CN105753881A - 一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法。具体地，本发明提供了一种制备青蒿素类药物粉体的方法，包括步骤，将青蒿素类药物原料以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体。相比于普通方法制备的青蒿素类药物粉体，本发明方法制备的青蒿素类药物粉体不仅能提高青蒿素类药物的稳定性，同时能提高其生物利用度。

Description

一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地说，本发明涉及一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法。

背景技术

近年来，疟疾在全球范围内的传播又有抬头之势。目前主要用于预防的抗疟疾药有乙胺嘧啶、氯胍；主要用于控制症状的抗疟疾药有氯喹、奎宁、哌喹、羟基哌喹、咯啶、咯萘啶等。疟疾主要分布在北纬60°和南纬40°之间的广大区域内，流行于亚洲、非洲及拉丁美洲的107个国家或地区，全球有40％的人口生活在疟疾流行区，约有21亿人受到疟疾威胁。1998年WHO实施了“击退疟疾”计划，计划12年内将疟疾致死人数减少一半。但几年过去后，疟疾致死人数反而由每年60-80万升至100万以上。死亡率上升的主要原因是疟原虫对氯喹和周效磺胺-乙胺嘧啶等传统药物产生了抗药性。多药抗性恶性疟的出现使当前疟疾防治形势更加严峻，抗疟药耐药性已严重阻碍了疟疾的防治工作。WHO自2001年开始推荐使用基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案。2003年，WHO花费4140万美元购买的传统治疟药物没有发挥应有的作用，而另以1830万美元购买的含青蒿素的新药，却有非常好的疗效，因而研究者将新型抗疟药的研究转向源于中医药的青蒿素。

青蒿素(结构式如下图所示)是一种提取自青蒿的天然产物，由中国科学家发现并开发，中国科学家研制的青蒿素及其衍生物属短半衰期的速效、高效抗疟药，与长半衰期的药物比较，在延缓抗药性方面具有明显的优势，其在临床上取得巨大成功，是最有效的抗疟药，也是中国最具国际声誉的原创药物，被广泛誉为治疗疟疾的“魔法子弹”，在非洲众多国家获得持久、广泛的赞誉。

在此基础上，开发的蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素(DHA)等结构类似新药，均成功的用于疟疾特别是恶性疟疾的治疗，此外该类药物还有抗吸血虫、抗肿瘤作用，免疫抑制作用，抗心律失常作用，解热、抑菌、利胆作用等。

青蒿素及其类似物一直存在着自身的缺陷，即：生物利用度普遍较低，吸收不规则，结构中存在双氧键导致其化学性质不稳定，产生了耐药，这些都影响了其药效的发挥。提高青蒿素的生物利用度、改善稳定性不仅可以用较低剂量达到更好的临床疗效，还可以缓解全球大量使用导致青蒿药材资源紧缺的局面。由于每年因疟疾死亡人员数量众多，其中有一半为五岁以下儿童，而且还包括处于疟疾流行区的维和部队官兵，所以有效的控制疟疾疫情对疫区国家的经济发展、军事战略、国家安全、社会稳定均有重要作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高青蒿素类药物生物利用度的处理方法，同时改善青蒿素类药物处理过程中的稳定性。

本发明的第一方面，提供了一种制备青蒿素类药物粉体的方法，包括步骤，

(1)将青蒿素类药物原料(优选地，所述药物原料中活性成分含量≥90％；更优选地，≥95％；最优选地≥98％)以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；

(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自所述第二混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体。

在另一优选例中，所述青蒿素类药物粉体具有高生物利用度和/或高稳定性。所述高生物利用度是指与青蒿素类药物原料相比青蒿素类药物粉体的生物利用度提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上，最优选地提高了150％以上；所述高稳定性是指与青蒿素类药物原料相比青蒿素类药物粉体的稳定性提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上。

在另一优选例中，所述超临界流体选自：CO₂、氨、甲醇、乙醇、戊烷、乙烷和乙烯等。

在另一优选例中，所述超临界流体为CO₂超临界流体。

在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺；优选地选自：乙醇、丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。

