CN102872027A - 一种治疗哮喘类、肺部疾病的药物颗粒的制备和吸入式复方气雾剂的制备 - Google Patents
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Abstract
一种治疗哮喘类、肺部疾病的药物颗粒的制备和吸入式复方气雾剂的制备，本发明涉及由左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的盐类的一种和布地奈德组成的药物颗粒和吸入式复方气雾剂制备。气雾剂中的药物组分是所述两种活性物质与环糊精、多糖类、聚乳酸、抗氧化剂中的一种或多种在超临界流体状态下形成的颗粒，颗粒平均直径在0.2μm与3μm之间，这种药物颗粒可以制成吸入式复方气雾剂。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、婴儿哮喘急性发作等症状的药物颗粒的制备和一种吸入式复方气雾剂的制备方法。
背景技术
肺吸入药物目前认为是治疗哮喘、COPD等肺部疾病和多种周身性免疫疾病行之有效的一个治疗方法。一般认为，肺吸入方式的药物能否有效通过肺部传递，得到最大的生物利用度，取决于药物颗粒的大小以及药物的分散性能。现在应用较多的机械研磨法制备的颗粒在10~50μm，粒径分布宽，容易粘结等不足，无法解决提高利用度的问题。处于试验室研发阶段的喷雾干燥法可以制备达到要求的药物颗粒，大小在5μm以下，但是由于高温操作，活性物质容易失活。其他方法如冻干法等也有影响活性物质稳定或药物颗粒溶剂难以除尽等问题。新的更适合于产业化的药物颗粒的制造方法，一直是学术界和工业界的一个关注热点。目前以最为典型的沙丁胺醇的肺吸入药物为例，最好的吸收率为35%，而目前在中国市场有中国制造的同类产品吸收率实际上低于这个数值。如何提高同类药物的生物利用度和减少药物颗粒太大造成的不良影响，成为工业界非常关注的一个热点。
超临界流体结晶技术近年来被认为是非常有前景的纳米材料制造的新途径，机理是利用超临界流体特有的高膨胀能力、有机溶剂萃取能力以及超临界流体的反萃取能力，通过温度和压力的调节来制备超细微粒。在超临界条件下，降低压力可以导致饱和的产生，而且可以达到高的过饱和速率，固体溶质可以从超临界溶液中结晶出来。近些年超临界流体介入的快速膨胀工艺、气体抗溶剂法等超临界流体结晶法，因为能够更为准确的控制结晶过程，能够生产出粒径很小、大小均匀的细微粒子，在新材料制备方面的应用受到研究者的重视。
目前市场应用比较多的沙丁胺醇混悬气雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵组成的复方气雾制剂，是支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿患者的一个良好选择。因为混悬液中药物颗粒的粒径和分散度有欠理想，一般吸收率最高也只有30%左右。沙丁胺醇是选择性β2受体激动剂能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，对心脏的β1受体的激动作用较弱，选择性激动支气管平滑肌上β2受体，松驰支气管平滑肌，解除支气管痉挛，对支气管扩张作用强，对心脏β1受体作用弱，是较为安全，最常用的平喘药。不良反应是通常偶有恶心，神经系统兴奋性增高，震颤，心率增快或心悸；该药的缺点是久用易产生耐药性。国内外的部分临床表明：布地奈德联合沙丁胺醇联合雾化吸入时，一方面可因支气管舒张作用，增加激素进入支气管树的药量，另一方面使激素受体活化，β2受体的敏感性增强，使患者在治疗早期的疗效显著提高，起到协同作用。另外两药联合雾化吸入治疗的优点尚在于同时置于一个雾化装置中，可减少患者治疗的吸入次数，使用更方便，从而增加了患者的依从性。布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重，在治疗早期疗效显著，病情迅速改善。该药联合沙丁胺醇同时雾化吸入在治疗早期更显优势，可更加即时改善病情，减轻或缓解临床症状，易于被患者接受。但上述雾化治疗方案治疗必须借助于特殊的雾化装置才能实现，随身携带并不方便，尤其是对于出门工作、上学、旅游的人群。
