(化合物9)的制备；
使用1-丁基磺酰氯代替甲基磺酰氯，与替唑尼特反应，其它皆依实施例6的操作，得标题化合物，产率：92.03％，mp：142-144℃，1H-NMR(CDCl3,400Hz)δppm：10.81(s,1H)，8.25(s,1H)，8.01(dd,J＝1.82,7.70Hz,1H)，7.72-7.55(m,1H)，7.53-7.50(m,2H)，3.47(t,J＝8.0,2H)，2.04-2.00(m,2H)，1.57-1.51(m,2H)，0.97(t,J＝8.0,3H).ESI-MSm/z:386[M+H]+,408[M+Na]+.
实施例10:2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基对甲苯基磺酸酯(化合物9)的制备；
使用对甲基苯磺酰氯代替甲基磺酰氯，与替唑尼特反应，其它皆依实施例6的操作，得标题化合物,产率：84.81％,mp：236-238℃,1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δppm:13.37(s,1H),8.71(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.53-7.50(m,3H),7.33-7.28(m,3H),2.29(s,3H).ESI-MSm/z:420[M+H]+,442[M+Na]+.
实施例11:2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基N-Boc-牛磺酸酯(化合物11)的制备；
(1)制备N-Boc-牛磺酰氯溶液：在加有温度计和干燥管干燥三口瓶中，加入新制备的N-Boc-牛磺酸四丁基胺盐(3.74g，8mmol)，用二氯甲烷(28mL)溶解，加入DMF0.016mL。将此溶液降温至0℃，加入三光气(0.95g,3.2mmol)，逐渐升至室温反应半小时。
(2)向替唑尼特(1.59g，6mmol)的20mLDMF悬浮液中，加入三乙胺(1.41g，14mmol)，降温至0℃，滴入上述步骤(1)制备的N-Boc-牛磺酰氯溶液，逐渐升至室温反应7小时，将反应液冲入冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷洗涤两次，洗涤液与有机层合并，用稀盐酸洗涤，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后Flash柱层析(洗脱液为：乙酸乙酯和石油醚的混合液，二者的体积比为1︰1)得到目标产物1.6g，收率56％。mp：164-166℃，1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δppm:13.70(s,1H),8.71(s,1H),7.84(m,1H),7.73(m,1H),7.56(m,2H),7.08(t,J＝5.6Hz),3.64(m,2H),3.41(m,2H),1.36(s,9H),ESI-MSm/z:473[M+H]+.
实施例12：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯盐酸盐的制备(化合物12)
将1mol/L的HCl的乙酸乙酯溶液(10mL，所述的HCl的乙酸乙酯溶液是氯化氢气体溶解于乙酸乙酯形成的溶液)降温至0℃，加入上述实施例11制备的2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基N-Boc-牛磺酸酯(化合物11，472mg，1mmol)，逐渐升至室温反应4小时，将反应液抽滤，得到固体，先用甲醇溶解得到的固体，再加入异丙醇，重结晶，得到380mg产物，收率93％，mp：168-170℃,1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δppm:13.73(s,1H),8.72(s,1H),8.35(brs,3H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.79(m,1H),7.58-7.65(m,2H),3.96-4.00(m,2H),3.32(m,2H).ESI-MSm/z:373[M+H]+.
实施例13：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯的制备(化合物13)
将上述实施例12制备的2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯盐酸盐(化合物12)用乙酸乙酯溶解，加入等摩尔的NaOH水溶液，充分搅拌后水洗，有机层用Na2SO4干燥，浓缩后，得到标题化合物。
实施例14：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钾盐(化合物14)的制备。
将实施例2制备的化合物2(354.23mg,1mmol)悬浮于甲醇20mL中，加入2mol/LKOH水溶液(0.5mL，1mmol),室温下搅拌20分钟，样品全部溶解，减压浓缩至干，50℃下真空干燥，得到标题化合物383mg，收率100％,mp:252-264℃,IR(KBr)cm-1:3423,3333，1671,1528,1465,1358,1313,921.
实施例15：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯双钾盐(化合物15)的制备。
将实施例2制备的化合物2(354.23mg,1mmol)悬浮于甲醇20mL中，加入2mol/LKOH水溶液(1mL，2mmol),室温下搅拌20分钟，样品全部溶解，减压浓缩至干，50℃下真空干燥，得到标题化合物422mg，收率100％。mp：192-194℃，IR(KBr)cm-1：3424，1656，1477，1356，1309，1215，1096，982，907.
