CN104784391A - 一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体及将其分散成纳米级雾滴的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，其包含丙三醇、丙二醇、1,3-丁二醇、香味物质和治疗鼻炎的外用药浸膏，它们的质量比例为丙三醇：丙二醇：1,3-丁二醇：香味物质：治疗鼻炎的外用药浸膏＝(40-45)：(20-25)：(0-10):(0-10):(1-10)。本发明还涉及将治疗鼻炎的外用药中的药效成分分散成纳米级雾滴的方法，也涉及包含纳米级雾滴的气雾剂。本发明的气雾剂前体包含治疗鼻炎的外用药药效成分，将其置于包含电加热器件的电子烟烟具中加热可以得到纳米级雾滴，更有利于人体对药效成分的吸收。

Description

一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体及将其分散成纳米级雾滴的方法

技术领域

本发明涉及一种气雾剂前体，具体涉及一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体及将其分散成纳米级雾滴的方法。

背景技术

鼻炎即鼻腔炎性疾病，是病毒、细菌、变应原、各种理化因子以及某些全身性疾病引起的鼻腔黏膜的炎症。鼻炎的主要病理改变是鼻腔黏膜充血、肿胀、渗出、增生、萎缩或坏死等。目前，治疗鼻炎的中药复方制剂中包括治疗鼻炎的外用药，通常，治疗鼻炎的外用药的给药方式为在鼻腔内侧涂抹或直接滴入鼻腔，这样的给药方式存在诸多不便，一方面在鼻腔内侧涂抹时使用不方便，且易造成用药部位不适；另一方面直接滴入鼻腔时用量不易控制且操作不便，用量过多时由于鼻腔与口腔等连通，容易进入其他部位，造成患者的不适感受。

气雾剂通常指的是在受热或受压的情况下可以产生雾滴的制剂。在医学药学领域，气雾剂系指含药液体、乳液或混悬液在使用时呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。气雾剂给药具有以下优点：(1)药物可以直接到作用部位或吸收部位，具有十分明显的速效作用与定位作用，尤其在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势；(2)非口服用药可减少药物对胃肠道的刺激性，并可避免肝脏的首过效应。

通常吸入气雾剂应检查雾滴(粒)大小分布，通常吸入型气雾剂要求其平均粒径应该控制在10μm以下，优选在5μm以下。液体雾化的方法有压力雾化，转盘雾化，气体雾化及声波雾化等。这些雾化方式通常仅能得到平均粒径为微米级的雾滴。

对中药复方制剂进行加压雾化的代表性专利是CN102949573A，其中要使用80-100bar的喷射剂例如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷或二氯四氟乙烷来雾化药液才能得到微米级雾滴，上述喷射压力太高，对喷射剂容纳罐气密性要求苛刻，生产成本高昂，且喷射剂本身也成本不菲。另外，这种加压雾化的方式随着药物使用量的增加，罐内压力不断降低，药物雾化效果也逐渐变差；并且，这样的罐对于消费者而言仅能一次性使用，增加了使用成本。

因此，本领域迫切需要一种能够在常压条件下使得治疗鼻炎的外用药雾化成微米级雾滴的方法，且最好是能够进一步减少雾滴的直径，以便进一步提高药液的分散程度以提高人体吸收效率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体及将其分散成纳米级雾滴的方法，使用者吸入含有包含治疗鼻炎的外用药药效成分的纳米级雾滴，更能有效地吸收其中的药用成分。

本发明第一方面涉及一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，其包含丙三醇、丙二醇、1,3-丁二醇、香味物质和治疗鼻炎的外用药浸膏，它们的质量比例为丙三醇：丙二醇：1,3-丁二醇：香味物质：治疗鼻炎的外用药浸膏＝(40-45)：(20-25)：(0-10):(0-10):(1-10)。其中，本发明中所述气雾剂前体指的是在受热或受压的情况下可以产生雾滴，使用时可以呈雾状物的含药液体、乳液或混悬液等的统称。