在另一优选例中，所述青蒿素类药物包括但不限于：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素，优选地所述青蒿素类药物为双氢青蒿素。

在另一优选例中，所述第一混合物中青蒿素类药物的含量为1％-30％(w/v)，优选地为2％-25％(w/v)，更优选地为3％-20％(w/v)。

在另一优选例中，所述第二物质为能够与所述青蒿素类药物形成共晶的物质。

在另一优选例中，所述第二物质能改变所述青蒿素类药物的晶型结构。

在另一优选例中，所述第二物质能提高青蒿素类药物的溶解速率和/或生物利用度。

在另一优选例中，所述第二物质选自下组中的一种或多种：己二酸、苹果酸、酒石酸、龙胆酸、琥珀酸、糖精和咖啡因等，优选为己二酸、苹果酸、酒石酸和龙胆酸。

在另一优选例中，所述步骤(1)中将青蒿素类药物原料以及第二物质溶于有机溶剂得混合物。

在另一优选例中，所述第一混合物所述第二物质的含量为5％-15％(w/v)，优选地为8％-12％(w/v)，更优选地为10％(w/v)。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，第一混合物与超临界流体混合的过程中，压力为10bar-100bar，优选地压力为80bar-90bar，更优地压力为85bar。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，操作温度为30℃-45℃，优选地为35℃-42℃，更优选地为38℃-40℃。

在另一优选例中，所述粉体为晶体或无定型粉末。

在另一优选例中，所述晶体或无定型粉末粒径为0.001μm-1000μm,优选为0.1μm-50μm；更优选为5μm-25μm。

在另一优选例中，所述粉体为所述青蒿素类药物和所述第二物质的共晶。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，超临界流体流速为1-100mL/min，优选为20-60mL/min。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，采用同轴喷嘴的方式将所述第一混合物与超临界流体混合，形成所述第二混合物。

本发明的第二方面，提供了一种青蒿素类药物粉体，所述青蒿素类药物粉体通过本发明第一方面所述的方法制备。

在另一优选例中，所述粉体为晶体或无定型粉末。

在另一优选例中，所述粉体为所述青蒿素类药物和所述第二物质的共晶。

本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物中本发明第二方面所述的青蒿素类药物粉体以及药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一优选例中，所述组合物中还包括选自下组的一种或多种活性成分：哌喹、伯安喹、甲氧苄啶和阿莫地喹。

本发明的第四方面，提供了如本发明第二方面所述的青蒿素类药物粉体或本发明第三方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗选自下组的疾病：疟疾、肿瘤、吸血虫病、免疫性疾病、心律失常、感染等。

本发明的第五方面，提供了一种提高药物生物利用度的方法，其特征在于，在制备所述药物过程中包括步骤，

(1)将药物原料(优选地，所述药物原料中活性成分含量≥90％；更优选地，≥95％；最优选地≥98％)以及任选的第二物质，溶于有机溶剂或水中形成第一混合物：

(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述药物自所述第二混合物中析出，制得所述药物粉体。

在另一优选例中，所述药物粉体具有高生物利用度和/或高稳定性。所述高生物利用度是指与药物原料相比药物粉体的生物利用度提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上，最优选地提高了150％以上；所述高稳定性是指与药物原料相比药物粉体的稳定性提高了30％以上，优选地提高了50％以上，更优选地提高了100％以上。

在另一优选例中，所述药物为青蒿素类药物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实施例1中的DHA原料、SCF处理的DHA原料药、实施例2中的SCF处理的DHA+苹果酸的PXRD图；