实施例16：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯葡甲胺盐(化合物16)的制备
将实施例2制备的化合物2(354.23mg,1mmol)悬浮于甲醇20mL中，加入葡甲胺(195.22mg，1mmol)的10ml甲醇溶液，室温下搅拌20分钟，浓缩，在50℃下真空干燥，得到标题化合物550mg，无定形固体，收率100％。
实施例17二甲基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯(化合物17)的制备。
替唑尼特(3.12g，12mmol)的乙睛(150mL)溶液中，于N2保护环境中，0℃下，依序加入四氯化碳(9.61g，62.4mmol)、二异丙基乙基胺(3.4g，26.4mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(180mg,1.32mmol)、亚磷酸二甲基酯(90％)(2.52g,20.6mmol)，然后在相同温度下搅拌3小时,将反应液冲入450mL冰水中，用150mL的二氯甲烷分3次洗涤，合并有机层，然后并依序使用2mol/L盐酸、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸纳干燥后，将溶剂减压蒸去，乙醚中固化，得标题化合物的白色粉末3.2g，产率：72％,mp：165-167℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.78–11.52(m,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(td,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H).ESI-MSm/z:374[M+H]+,396[M+Na]+.
实施例18二乙基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯(化合物18)的制备。
替唑尼特(3.12g，12mmol)的乙睛(150mL)溶液中，于N2保护环境中，0℃下，依序加入四氯化碳(9.61g，62.4mmol)、二异丙基乙基胺(3.4g，26.4mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(180mg,1.32mmol)、亚磷酸二乙基酯(98％)(2.90g,20.6mmol)，然后在相同温度下搅拌3小时,将反应液冲入450mL冰水中，用150mL的二氯甲烷分3次洗涤，合并有机层，然后并依序使用2mol/L盐酸、饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，并以无水硫酸纳干燥后，将溶剂减压蒸去，乙醚中固化，得标题化合物的白色粉末3.6g，产率：75％,mp：138-138℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.83–11.68(m,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),4.31(dd,J＝15.0,7.2Hz,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MSm/z:402[M+H]+,424[M+Na]+.
实施例19口服给药在小鼠体内药代动力学评价及结果
样品配置：将32.57μmol的受试化合物(化合物1、2、6、8、9、13和以及阳性对照化合物硝唑尼特)，用100μL二甲基亚砜(DMSO)溶解，加入10mL0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制配成3.257μmol/mL的样品。
ICR小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，SPS级，雄性，25±2mg，按体重随机分为组，每组3只。分别灌胃给予硝唑尼特和受试化合物，给药剂量为每只小鼠灌胃10mL/kg,相当于每只小鼠给与32.57μmol/kg的相应药物，其中硝唑尼特作为阳性对照，于给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和12小时从眼底静脉取血0.1mL，置于含肝素钠的离心管中，离心20min(相对离心力RCF为3000g)，取血浆置于-20℃冰箱中冻存待测。
检测时取血浆50μL，加内标溶液(5000ng/mL格列吡嗪水溶液)10μL，加乙腈200μL混匀，涡流3min，离心10min(相对离心力RCF为8500g)，分取上清液50μL与50μL水混匀后，吸取10μL进行LC/MS/MS分析，检测替唑尼特的血药浓度。结果见表1、表2和图1、图2。
表1是小鼠口服化合物硝唑尼特(NTZ)、化合物1、2、6、8、9、13后的血液中替唑尼特(TIZ)的血药浓度(Mean±SD，n＝3)
注：ND：低于定量限；*：一组实测值，无SD值
表2小鼠口服硝唑尼特(NTZ)以及化合物1、2、6、8、9、13后，以替唑尼特(TIZ)计算的主要药动学参数(Mean±SD，n＝3)
小鼠口服给药的药代动力学筛选结果显示(参见表1、表2以及图1、图2)：
(1)化合物1、2、6、8、9、13小鼠口服给药后，与硝唑尼特(NTZ)一样，在体内可以快速转化为活性形式替唑尼特，而且转化较为充分。
(2)化合物1的吸收和转化较快，血液中替唑尼特达峰时间(Tmax)较阳性药硝唑尼特短，Cmax与硝唑尼特接近，整体暴露量(AUC)略高于硝唑尼特，以替唑尼特计的生物利用度(F)是硝唑尼特的1.04倍
(3)化合物2的吸收和转化较快，血液中替唑尼特达峰时间(Tmax)较阳性药硝唑尼特短，Cmax比硝唑尼特高，以替唑尼特计的生物利用度(F)与硝唑尼特接近。
(4)化合物13的吸收和转化较快，血液中替唑尼特达峰时间(Tmax)较阳性药硝唑尼特短，Cmax明显高于硝唑尼特，整体暴露量(AUC)明显高于硝唑尼特，以替唑尼特计的生物利用度(F)是硝唑尼特的1.7倍，与硝唑尼特相比有较大的优势。
(5)化合物6的吸收较慢，血液中替唑尼特的Cmax比阳性化合物硝唑尼特低，替唑尼特体内平均驻留时间(MRT0-∞)为硝唑尼特的1.8倍，整体暴露量(AUC)也高于硝唑尼特，以替唑尼特计的生物利用度(F)是硝唑尼特的1.32倍，血药浓度更为平稳，与硝唑尼特相比有一定的优势。
(6)化合物8和化合物9口服吸收和转化好，血液中替唑尼特的达峰时间Tmax明显延长，Cmax明显增加(分别为硝唑尼特的1.44和1.50倍)，达峰和消除的均比较慢，平均消除t1/2略长于硝唑尼特，替唑尼特体内平均驻留时间(MRT)约为硝唑尼特的2倍，替唑尼特血药浓度更为平稳，替唑尼特的整体暴露量(AUC)明显高于硝唑尼特，以替唑尼特计的生物利用度分别为硝唑尼特的11.6和12.3倍，与硝唑尼特相比有较大的优势。
总结：化合物13在以替唑尼特计的Cmax和生物利用度(F)两个指标上优于硝唑尼特，化合物6的以替唑尼特计生物利用度(F)优于硝唑尼特，化合物8和化合物9在以替唑尼特计的Cmax，体内平均驻留时间(MRT)和生物利用度(F)等指标上与硝唑尼特相比有明显的优势。化合物1和化合物2在生物利用度(F)或Cmax等指标上与硝唑尼特相比也有一定的优势。