目前研究表明，能够制备理想药物颗粒的技术是制备纳米混悬气雾剂的关键。对于上述药物也是如此。例如布地奈德药物，由于其溶解性差，故生物利用度很低。为改善生物利用度，阿斯利康公司将其制成了干粉吸入剂。然而，由于个人吸气量的差异，在剂量控制方面，干粉吸入剂不如气雾剂，尤其是儿童和老年患者更是难以保证足够量的药物吸入。新近开发的布地奈德纳米混悬剂是一个改进。等剂量给予布地奈德纳米混悬型气雾剂后，肺部吸收的药物量显著增加。这是因为纳米混悬剂对黏膜组织有好的黏附性，不易被清除，而且由于药物溶出速率的增加而使药物更易于被组织吸收；同时，患者对布地奈德纳米混悬型气雾剂有更好的顺应性。该剂型的活性成分仅涉及布地奈德，若在一种剂型中要涉及复方活性成分，仍需本领域的技术人员进一步研发。且若是复方剂型如何成功制得所述剂型并控制颗粒大小，也是本领域技术人员需要克服一个难点。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于，通过超临界流体结晶技术成功提供上述治疗哮喘类、肺部疾病的药物颗粒的制备方法；其所制得的药物颗粒可显著提高肺部药物的沉积量，从而提升药物的转递效率。
本发明的另一目的在于提供了一种治疗哮喘类、肺部疾病的吸入式复方气雾剂，其含有上述制得的药物颗粒；提高了药物的吸收效率。
本发明的药物颗粒的制备，包括下列步骤：
1）将活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的盐类化合物的一种、布地奈德，以及非活性组分环糊精、多糖、聚乳酸的一种或多种溶解在有机溶剂中形成溶液；所述有机溶剂可溶于超临界状态的液体中；
2）使1）步所得的溶液与处于超临界状态的流体接触，以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，从而使得非活性组分沉积在活性组分上，形成包覆但不聚集的固体颗料；超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件为：超临界流体为二氧化碳：超临界流体的压力在10MPa与50MPa之间，优选12-35MPa，温度在30°C与50°C之间，优选30-35°C；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和220mL/min之间，优选180-220mL/min；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间，优选1mL/min。
3）实行气固分离，排出所述有超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒；
或者是：
所述1）中将活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇盐类化合物的一种和非活性组分包含环糊精、多糖类、聚乳酸类的一种或多种溶解在有机溶剂中形成溶液；
将布地奈德溶解在与上述相同或不同的另外一种有机溶剂形成另一种溶液；
上述有机溶剂均可溶于超临界状态的液体中；
---将上述两种溶液从不同的阀口与超临界流体接触；其它步骤同上。
所述环糊精为α、β、γ-环糊精、由3-6个乙氧基链改性的环糊精衍生物的一种或几种的混合物。
聚乳酸为D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它们衍生物。
多糖为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或几种的混合物。
所述的抗氧化剂包括但不限于无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠。
所述有机溶剂通常为或不仅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜其中一种或两种以上，优选溶剂为乙醇。
所述1)所得的溶液中加入助溶剂，可以是甲醇、水、丙酮、二甲亚砜、乙二醇其中一种或两种以上。
由上述制备方法所得的药物颗粒可进一步制得复方气雾剂，其制备包括以下步骤：
将制备好的所述的药物颗粒加入抛射剂或包含抛射剂、助溶剂、增稠剂在内的组分构成的混合物混合。
上述气雾剂还可任选地加入有赋形剂、润滑剂、抗氧化剂一种或多种。
本发明所述的复方气雾剂中药物颗粒的制备是通过超临界流体结晶技术的工艺得到，在超临界流体状态下得到的药物颗粒外覆有环糊精、多糖类、聚乳酸类的一种或多种形成的外层。本发明的药物颗粒大小控制在0.2～3μm之间，颗粒没有形成聚集，具有良好的分散性能和稳定性，且由于制粒是采用本发明所述的超临界流体结晶技术完成，颗粒中残留的溶剂非常少，达到国家药监局的要求。