在优选的实施方案中，所述治疗鼻炎的外用药的剂型包括溶液剂、滴剂或软膏剂；其中所述溶液剂包括滴通鼻炎水；所述滴剂包括鼻炎滴剂；所述软膏剂包括复方鼻炎膏。

在溶液剂中，所述滴通鼻炎水为《卫生部药品标准中药成方制剂》中规定的滴通鼻炎水，即处方为蒲公英120g、细辛5g、黄芩60g、麻黄50g、苍耳子50g、石菖蒲60g、白芷25g、辛夷25g，制法为以上八味，白芷、苍耳子、细辛、石菖蒲、辛夷、麻黄用水蒸气蒸馏，收集镏出液约200ml备用，药渣与蒲公英、黄芩加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇四倍量，搅匀，静置过夜。取上清液回收乙醇，加入白芷等蒸镏液，吐温80、甘油、对羟基苯甲酸乙酯(先用少量乙醇溶解)适量，调pH 6～7，加水至1000ml，滤过，分装，即得。

在滴剂中，所述鼻炎滴剂为《卫生部药品标准中药成方制剂》中规定的鼻炎滴剂，即处方为蒲公英120g、细辛5g、黄芩60g、麻黄50g、苍耳子50g、石菖蒲60g、白芷25g、辛夷25g，制法为以上八味，白芷、苍耳子、细辛、石菖蒲、辛夷、麻黄用水蒸气蒸馏，收集镏出液约200ml备用，药渣与蒲公英、黄芩加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇四倍量，搅匀，静置过夜。取上清液回收乙醇，加入白芷等蒸镏液，吐温80、甘油、对羟基苯甲酸乙酯(先用少量乙醇溶解)适量，调pH 6～7，加水至1000ml，滤过，分装，即得。

在软膏剂中，所述复方鼻炎膏为《卫生部药品标准中药成方制剂》中规定的复方鼻炎膏，即处方为穿心莲浓缩液150g、鹅不食草浓缩液25g、盐酸麻黄碱5g、盐酸苯海拉明1.5g、薄荷油10ml、桉油10ml，制法为以上六味，穿心莲浓缩液、鹅不食草浓缩液分别置水浴上保温在60℃左右；将适量司盘-80、石蜡和凡士林混合的基质,经过加热除去水分后冷却至60℃左右,在搅拌下分别加入上述两种浓缩液，将盐酸麻黄碱细粉、盐酸苯海拉明、薄荷油和桉油搅匀后加入，并继续搅拌至接近室温，制成1000g，即得。

所有根据《中国药典》或《卫生部药品标准中药成方制剂》等相关标准制备的和销售的治疗鼻炎的外用药均包括在本发明的范围中。

在应用过程中，治疗鼻炎的外用药药效成分中部分可以溶解在丙三醇等溶剂中；部分可以以丙三醇等为载体，通过氢键作用等吸附在载体表面上，随载体的移动运输到作用部位。

其中所述香味物质包括常规的可食用香料，例如2,3-丁二酮、苯乙酸丁酯、β-石竹烯、β-大马酮等。优选地，所述香味物质包括烟碱，即尼古丁。

在优选的实施方案中，所述治疗鼻炎的外用药浸膏通过包括以下步骤的方法得到：

(1)除杂：将治疗鼻炎的外用药溶解在食用级乙醇中，过滤，除去不溶杂质，得到治疗鼻炎的外用药的乙醇溶液；

(2)脱色：将步骤(1)中得到的治疗鼻炎的外用药的乙醇溶液通过第一大孔树脂色谱柱，并用乙醇-水溶液洗脱，除去其中的色素成分；能实现脱除色素功能的大孔树脂是现有技术已知的，技术人员可以根据大孔树脂的规格自行选取。例如，选取型号为Daion^TM HP-20、AMBERLI TE^TM FP^μ XAD-2、AMBERLITE^TM FP^μ XAD-7HP或AMBERLITE^TMFP^μ XAD-761的大孔树脂。

(3)除糖：将步骤(2)中得到的乙醇水溶液通过第二大孔树脂色谱柱，并用乙醇-水溶液洗脱，除去其中的糖类成分，并利用分子蒸馏除去溶剂，得到第一浸膏；能实现脱糖功能的大孔树脂是现有技术已知的，技术人员可以根据大孔树脂的规格自行选取。例如，选取型号为Daion^TM HP-20、AMBERLITE^TM FP^μ XAD-2、AMBERLI TE^TM FP^μ XAD-7HP或AB-8(南开大学化工厂生产)的大孔树脂。