实施例20口服及静脉注射硝唑尼特和化合物3的大鼠体内药代动力学评价
SD大鼠(军事医学科学院实验动物中心提供)，SPF级，雄性，体重为200±10g，9只，随机分为3组，每组3只。
(1)化合物3静注给药组，剂量5mg/kg(相当于替唑尼特的给药量13.67μmol/kg)；给药体积：0.2mL/200g大鼠(给药溶液配制：精密称取实施例3制备的化合物315.00mg，加入100μLDMSO溶解后加入无菌水配成5mg/mL的澄清溶液)，大鼠尾静脉注射化合物3后，分别于给药后0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时取血，分离血浆，置于-20℃冰箱中保存待测。
(2)化合物3口服给药组，剂量15mg/kg(相当于41μmol/kg替唑尼特)；给药体积：2mL/200g大鼠(取上述配制的5mg/mL化合物3的溶液加入无菌水，稀释成1.5mg/mL澄清溶液)；大鼠口服化合物3后(剂量15mg/kg)，于给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时取血，分离血浆，置于-20℃冰箱中保存待测。
(3)硝唑尼特口服给药组：给药剂量：12.5mg/kg(相当于41μmol/kg替唑尼特)；给药体积：2mL/200g大鼠(给药溶液配制：精密称取硝唑尼特10.96mg，加入600μLDMSO溶解后加入8.768mL无菌水配成1.25mg/mL的澄清溶液)；大鼠口服硝唑尼特12.5mg/kg后，于给药前及给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时取血，分离血浆，置于-20℃冰箱中保存待测。
血浆样品处理：取血浆样品100μL，定量加入含内标(500nmol/L甲苯磺丁脲乙腈溶液)的乙腈溶液300μL混匀，涡旋1min，4℃离心10min(相对离心力RCF为14000g)，取上清液，进样20μL，LC-MS-MS测定。分别检测替唑尼特和原药的血药浓度。结果见表3和表4。
表3化合物3口服或静注给药与硝唑尼特口服给药后的血药浓度
表4.化合物3口服或静注给药与硝唑尼特口服给药的大鼠药代动力学参数(Mean±SD，n＝3)
大鼠口服化合物3和硝唑尼特的药代动力学评价结果显示(参见表3、表4)：
(1)化合物3的溶解性明显好于硝唑尼特，溶解度>10mg/mL，可配成溶液，以口服或以静脉注射或肌肉注射的方式给药，而硝唑尼特只能以混悬液等形式口服给药。
(2)化合物3无论口服还是静注给药，均可以很快转化为其活性形式替唑尼特，原型药物浓度均小于替唑尼特浓度。
(3)化合物3溶液口服给药(15mg/kg，相当于41μmol/kg替唑尼特)和硝唑尼特混悬液(12.5mg/kg，相当于41μmol/kg替唑尼特)口服给药后，化合物3的活性产物替唑尼特的血浆峰值为3.05±1.86μg/mL，整体暴露(AUC)为3433.1±718.9μg/L*h。硝唑尼特活性产物替唑尼特的血浆峰值为0.989±0.23μg/mL，整体暴露(AUC)为1996.9±974.1μg/L*h，化合物3的Cmax和AUC值分别为硝唑尼特的3.1和1.7倍。经计算，与静脉给药比较，大鼠口服化合物3的生物利用度为12.2％，硝唑尼特约为7.2％。
(4)化合物3溶液静脉注射给药(5mg/kg)，血液中替唑尼特Cmax值为23.32μg/mL，以替唑尼特计的整体暴露量[AUC(0-∞)]为
9204.1μg/L*h，而三倍摩尔剂量硝唑尼特(12.5mg/kg)口服给药，血液中替唑尼特Cmax值为0.989μg/mL，整体暴露量[AUC(0-∞)]为1996.9μg/L*h。化合物3注射给药与硝唑尼特口服给药相比，在以替唑尼特计的的Cmax和整体暴露量AUC(0-∞)这两个指标上有非常明显的优势。
上述结果说明，化合物3与硝唑尼特比较，溶解度明显好于硝唑尼特，不光可以口服给药，还可以静注给药。化合物3无论静注给药还是口服给药，在血药浓度和生物利用度等指标上都明显好于硝唑尼特口服给药，与硝唑尼特比较有明显的优势。

Claims (10)

1.式I所示化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，
其中：X＝P或S，
当X＝P时,“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基，所述的C1-6烷氧基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；
当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1-6烷基、芳基，所述的C1-6烷基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。
2.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，
当X＝P时，“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、C1-4烷氧基、苯基取代的C1-4烷氧基，所述的C1-4烷氧基或芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)；
当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为C1-4烷基、苯基，所述的C1-4烷基或苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。
3.权利要求1所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，
当X＝P时，“”表示单键，R1、R2各自独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、苄基氧基、苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、1-苯基丁氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲基基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、硝基甲氧基、硝基乙氧基；
当X＝S时，“”表示双键，R1为O，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、氨基甲基、氨基乙基、羟基甲基、羟基甲基、硝基甲基、硝基乙基、叔丁基氧羰基氨基甲基、叔丁基氧羰基氨基乙基。
4.权利要求1－3任一项所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其中，
当X＝P时，所述的盐为式I化合物与碱形成的加成盐，例如单钠盐、双钠盐、钙盐、单钾盐、双钾盐、葡甲胺盐；
当X＝S时，所述的盐为式I化合物与酸形成的加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐。