通过本发明的方法得到的所述药物颗粒在由抛射剂等组成的气雾剂混悬液中，具有良好的分散性能和稳定性。由于外覆非活性组分采用了可具有促进吸收、缓释控释的一些材料如聚乳酸、环糊精等，可以可选的实现活性成分的延迟释放等功能，本发明吸入复合气雾剂比治疗同类疾病的其他气雾剂产品相比，药物的半衰期更长，药效更为稳定和持续。
所述方法得到的药物颗粒也可以制成粉雾剂，以干燥粉的形式用于治疗所述的疾病。
本发明可很大程度的解决了药物吸收度不高的问题。由于本发明的药物颗粒和复方气雾剂的两种活性成分的相互补充作用，可极大程度上降低用药量的同时，减少了单独用药时的多种副作用，较少了耐药性。
本发明提供一种具有治疗成年、幼小支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、婴儿哮喘急性发作等症状的组合物，这个由左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的盐类化合物的一种与布地奈德通过超临界流体结晶技术得到纳米级的组合物，可以克服现有技术的一些缺点，制成定量吸入式的气雾剂，疗效增加，半衰期延长，药的耐受性增加，副作用减少。
本发明中所述的左旋硫酸沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇盐类的其中一种和布地奈德的重量比为1:5和4：1之间。
适合的沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇的生理上可接受的盐类包括：硫酸盐、氯化物、溴化物化物、马来酸、柠檬酸、戊二酸等，第一个活性成分优选是左旋硫酸沙丁胺醇，优选左旋沙丁胺醇的硫酸盐。
作为药物颗粒外覆的非活性组分（即附加剂）包含环糊精、多糖、聚乳酸、抗氧化剂中的一种或多种。其中非活性组分占药物颗粒总重的0.01％～99.99％。环糊精、多糖、聚乳酸中的一种或几种优选占药物颗粒质量的5％～99％。
所述吸入复方气雾剂的抛射剂包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、HFA134a（四氟乙烷）、HFA227（七氟丙烷）、正丁烷、异丁烷、二甲醚、氮气中一种或两种以上混合物。
所述吸入气雾剂所采用抛射剂为HFA134a（四氟乙烷）、HFA227（七氟丙烷）时，将制备好的所述的药物颗粒与直接与所述抛射剂混合制备得到吸入式复方气雾剂。即可不含有表面活性剂；以及不含有极性高于抛射剂极性的助溶剂。
本发明通过超临界流体结晶技术得到被一种或多种药物颗粒的非活性组分（即附加剂）包裹的沙丁胺醇盐类与布地奈德的组合物颗粒，在所述的气雾剂的混悬溶液中具有良好的分散性能和稳定性，药物的传递效率得到有效提高。
具体实施方式
通过以下实例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实例。气雾剂在肺部的传递效率通过双级液体碰撞取样器作为肺部模型来检测；所述复方气雾剂的药物颗粒是通过在超临界流体状态下的结晶得到。
实施例1.
左旋硫酸沙丁胺醇50mg，布地奈德25mg，γ-环糊精300mg，溶于400mL乙醇溶液，将配置好的溶液放入1.0L的高压釜A中；钢瓶中CO2经制冷系统液化后，由高压注射泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入体积为1.0L的高压釜B中，待高压釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速度，约为10g/min，开启放气阀以一定速度放气，并调节高压釜外干燥箱和管路水浴温度，以维持高压釜内压力（12MPa）、温度（33°C）恒定。到达试验所需温度后，高压釜A内的溶液通过高效色谱泵，而高压釜B内的超临界二氧化碳通过高压釜C内的顶部两同轴相对喷嘴同时泵入，速率分别为1mL/min和220mL/min。同轴喷嘴产生的超临界二氧化碳流体，将有机溶液充分雾化。超临界流体的抗溶剂作用使活性分子、附加剂环糊精先后沉积析出，形成包结但不聚集的固体颗粒。结束泵样后，维持压力和温度，继续通入二氧化碳淋洗30分钟，缓慢解压，降为常压后，收集样品得到约130mg。溶剂残留测试表明溶剂残余量35ppm，符合药品规定最大值600ppm的要求。固体颗粒载药量经测试为6.1％，左旋硫酸沙丁胺醇与布地奈德重量比约为2.2：1。
实施例2.
