CN101647839B - 三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，含有三七总皂苷8～10重量份，丹参酮1～2重量份，丹参酮包覆于三七总皂苷的粉粒表面或以泊洛沙姆188为载体分散附着在三七总皂苷粒子表面。将三七总皂苷溶于水，喷雾干燥成三七总皂苷粒子；将丹参酮溶解于溶剂环己烷，与三七总皂苷粒子混合，搅拌下挥发掉环己烷，制得包覆型复合干粉吸入剂；或用1～3重量份的泊洛沙姆188在50℃温度下熔融并与丹参酮混合，然后与三七总皂苷水溶液混合，喷雾干燥得混合型中药三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂。本吸入剂用于吸入用药过程中，三七总皂苷和丹参酮两有效成分可同时到达人体的肺泡部位，协同治疗，不会在吸入过程中发生分离的现象。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的中药干粉吸入剂，特别是一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂及该复合干粉吸入剂的制备方法。
技术背景
运用中药复方进行整体性治疗，是中医学临床药物治疗的主要方法与手段，也是中药治疗的特色和优势之所在，例如复方丹参是治疗心绞痛的复方中药，治疗心绞痛有较好疗效。在众多剂型中，吸入剂以吸入给药的方式使药物通过口腔到达肺部，具有应用方便，吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点，多用于呼吸道、肺部感染药物，起效作用明显快于片剂。吸入剂主要包括气雾剂和干粉吸入剂两种类型，目前，复方中药的吸入剂主要是气雾剂。但中药气雾剂含有刺激性抛射剂，对人体不利，而且某些抛射剂如氟里昂类对环境有影响而将被禁用。干粉吸入剂(dry power inhalers，DPI)也称粉雾剂，药物以粉末状态包封于单剂量硬胶囊或多剂量贮库中，借助于干粉吸入器(即DPI吸入装置)分配药物，不含抛射剂。干粉吸入剂靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部。但很少有复方中药的干粉吸入剂面市。这是因为目前的干粉剂的粉末多为物理混合组成，而中药复方成分复杂，各成分粉粒因吸湿性能的差异，在吸入过程中发生分离，从而不能各成分不能同时到达肺部，影响药效，这是中药复方干粉吸入剂的通性。例如含三七总皂苷和丹参酮的复方中药，三七总皂苷是水溶性物质，容易吸湿，而丹参酮则不吸湿，混合粉末在吸入过程中在呼吸道的不同位置发生分离。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗绞痛的三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，它可避免三七总皂苷-丹参酮在吸入过程中发生分离的现象，使两有效成分同时到达肺泡部位。
本发明还提供三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法。
一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，含有三七总皂苷和丹参酮，其中三七总皂苷为8～10重量份，丹参酮为1～2重量份，丹参酮包覆于三七总皂苷的粉粒表面。
另一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，含有三七总皂苷、丹参酮和泊洛沙姆188(或简称P188)，三种组分重量份：三七总皂苷为8～10重量份，丹参酮为1～2重量份；泊洛沙姆188为1～3重量份；丹参酮形成以泊洛沙姆188为载体的分散体附着在三七总皂苷粒子表面。
一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法，如下步骤：
(1)按比例分别称取三七总皂苷、丹参酮；
(2)将三七总皂苷溶解于水中，配成重量浓度为0.01～0.1g/ml的三七总皂苷水溶液，喷雾干燥后制得三七总皂苷粒子；
(3)将丹参酮溶解于溶剂环己烷中，配制0.003～0.01g/ml的丹参酮环己烷溶液；
(4)在0℃-30℃温度下，将三七总皂苷粒子和丹参酮环己烷溶液混合，充分搅拌，使丹参酮溶液包覆于三七总皂苷粒子外，同时挥发掉环己烷，制得包覆型三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂。
上述步骤(2)的喷雾干燥进风口温度160℃-170℃，出口温度90℃-100℃，空气流量600ml/min，药液进样速率0.4ml/min-0.5ml/min。
另一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法，如下步骤：