5.权利要求1－4任一项所述的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，其选自：
化合物1：二苄基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯；
化合物2：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯；
化合物3：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钠盐；
化合物4：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯二钠盐；
化合物5：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯钙盐；
化合物6：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲基磺酸酯；
化合物7：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙基磺酸酯；
化合物8：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丙基磺酸酯；
化合物9：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基1-丁基磺酸酯；
化合物10：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基对甲苯基磺酸酯；
化合物11：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基[N-BOC-牛磺酸酯；
化合物12：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯盐酸盐；
化合物13：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基牛磺酸酯
化合物14：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯单钾盐；
化合物15：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯二钾盐；
化合物16：2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基二氢磷酸酯葡甲胺盐；
化合物17：二甲基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯；
化合物18：二乙基2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基磷酸酯。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物，
优选地，述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料，具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。
7.权利要求1-5任一项所述的式I化合物的制备方法，
当X＝P时，在非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等)中，在四氯化碳和有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)存在的条件下，以二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂，替唑尼特与式II所示的亚磷酸酯反应得到式I化合物，可选择地，将得到的式I化合物与合适的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、葡甲胺等)形成的加成盐；
当X＝S时，替唑尼特用非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃等)溶解或悬浮，以有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢钠、碳酸氢钠等)做缚酸剂，与式III所示的R2取代的磺酰氯反应，得到式I化合物，可选择地，将得到的式I化合物与合适的酸(例如盐酸、硫酸、醋酸、硝酸等)形成的加成盐，
其中所述的R1和R2、以及“”的定义如权利要求1所述。
8.权利要求6的药物组合物或权利要求1至5中任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防寄生虫(包括原虫、蠕虫等)感染、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感、轮状病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病(例如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎)、难辨梭状芽孢杆菌或结核杆菌(包括耐药结核菌)或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染的药物中的用途，或在制备用于抑制细菌引起的生物膜形成的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述的寄生虫包括：肠兰伯式鞭毛虫、阿米巴虫、隐孢子虫、环孢子虫、毛滴虫、肠脑炎微孢子虫、贝氏等孢子球虫、人芽囊原虫、结肠小袋虫、人体蛔虫、毕氏肠微孢子虫、绦虫(包括牛肉绦虫、短膜壳绦虫)、微小膜壳绦虫、贾第虫、利什曼原虫、肝片吸虫等。
10.一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防疾病的方法或者在有需要的哺乳动物中抑制细菌引起的生物膜形成的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的权利要求6的药物组合物或权利要求1至5中任一项所述的式Ⅰ化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或溶剂合物，其中所述的疾病包括寄生虫(包括原虫、蠕虫等)感染、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感、轮状病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病(例如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎)、难辨梭状芽孢杆菌或结核杆菌(包括耐药结核菌)或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染。
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