(4)药效成分提取：用乙酸水溶液溶解步骤(3)中得到的第一浸膏，再利用有机溶剂从水溶液中萃取除杂，分层后保留水层，然后利用分子蒸馏除水，得到所述治疗鼻炎的外用药浸膏；其中，所述乙酸水溶液用来提取第一浸膏中的主要活性物质生物碱类。

在优选的实施方案中，所述步骤(2)中洗脱大孔树脂色谱柱的乙醇-水溶液浓度范围为50-60体积％；独立地，所述步骤(3)中洗脱大孔树脂的乙醇-水溶液浓度范围为10-90体积％；独立地，所述步骤(4)中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或石油醚。

在优选的实施方案中，所述步骤(3)中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.8-1.0kg·h^-1,进料温度30-50℃,蒸馏温度40-50℃,蒸馏的压力200-300Pa,刮板转速100-150r·min^-1。

在优选的实施方案中，所述步骤(4)中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.5-1.0kg·h^-1,进料温度30-40℃,蒸馏温度50-70℃，蒸馏的压力250-300Pa，刮板转速100-150r·min-1。

本发明第二方面涉及一种将治疗鼻炎的外用药中的药效成分分散成纳米级雾滴的方法，其为在包含电加热器件的电子烟烟具中加热如本发明第一方面所述的包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，使其受热雾化成纳米级雾滴，该纳米级雾滴中载有治疗鼻炎的外用药中的药效成分。

在优选的实施方案中，所述电子烟烟具还具有超声波发生器件，以向所述气雾剂前体施加超声波振荡来强化雾化效果。

本发明第三方面涉及一种包含纳米级雾滴的气雾剂，所述纳米级雾滴包含治疗鼻炎的外用药药效成分，其中所述纳米级雾滴的粒径范围为50-100nm。

本发明第四方面涉及另一种包含纳米级雾滴的气雾剂，所述纳米级雾滴包含治疗鼻炎的外用药药效成分，其通过将本发明第一方面所述的包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体进行加热雾化而得到。

本发明第五方面涉及一种电子烟烟油，其包含本发明第一方面所述的气雾剂前体。本发明的电子烟烟油，相比于常规的电子烟烟油，其甜腻感大大降低。

本发明的有益效果：

1、本发明的包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体通过在包含电加热器件的电子烟烟具中加热，无需使用加压的喷射剂，就使其受热雾化成载有治疗鼻炎的外用药中的药效成分的纳米级雾滴，其粒径范围为50-100nm，且每口抽吸气溶胶数浓度和粒径大小具有一致性；相比于普通气雾剂，通过电子烟雾化后，药效成分会随着烟气雾化出来，且粒径为纳米级，不仅比表面积更大，更易被鼻腔粘膜吸收；而且纳米级雾滴更容易进入到人体呼吸道，特别是常规气雾剂难以到达的下呼吸道深处，更易被肺泡细胞吸收而进入血液循环，更有利于人体吸收药效成分；

2、本发明利用了电子烟雾化形成纳米直径的雾滴载体，使得药效成分附着或溶解在雾滴上，然后经过口腔和/或鼻腔吸入到人体中，直接作用于鼻腔或进入呼吸系统被吸收进入血液循环，克服了治疗鼻炎的部分外用药在鼻腔内侧涂抹时使用不方便，且易造成用药部位不适的问题；以及部分治疗鼻炎的外用药直接滴入鼻腔时用量不易控制且操作不便，用量过多时由于鼻腔与口腔等连通，容易进入其他部位，造成患者的不适感受的问题，提高了治疗鼻炎的外用药中药效成分的有效利用率；

3、本发明可以使治疗鼻炎的外用药中药效成分通过纳米载体直接作用于或沉积在人体的口腔、鼻腔、咽喉、上呼吸道和下呼吸道上，缩短了药效成分在人体内的作用时间；

4、本发明中将治疗鼻炎的外用药进行脱糖处理，糖尿病患者也可以使用，适用群体更为广泛；

5、在本发明的电子烟烟油通过加入包含治疗鼻炎的外用药浸膏，还可以降低电子烟烟油本身的甜腻感，提供一种具有药用价值和良好抽吸感受的电子烟烟油，把吸烟从有害健康变为有益于健康。