左旋硫酸沙丁胺醇50mg和γ-环糊精300mg溶于250mL乙醇溶液，将配置好的溶液放入250mL的高压釜A中；布地奈德25mg溶于250mL二氯甲烷溶液，将配置好的溶液放入500mL的高压釜B内；钢瓶中CO2经制冷系统液化后，由高压注射泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入体积为1.0L的高压釜C中，待高压釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速度，约为10g/min，开启放气阀以一定速度放气，并调节高压釜外干燥箱和管路水浴温度，以维持高压釜内压力（12MPa）、温度（33°C）恒定。到达试验所需温度后，高压釜A内的溶液和高压釜B内的溶液分别通过高效色谱泵由高压釜C内的顶部同轴相对喷嘴的内侧通道同时泵入，速率分别为1mL/min和1mL/min。同轴喷嘴产生的超临界二氧化碳流体，将有机溶液充分雾化。超临界流体的抗溶剂作用使活性分子、附加剂γ-环糊精先后沉积析出，形成包结但不聚集的固体颗粒。结束泵样后，维持高压釜C压力和温度，继续通入二氧化碳淋洗30分钟，缓慢解压，降为常压后，收集样品得到大约141mg。溶剂残留测试表明溶剂残余量41ppm，符合药品规定最大值600ppm的要求。固体颗粒载药量经测试为5.5％，左旋硫酸沙丁胺醇与布地奈德重量比约为1.8：1。
实施例3.
左旋硫酸沙丁胺醇50mg溶于250mL乙醇溶液，将配置好的溶液放入250mL的高压釜A中；布地奈德25mg，聚乳酸300mg，溶于250mL二氯甲烷溶液，将配置好的溶液放入500mL的高压釜B内；钢瓶中CO2经制冷系统液化后，由高压注射泵加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入体积为1.0L的高压釜C中，待高压釜内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速度，约为10g/min，开启放气阀以一定速度放气，并调节高压釜外干燥箱和管路水浴温度，以维持高压釜内压力（12MPa）、温度（33°C）恒定。到达试验所需温度后，高压釜A内的溶液和高压釜B内的溶液分别通过高效色谱泵由高压釜C内的顶部同轴内侧通道同时泵入，速率分别为1mL/min和1mL/min。同轴喷嘴产生的超临界二氧化碳流体，将有机溶液充分雾化。超临界流体的抗溶剂作用使活性分子、附加剂聚乳酸先后沉积析出，形成包结但不聚集的固体颗粒。结束泵样后，维持高压釜C内压力和温度，继续通入二氧化碳淋洗30分钟，缓慢解压，降为常压后，收集样品得到大约128mg。溶剂残留测试表明溶剂残余量25ppm，符合药品规定最大值600ppm的要求。固体颗粒载药量经测试为6.5％，左旋硫酸沙丁胺醇与布地奈德重量比约为2：1。
实施例4.
通过上述方法制的复方组合物的药物颗粒，用于制备定量吸入气雾剂。气雾剂中可能含有其他附加剂如表面活性剂、增溶剂等。具体实施举例如下：
将上述实例1中得到的药物颗粒50mg灌装，封接计量阀门系统，压入混合抛射剂（丙烷/二氯二氟甲烷=1/1）即制得定量吸入气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例高达71％。制的气雾剂每罐50掀，每掀含左旋硫酸沙丁胺醇42μg，含布地奈德19μg。
实施例5.
将上述实例3中得到的药物颗粒46mg与18mL三氯氟甲烷混合后灌装，封接计量阀门系统，压入抛射剂二氯二氟甲烷约12克，即制得定量吸入气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例高达75％。制的气雾剂每罐50掀，每掀含左旋硫酸沙丁胺醇41μg，含布地奈德21μg。
实例6.