图2为实施例1DHA原料的SEM图；

图3为实施例1DHA-SCF的SEM图；

图4为实施例2SCF处理的DHA+苹果酸的SEM图；

图5为实施例2DHA原料、SCF处理的DHA原料、SCF处理的DHA+苹果酸的大鼠体内平均血药浓度图；

图6为实施例3SCF处理的DHA+龙胆酸的SEM图；

图7为实施例4SCF处理的DHA+己二酸的SEM图；

图8为实施例5SCF处理的DHA+糖精的SEM图；

图9为实施例6SCF处理的DHA+琥珀酸的SEM图。

具体实施方式

本发明人在对青蒿素类药物微细粉体的处理过程中意外地发现，相比于普通方法制备的青蒿素类药物粉体，SCF(超临界流体)处理的青蒿素类药物粉体不仅能提高青蒿素类药物的稳定性，同时能提高其生物利用度。更进一步地，发现青蒿素类药物结合第二种晶型物质共同处理后，得到的共结晶粉体，生物利用度具有进一步的提高，接近于未经SCF处理的青蒿素类药物生物利用度的2倍。在此基础上完成了本发明。

超临界流体(SupercriticalFluid，SCF)

超临界流体(SupercriticalFluid，SCF)结晶制药技术是现代医药领域中制备纳米、微米药物的最新技术。利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下从喷嘴喷出混合，在几十毫秒内结晶成纳米、微米级的颗粒。

与现有技术如冻干，喷雾干燥相比，其粒度小而分布窄，表面光洁，流动性好，静电少，不板结，纯度高，几乎无残留溶剂，适于生化和热敏性药物生产，耗能低，无三废，属于节能环保绿色制药技术。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，影响结晶颗粒的粒度、形态，进而开发出能够达到医药制剂的各种要求的控制参数。

本发明人在对青蒿素类药物微细粉体的处理过程中意外地发现，相比于普通方法制备的青蒿素类药物粉体，SCF处理的青蒿素类药物粉体不仅能提高青蒿素类药物的稳定性，同时能提高其生物利用度。更进一步地，发现青蒿素类药物结合第二种晶型物质共同处理后，得到的共结晶粉体，生物利用度具有进一步的提高，接近于未经SCF处理的青蒿素类药物生物利用度的2倍。这一惊奇的发现意味着疟疾患者的给药剂量将可减少50％而达到相同的治疗效果。超临界流体结晶制药技术制备青蒿素类药物的微细粉体，处理技术方法简单、快速，易操作，直接得到干燥的药物微细颗粒粉体，适于工业化生产。

在上述发现的基础上，本发明提供了一种制备青蒿素类药物粉剂的方法，该方法能够显著降低常规制备晶体过程由于长时间接触溶剂、青蒿素易被破坏的可能性。由于避免了传统制备过程中经历的一系列繁复的操作(如：过滤、收集、干燥、混匀、研磨)，采用超临界流体技术很好地避免了不稳定基团的变化，从而可以得到晶型、分散度合适的高纯度产品，且产量高。本发明提供的SCF处理的青蒿素类药物粉体、SCF处理的青蒿素类药物-第二物质共结晶粉体，稳定性好、生物利用度高。

在本发明的一个优选地实施方式中，本发明的方法采用反溶剂超临界流体结晶制药技术实现，与传统的超临界流体技术的不同之处在于，本发明的方法将待处理的药物粉体以及任选的第二物质(优选地该第二物质为能够与青蒿素类药物形成共结晶的物质)，溶于有机溶剂中，随CO₂超临界流体泵入适当的喷嘴(如同轴喷嘴)，维持压力(反压力调节器控制)和操作温度，最后在收集室形成最终粉体。

在一个优选地实施方式中，所述的青蒿素类药物包括：青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素(DHA)等，优选为DHA。

在一个优选地实施方式中，所述的与青蒿素类药物形成共结晶的第二物质，是指一种能与青蒿素类药物形成共结晶，改变青蒿素类药物的晶型结构，提高青蒿素类药物溶解速率和生物利用度的物质。