(1)按比例分别称取三七总皂苷、丹参酮复和泊洛沙姆188；
(2)将三七总皂苷加水溶解，配成重量浓度为0.01～0.1g/ml的三七总皂苷水溶液；
(3)用泊洛沙姆188在50℃温度下熔融，加入丹参酮，搅拌，制成溶有丹参酮的P188溶液。
(4)将溶有丹参酮的P188溶液加入三七总皂苷水溶液中，混合，经喷雾干燥，得混合型中药三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，丹参酮形成以泊洛沙姆188为载体的分散体附着在三七总皂苷粒子表面。
上述步骤(4)的喷雾干燥进风口温度160℃-170℃，出口温度90℃-100℃，空气流量600ml/min，药液进样速率0.4ml/min-0.5ml/min。
本发明的三七总皂苷-丹参酮复合粉雾剂复合粒子，由于本发明复合干粉吸入剂，无论是包覆型的或混合型的复合干粉，均成功解决了吸入过程中两有效成分易分离这一难题。在吸入给药时，药物两有效成分能同时到达肺泡部位，这是因为包覆型复合干粉中，丹参酮沉积在三七总皂苷粒子表面，两种成分紧密结合，不可分离；而混合型复合干粉中，泊洛沙姆188作为丹参酮固体分散体的载体(P188是美国FDA唯一认证的可用于静脉给药的药用辅料)，使丹参酮以分散体的型式附着在三七总皂苷粒子表面，二者结合成为较松散的整体。因此两种类型的复合粉剂在吸入过程中，三七总皂苷和丹参酮两有效成分均可随气流一同到达人体的肺泡部位。有效地克服了吸入过程中成分粒子分离的现象，实现三七总皂苷和丹参酮同步吸入，药物起到了协同作用。
附图说明
图1是三七皂苷喷雾单个粒子电镜扫描图。
图2是本发明包覆型三七总皂苷-丹参酮复合粒子电镜扫描图。
图3是本发明混合型三七总皂苷-丹参酮复合粒子的电镜扫描图。
具体实施方式
实施例仅作例子说明，本发明的保护范围不限于实施例提供的数据。
实施例1混合型三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备
称取5g三七总皂苷，溶解在100ml水中，制成三七总皂苷水溶液；
4g泊洛沙姆188加热至50℃熔融；将丹参酮1g加入熔融的泊洛沙姆188中，充分撑拌，制备成溶有丹参酮的P188溶液。
将溶有丹参酮的P188溶液加入三七总皂苷溶液中，拦拌混匀，得混合药液；
混合药液进行喷雾干燥，控制进风口温度160℃-170℃，出口温度90℃-100℃，空气流量600ml/min，药液进样速率0.4ml/min-0.5ml/min，得到喷雾干燥的混合型三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，测得复合粉末粒子的平均粒径为7.31μm。
图3本实施例制得的混合型三七总皂苷-丹参酮复合粒子的电镜扫描图，粒子表面形态与喷雾干燥的三七皂苷单个粒子电镜扫描图(图1)相比，有显著性差异。图1三七皂苷粉末的单个粒子表面形态显得粗糙，有许多突起或的凹陷，形状并不是完正规则的球形。图3复合粒子表面平整，只有少许的褶皱。说明丹参酮分散体吸附在三七总皂苷粒子表面，使三七总皂苷粒子发生了改变。另外，从图3中可见粒子是中空的，这种不规则的褶皱中空结构使其具有较小的密度，更容易随气流分散，而具有较好的气道通过性，有助于增加肺泡部位沉积量。
实施例2包覆型三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备
称取三七总皂苷10g，溶解在100ml水中，制成制成三七总皂苷水溶液；溶液在进风口温度160℃-170℃，出口温度90℃-100℃，空气流量600ml/min，药液进样速率0.4ml/min-0.5ml/min的条件下喷雾干燥，制得三七总皂苷母核即三七皂苷喷雾粒子。
将0.25g丹参酮溶解在环己烷50mlg环己烷中，得丹参酮环己烷溶液。
精密称取三七总皂苷单个粒子2.5-3g，加入100mL上述丹参酮溶液中，在25℃下下，采用磁力搅拌机，搅拌速度200r/min，待熔剂挥发溶剂环己烷环己烷挥发完，即制得包覆型三七总皂苷-丹参酮复合粒子。
利用喷雾干燥的三七皂苷单个粒子电镜扫描如图1。从图1可见，三七皂苷粉末的单个粒子表面形态显得粗糙，有许多突起或的凹陷，形状并不是完正规则的球形。
包覆型三七总皂苷-丹参酮复合粒子电镜扫描如图2。从图2可见，丹参酮沉积在三七总皂苷粒子表面，粒子表面有较多的小颗粒和小粒子吸附，且粒子比较平整，形状也比较规则。粒子表面虽然也有许多微小突起而凹凸不平，但这此许多微小突起是丹参酮小颗粒，丹参酮小颗粒已将三七总皂苷母核表面的凹陷填满，因此，与图1的三七皂苷单个粒子相比，图2粒子明显平整，并趋于球形。这表示三七总皂苷粒子母核表面已沉积了丹参酮小颗粒，形成包覆型复合粒子。
实施例3中药三七总皂苷-丹参酮复合粒子粉雾剂的吸湿性试验
精密等量称取以下四种粒子：