将上述实例2中得到的药物颗粒52mg灌装，封接计量阀门系统，压入抛射剂HFA134a（四氟乙烷）约12克，即制得定量吸入气雾剂。经肺部沉积效率检测，该气雾剂的微颗粒比例高达80％。制的气雾剂每罐50掀，每掀含左旋硫酸沙丁胺醇41μg，含布地奈德16μg。
Claims (10)
1.一种可治疗哮喘类、肺部疾病的药物颗粒的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
1）将活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇生理上可接受的盐类化合物的一种、布地奈德，以及非活性组分环糊精、多糖、聚乳酸的一种或多种溶解在有机溶剂中形成溶液；所述有机溶剂可溶于超临界状态的液体中；
2）将1）所得的溶液与处于超临界状态的流体接触，以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性组分先后沉积析出，从而使得非活性组分沉积在活性成分上形成包覆但不聚集的固体颗料；超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件为：超临界流体为二氧化碳：超临界流体的压力在10MPa与50MPa之间，温度在30°C与50°C之间；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和220mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间。
3）实行气固分离，排出所述有超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述1）步中将活性成分左旋硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇或沙丁胺醇盐类化合物的一种和非活性组分包含环糊精、多糖、聚乳酸的一种或多种溶解在有机溶剂中形成溶液；将布地奈德溶解在与上述相同或不同的另外一种有机溶剂形成另一种溶液；
上述有机溶剂均可溶于超临界状态的液体中；
所述2）步中将上述两种溶液从不同的阀口与超临界流体接触。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，1）步所述的溶液中加入助溶剂以形成均一溶液。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂通常为或不仅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜其中一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述环糊精为α、β、γ-环糊精、由3-6个乙氧基链改性的环糊精衍生物的一种或几种的混合物；
所述的聚乳酸为D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它们的衍生物；
所述的多糖为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或几种的混合物。
所述的抗氧化剂包括但不限于无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的左旋硫酸沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇或沙丁胺醇盐类的其中一种和布地奈德的重量比为1∶5和4：1之间。
7.权利要求1或2所述的方法制得的药物颗粒制备吸入式复方气雾剂的制备方法，包括以下步骤：将制备好的所述的药物颗粒直接与抛射剂混合，或是与包含有抛射剂、助溶剂、增稠剂在内的组分构成的混合物混合。
8.根据权利要求7所述的制备方法，还任选地加入有赋形剂、润滑剂、抗氧化剂一种或多种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，所述抛射剂包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、异丁烷、二甲醚、氮气中一种或两种以上混合物。
10.根据权利要求7所述的制备方法，所述抛射剂为四氟乙烷和/或七氟丙烷时，将制备好的所述的药物颗粒与直接与所述抛射剂混合制备得到吸入式复方气雾剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHANGSHA MEIDONG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LT Free format text: FORMER OWNER: LIU XIAOZHONG Effective date: 20140228 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 410000 CHANGSHA, HUNAN PROVINCE TO: 410205 CHANGSHA, HUNAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140228 Address after: Quan Lu and Lu Lu Changsha High-tech Development Zone in Hunan province 410205 Pine Road interchange of agricultural extension venture building 14 Building 1448 room Patentee after: CHANGSHA MEDOC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 410000 Hunan province Changsha City Lugu Road No. 627 building 101 Patentee before: Liu Xiaozhong |
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Address after: 410205 Hunan province Changsha Changsha city high tech Development Zone No. 229 yuan Lu, Hunan Lugu Valley International Medical Equipment Industrial Park B1 building, No. 301 Patentee after: MEDONCARE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Quan Lu and Lu Lu Changsha High-tech Development Zone in Hunan province 410205 Pine Road interchange of agricultural extension venture building 14 Building 1448 room Patentee before: CHANGSHA MEDOC PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20201125 Address after: 401, 4 / F, factory building 1, yunchuang Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou Shengzhi Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 410205 Hunan province Changsha Changsha city high tech Development Zone No. 229 yuan Lu, Hunan Lugu Valley International Medical Equipment Industrial Park B1 building, No. 301 Patentee before: MEDONCARE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20210730 Address after: 215222 east of Shunfeng road and south of Sixian Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: SUZHOU MEDCELL BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 215000 Room 401, 4th floor, No.1 Workshop, yunchuang Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: Suzhou Shengzhi Biomedical Technology Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220629 Address after: 410221 Room 301, building B1, Hunan Lugu international medical device Industrial Park, No. 229 Guyuan Road, Changsha high tech Development Zone, Changsha City, Hunan Province Patentee after: MEDONCARE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 215222 east of Shunfeng road and south of Sixian Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: SUZHOU MEDCELL BIOTECHNOLOGY CO.,LTD. |
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Granted publication date: 20140312 |