在一个优选地实施方式中，所述的第二物质(共晶形成物)包括：己二酸、苹果酸、酒石酸、龙胆酸、琥珀酸、糖精和咖啡因等，优选为己二酸、苹果酸、酒石酸和龙胆酸。

在一个优选地实施方式中，所述第二物质与有机溶剂的质量体积比为5％-15％，优选为8％-12％，进一步优选为10％。

在一个优选地实施方式中，所述的青蒿素类药物与有机溶剂的质量体积比为1％-30％，优选为2％-25％，进一步优选为3％-20％。

在一个优选地实施方式中，所述的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺等中的一种或多种，进一步优选为乙醇、丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。

在一个优选地实施方式中，所述的操作温度为30℃-45℃，优选为35℃-42℃，进一步优选为38℃-40℃。

在一个优选地实施方式中，所述的压力为10bar-100bar，优选为80bar-90bar，进一步优选为85bar。

在一个优选地实施方式中，可将经过本发明的方法处理的青蒿素类药物制成复方，即，将经过本发明的方法处理的青蒿素类药物与其它的活性成分组合制成复方，复方中其它活性成分包括但不限于：哌喹、伯安喹、甲氧苄啶和阿莫地喹等中的一种或多种。

本发明还提供了一种提高青蒿素类药物生物利用度的方法，所述方法包括：将待处理的青蒿素类药物粉体(原料)以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中，随CO₂超临界流体泵入适当的喷嘴(如同轴喷嘴)，维持压力(反压力调节器控制)和操作温度，最后在收集室形成最终粉体。

本发明所提供的青蒿素类药物超临界流体结晶制药处理技术，快速、“一步到位”，直接得到干燥的药物微细结晶粉体(粉剂)，显著降低常规制备晶体过程由于长时间接触溶剂、青蒿素易被破坏的可能性，处理技术方法简单、快速，可以得到晶型、分散度合适的高纯度产品，且产量高，适于工业化生产。同时本发明提供的SCF处理的青蒿素类药物粉体、SCF处理的青蒿素类药物-第二物质共结晶粉体，稳定性好且生物利用度高。

本发明所述的工艺方法能提高青蒿素类药物的生物利用度，其验证方法可参照实施例2中大鼠体内实验。

药物组合物和施用方法

本发明的组合物可以用于制备抗疟疾的药物。

一方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有(a)安全有效量的通过本发明方法制备的青蒿素及其衍生物(类似物)；以及(b)药学上可接受的载体或赋形剂。青蒿素及其衍生物的数量通常为10微克-100毫克/剂，较佳地为100-1000微克/剂。

为了本发明的目的，有效的剂量为给予个体约0.01毫克/千克至1000毫克/千克，较佳地0.1毫克/千克至500毫克/千克体重的青蒿素及其衍生物。此外，本发明的组合物可以单用，也可与其他治疗剂一起使用(如配制在同一药物组合物中)。

药物组合物还可含有药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体。该术语指这样一些药剂载体：它们本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后没有过分的毒性。这些载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、佐剂及其组合。

治疗性组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。

通常，可将治疗性组合物制成可注射剂，例如液体溶液或悬液；还可制成在注射前适合配入溶液或悬液中、液体载体的固体形式。

一旦配成本发明的组合物，可将其通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、静脉内、皮下、皮内或局部给药。待预防或治疗的对象可以是动物；尤其是人。

当本发明的药物组合物被用于实际治疗时，可根据使用情况而采用各种不同剂型的药物组合物。较佳地为注射剂。

这些药物组合物可根据常规方法通过混合、稀释或溶解而进行配制，并且偶尔添加合适的药物添加剂，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂(isotonicities)、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂，而且该配制过程可根据剂型用惯常方式进行。本发明的药物组合物还可以缓释剂形式给药。

当本发明的药物组合物被用于预防或治疗时，作为活性成分的本发明的组合物的剂量，可根据待预防或治疗的每个对象(病人)的体重、年龄、性别、症状程度而合理地加以确定。

工业应用性

含有青蒿素及其衍生物或其药学上可接受盐作为活性成分的药物组合物，具有显著的抗疟疾的活性。经动物试验证实，通过本发明的方法制备的青蒿素及其衍生物具有显著提高的生物利用度。