A、实施例1制备的本发明混合型三七总皂苷-丹参酮复合粒子，B、实施例2制备的本发明包覆型三七总皂苷-丹参酮复合粒子，C、喷雾干燥制得的三七总皂苷单个粒子，D、普通物理混合的三七总皂苷-丹参酮混合粒子
四种粒子置于20℃、相对湿度为75％的密闭容器中24h后检测增重百分率，结果见表1。
表1
| 种类 | 增重率％ |
| A、本发明混合型三七总皂苷-丹参酮复合粒子B、本发明包覆型三七总皂苷-丹参酮复合粒子C、三七总皂苷单个粒子D、物理混合的三七总皂苷-丹参酮混合粒子 | 1.272.035.624.71 |
试验表明，本发明两种类型的三七总皂苷-丹参酮复合粒子吸湿性明显小于以普通物理混合方式得到的三七总皂苷-丹参酮混合粒子，更小于三七总皂苷单个粒子。
Claims (6)
1.一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，由三七总皂苷和丹参酮组成，其特征是其中三七总皂苷为8～10重量份，丹参酮为1～2重量份；丹参酮包覆于三七总皂苷的粉粒表面；由以下方法制得：
(1)按比例分别称取三七总皂苷、丹参酮；
(2)将三七总皂苷溶解于水中，配成重量浓度为0.01～0.1g/ml的三七总皂苷水溶液，喷雾干燥后制得三七总皂苷粒子；
(3)将丹参酮溶解于溶剂环己烷中，配制成0.003～0.01g/ml的丹参酮环己烷溶液；
(4)在0℃-30℃温度下，将三七总皂苷粒子和丹参酮环己烷溶液混合，充分搅拌，使丹参酮包覆于三七总皂苷粒子外，同时挥发掉环己烷，制得包覆型三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂。
2.一种三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂，其特征是由三七总皂苷、丹参酮和泊洛沙姆188组成，三七总皂苷为8～10重量份，丹参酮为1～2重量份，泊洛沙姆188为1～3重量份；丹参酮形成以泊洛沙姆188为载体的分散体附着在三七总皂苷粒子表面；由以下方法制得：
按比例分别称取三七总皂苷、丹参酮和泊洛沙姆188；
将三七总皂苷加水溶解，配成重量浓度为0.01～0.1g/ml的三七总皂苷水溶液；
用泊洛沙姆188在50℃温度下熔融，加入丹参酮，搅拌，制成溶有丹参酮的P188溶液；
将溶有丹参酮的P188溶液加入三七总皂苷水溶液中，混合，经喷雾干燥，得混合型中药三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂。
3.一种权利要求1的三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法，其特征是按以下步骤：
(1)按比例分别称取三七总皂苷、丹参酮；
(2)将三七总皂苷溶解于水中，配成重量浓度为0.01～0.1g/ml的三七总皂苷水溶液，喷雾干燥后制得三七总皂苷粒子；
(3)将丹参酮溶解于溶剂环己烷中，配制成0.003～0.01g/ml的丹参酮环己烷溶液；
(4)在0℃-30℃温度下，将三七总皂苷粒子和丹参酮环己烷溶液混合，充分搅拌，使丹参酮包覆于三七总皂苷粒子外，同时挥发掉环己烷，制得包覆型三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂。
4.根据权利要求3的三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法，其特征是步骤(2)的喷雾干燥进风口温度160℃-170℃，出口温度90℃-100℃，空气流量600ml/min，药液进样速率0.4ml/min-0.5ml/min。
5.一种权利要求2的三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法，其特征是按以下步骤：
(1)按比例分别称取三七总皂苷、丹参酮和泊洛沙姆188；
(2)将三七总皂苷加水溶解，配成重量浓度为0.01～0.1g/ml的三七总皂苷水溶液；
(3)用泊洛沙姆188在50℃温度下熔融，加入丹参酮，搅拌，制成溶有丹参酮的P188溶液；
(4)将溶有丹参酮的P188溶液加入三七总皂苷水溶液中，混合，经喷雾干燥，得混合型中药三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂。
6.根据权利要求5的三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂的制备方法，其特征是步骤(4)的喷雾干燥进风口温度160℃-170℃，出口温度90℃-100℃，空气流量600ml/min，药液进样速率0.4ml/min-0.5ml/min。
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