本发明的主要优点在于：

(1)本发明提出了一种能够有效改善青蒿素类药物(包括青蒿素及其类似物)生物利用度的方法，通过本发明的方法制备的青蒿素类药物粉剂其生物利用度提高了1倍以上；

(2)通过本发明的方法制得的青蒿素类药物粉剂，其分散度适中，稳定性好。

(3)本发明的方法耗时短、产率高并易于产业化，本发明的方法所得的青蒿素类药物粉剂粒径小、粒度分布均匀、稳定性好。

下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1：

SCF处理的DHA原料药(双氢青蒿素原料药)粉剂的制备：

天津科瑞思特(Crystec)制药技术公司的超临界流体设备(组成：200mL颗粒成型容器，50g/min-容量的CO₂泵)。2％DHA-乙醇溶液(w/v)，随CO₂泵入适当的喷嘴(同轴喷嘴)，维持85bar的压力(反压力调节器控制)和40℃的操作温度，最后在形成室收集最终粉体。

SCF处理的DHA原料药粉剂的表征：

(1)粉体X射线衍射(PXRD)表征：同时对比考察DHA原料药，实验仪器参数：40kV，40mA；扫描速度4θ/min。结果见图1。DHA原料药与SCF处理的DHA原料药在相同位置均有较强的相似衍射峰，但峰数峰强度有所改变，结晶性均较强。

(2)扫描电镜(SEM)表征：同时对比考察DHA原料药，结果见图2(DHA原料药SEM，DHA原料药“针状”晶型长度平均为130μm，几何当量径(粒径)为29μm)、图3(SCF处理的DHA原料药SEMSCF处理的DHA原料药“针状”晶型长度平均为67μm，几何当量径(粒径)为20μm。)，均形成较好的针状结晶。

实施例2：

SCF处理的DHA+苹果酸粉剂的制备：天津科瑞思特(Crystec)制药技术公司的超临界流体设备(组成：200mL颗粒成型容器，50g/min-容量的CO₂泵)。12％(w/v)DHA和8％(w/v)苹果酸的二氯甲烷-四氢呋喃(体积比3:1)溶液，随CO₂泵入适当的喷嘴，维持85bar的压力和40℃的操作温度，最后在形成室收集最终粉体。

(1)粉体X射线衍射(PXRD)表征：实验仪器参数：40kV，40mA；扫描速度4θ/min。结果见图1，与DHA原料药相比较，在相同位置均有较强的相似衍射峰，但但峰数峰强度有所改变，结晶性均较强。

(2)扫描电镜(SEM)表征：结果见图4，均形成较好的针状结晶，“针状”晶型长度平均为82μm，几何当量径(粒径)为22μm。

生物利用度考察：同时考察DHA原料药、SCF处理的DHA原料药、SCF处理的DHA+苹果酸的生物利用度。分别称取DHA原料药5.0mg、SCF处理的DHA原料药5.0mg、SCF处理的DHA+苹果酸6.2mg，按照以下测试方法测试大鼠体内血药浓度。

(1)血浆样品的分析方法

双氢青蒿素血浆样品的预处理：将双氢青蒿素血浆样品从-20℃冰箱取出，室温解冻，涡流混匀后，精密取血浆样品50μL，置于EP管中，加入内标溶液(10ng/mL的地西泮溶液)50μL，加入甲醇-水(体积比50:50)混合溶液50μL，混匀；加入300μL冰甲醇溶液，涡流混合45s，15,000rpm离心5min。取上清20μL进行LC-MS/MS分析。

色谱条件：色谱柱AgilentExtendC18柱(4.6×150mm，5μm)，Agilent公司；流动相：甲醇-10mM乙酸铵(含0.1％甲酸水溶液)(85:15)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量：20mL。

质谱条件：离子源：电喷雾离子化源(ESI)；正离子方式检测；离子喷射电压：5000V；温度：450℃；源内气体1(GS1，N₂)压力：60psi；气体2(GS2，N₂)压力：40psi；气帘气体(N₂)压力：15psi；扫描方式为多重反应监测；DHA和内标地西泮的解簇电压分别为：40V和80V；碰撞能量(CE)分别为：20eV和42eV；用于定量分析的离子反应分别为m/z302.5、m/z163.3(DHA)和m/z285.2、m/z193.1(地西泮)。

(2)动物实验测试

实验动物：Wister大鼠，雌鼠，体重(200±20g)。每种药物平行给药7只大鼠。

给药途径及制剂：分别称取待测药物加入适量的甘油研磨均匀，加入0.5％的羧甲基纤维素钠稀释，涡旋60s后超声15min。以上混悬液每只大鼠给药1mL，给药前注意搅拌均匀药物。

血样采集：大鼠在灌胃给药前禁食12h。分别于给药前及给药后5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480min于大鼠眼静脉丛取血约0.5mL，置于预冷的肝素化EP管中，立即在15,000rpm的条件下离心5min，吸取上层血浆，置于-20℃冰箱中保存，待测。

未知样品的测定：按“血浆样品的分析方法”项下操作，每个分析批(一天内测试的同种样品)制备一条工作曲线，同时制备低、中、高三个浓度的QC样品，每浓度至少双样本，且QC样品数量不少于每个分析批中样品总量的5％。根据每一分析批的工作曲线计算QC样品和未知样品的浓度。上述质控样品中最多允许两个不同浓度质控样品的浓度超出理论值的15％(低浓度点为20％)，否则此批数据不被接受。

(3)实验结果：DHA原料药、SCF处理的DHA原料药以及SCF处理的DHA+苹果酸的大鼠体内血药浓度(ng/mL)见图5所示。

以#1：DHA原料药为参照，相关的AUC(药时曲线下面积)的数据如下表1。由表可以看出，#2：DHASCF的AUC显著增加，#3：DHA+苹果酸SCF的AUC有所提高，说明这两种药物改善了双氢青蒿素在大鼠体内的吸收，提高了其在大鼠体内的口服生物利用度。即SCF处理后，DHA的生物利用度得到了提高。

表1生物利用度考察

实施例3：

SCF处理的DHA+龙胆酸共结晶粉体的制备：天津科瑞思特(Crystec)制药技术公司的超临界流体设备(组成：200mL颗粒成型容器，50g/min-容量的CO₂泵)。5％DHA+2％龙胆酸的二氯甲烷，随CO₂泵入适当的喷嘴，维持85bar的压力和36℃的操作温度，最后在形成室收集最终粉体。扫描电镜(SEM)表征结果见图6。晶型长度平均为71μm，几何当量径(粒径)为10μm。

实施例4：

SCF处理的DHA+己二酸共结晶粉体的制备：天津科瑞思特(Crystec)制药技术公司的超临界流体设备(组成：200mL颗粒成型容器，50g/min-容量的CO₂泵)。5％DHA+3％己二酸的四氢呋喃，随CO₂泵入适当的喷嘴，维持82bar的压力和40℃的操作温度，最后在形成室收集最终粉体。扫描电镜(SEM)表征结果见图7。晶型长度平均为153μm，几何当量径为(粒径)30μm。

实施例5：

SCF处理的DHA+糖精共结晶粉体的制备：天津科瑞思特(Crystec)制药技术公司的超临界流体设备(组成：200mL颗粒成型容器，50g/min-容量的CO₂泵)。5％DHA+10％糖精的四氢呋喃，随CO₂泵入适当的喷嘴，维持85bar的压力和40℃的操作温度，最后在形成室收集最终粉体。扫描电镜(SEM)表征结果见图8。晶型长度平均为81μm，几何当量径(粒径)为23μm。

实施例6：

SCF处理的DHA+琥珀酸共结晶粉体的制备：天津科瑞思特(Crystec)制药技术公司的超临界流体设备(组成：200mL颗粒成型容器，50g/min-容量的CO₂泵)。3％DHA+8％琥珀酸的二氯甲烷，随CO₂泵入适当的喷嘴，维持85bar的压力和40℃的操作温度，最后在形成室收集最终粉体。扫描电镜(SEM)表征结果见图9。晶型长度平均为78μm，几何当量径(粒径)为22μm。

讨论：

研究表明某些固体制剂的溶出速率与生物利用度存在很好的相关性，有些则无关系，甚至相反(奚念朱，顾学裘主编.全国规划教材《药剂学》.第2版.北京：人民卫生出版社,1987,pp427-428.)。制剂工艺对青蒿素及其衍生物的生物利用度影响显著，比如使用环糊精包合，青蒿素的溶出速率增加，但生物利用度未见明显改善；将青蒿素原料微粉化后虽然粒径变小，但是生物利用度未见明显改善。

药物共晶是根据药物分子中含有的能够形成分子间作用力的官能团,将活性药物成分(activepharmaceuticalingredient,API)和合适的共晶形成物(cocrystalformer,CCF)通过氢键或其他非共价键作用力结合而成的API-CCF超分子复合物。共晶对生物利用度的影响也是不明确的，某些情况下会提高药物的生物利用度，也有不能提高生物利用度的报道。Smith等(SmithAJ，KavuruP，WojtasL，etal.Cocrystalsofquercetinwithimprovedsolubilityandoralbioavailability[J].MolPharm，2011，8(5):1867-1876.)将槲皮素与咖啡因制成共晶，药物在水中的溶解度提高了14倍，生物利用度提高了近10倍。药物与CCF形成共晶，生物利用度并非一定提高。如将伊曲康唑与苹果酸制成共晶后，其生物利用度并无显著性改善(ShanN，ZaworotkoMJ.Theroleofcocrystalsinpharmaceuticalscience[J].DrugDiscovToday，2008，13(9):440-446.)。

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现使用SCF(超临界流体)处理的青蒿素类药物原料得到的青蒿素类药物粉体不仅能提高青蒿素类药物的稳定性，而且同时提高其生物利用度。更进一步地研究发现把青蒿素类药物结合第二物质共同进行SCF处理后，得到的共结晶粉体，生物利用度具有进一步的提高，接近于未经SCF处理的青蒿素类药物生物利用度的2倍。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种制备青蒿素类药物粉体的方法，其特征在于，包括步骤，

(1)将青蒿素类药物原料以及任选的第二物质，溶于有机溶剂中形成第一混合物；

(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述青蒿素类药物自所述第二混合物中析出，从而制得所述青蒿素类药物粉体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述超临界流体选自：CO₂、氨、甲醇、乙醇、戊烷、乙烷和乙烯等；优选地，所述超临界流体为CO₂超临界流体。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺；优选地选自：乙醇、丙酮、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二物质为能够与所述青蒿素类药物形成共晶的物质。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二物质选自下组中的一种或多种：己二酸、苹果酸、酒石酸、龙胆酸、琥珀酸、糖精和咖啡因等，优选为己二酸、苹果酸、酒石酸和龙胆酸。

6.一种青蒿素类药物粉体，其特征在于，所述青蒿素类药物粉体通过权利要求1所述的方法制备。

7.一种药物组合物，其特征在于，药物组合物中包含权利要求6所述的青蒿素类药物粉体以及药学上可接受的载体或赋形剂。

8.如权利要求6所述的青蒿素类药物粉体或权利7所述药物组合物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防或治疗选自下组的疾病：疟疾、肿瘤、吸血虫病、免疫性疾病、心律失常、感染等。

9.一种提高药物生物利用度的方法，其特征在于，在制备所述药物过程中包括步骤，

(1)将药物原料(优选地，所述药物原料中活性成分含量≥90％；更优选地，≥95％；最优选地≥98％)以及任选的第二物质，溶于有机溶剂或水中形成第一混合物：

(2)将所述第一混合物与超临界流体混合，形成第二混合物，所述药物自所述第二混合物中析出，制得所述药物粉体。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物为青蒿素类药物。