具体实施方式

下面通过实施例进一步描述本发明，应当理解，实施例仅用以解释本发明，并非对本发明技术方案的限定。

实施例1

一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，其包含丙三醇、丙二醇、1,3-丁二醇、香味物质和治疗鼻炎的复方鼻炎膏浸膏，它们的质量比例为丙三醇：丙二醇：治疗鼻炎的复方鼻炎膏浸膏＝40：20：1。

其中所述治疗鼻炎的复方鼻炎膏浸膏通过包括以下步骤的方法得到：

(1)除杂：将复方鼻炎膏溶解在食用级乙醇中，过滤，除去不溶杂质，得到治疗鼻炎的复方鼻炎膏的乙醇溶液；

(2)脱色：将步骤(1)中得到的治疗鼻炎的复方鼻炎膏的乙醇溶液通过第一大孔树脂色谱柱，并用浓度为50体积％的乙醇-水溶液洗脱，除去其中的色素成分；其中所述第一大孔树脂色谱柱的型号优选为MCIGEL CHP 20P(75-150μm)。

(3)除糖：将步骤(2)中得到的乙醇水溶液通过第二大孔树脂色谱柱，并用浓度为70体积％的乙醇-水溶液洗脱，除去其中的糖类成分，并利用分子蒸馏除去溶剂，得到第一浸膏；其中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.8kg·h^-1,进料温度30℃,蒸馏温度40℃,蒸馏的压力200Pa,刮板转速100r·min^-1；

(4)药效成分提取：用乙酸水溶液溶解步骤(3)中得到的第一浸膏，再利用乙酸乙酯从水溶液中萃取除杂，分层后保留水层，然后利用分子蒸馏除水，得到所述治疗鼻炎的复方鼻炎膏浸膏；其中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.5kg·h^-1,进料温度30℃,蒸馏温度50℃，蒸馏的压力250Pa，刮板转速100r·min^-1。

将上述包含治疗鼻炎的复方鼻炎膏药效成分的气雾剂前体在包含电加热器件和超声波发生器件的电子烟烟具中加热，使其受热雾化成纳米级雾滴，该纳米级雾滴中载有治疗鼻炎的复方鼻炎膏的药效成分。通过专利申请号为201410380290.7，名称《一种评价电子烟烟雾量的方法》中公开的测定气溶胶粒径的方法，测得其中载有治疗鼻炎的复方鼻炎膏中的药效成分的雾滴的粒径范围为50-100nm，与常规电子烟烟油雾化后的4-1000nm的雾滴粒径分布相比，本发明的气雾剂前体雾化后的雾滴粒径分布更加集中，这可能是由于加入的治疗鼻炎的外用药与烟油之间有某种未知的相互作用而导致的。

实施例2

一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，其包含丙三醇、丙二醇、1,3-丁二醇、香味物质和治疗鼻炎的鼻炎滴剂浸膏，它们的质量比例为丙三醇：丙二醇：治疗鼻炎的鼻炎滴剂浸膏＝40：20：1。

其中所述治疗鼻炎的鼻炎滴剂浸膏通过包括以下步骤的方法得到：

(1)除杂：将鼻炎滴剂溶解在食用级乙醇中，过滤，除去不溶杂质，得到治疗鼻炎的鼻炎滴剂的乙醇溶液；

(2)脱色：将步骤(1)中得到的治疗鼻炎的鼻炎滴剂的乙醇溶液通过第一大孔树脂色谱柱，并用浓度为50体积％的乙醇-水溶液洗脱，除去其中的色素成分；其中所述第一大孔树脂色谱柱的型号优选为MCIGELCHP 20P(75-150μm)。

(3)除糖：将步骤(2)中得到的乙醇水溶液通过第二大孔树脂色谱柱，并用浓度为70体积％的乙醇-水溶液洗脱，除去其中的糖类成分，并利用分子蒸馏除去溶剂，得到第一浸膏；其中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.8kg·h^-1,进料温度30℃,蒸馏温度40℃,蒸馏的压力200Pa,刮板转速100r·min^-1；

(4)药效成分提取：用乙酸水溶液溶解步骤(3)中得到的第一浸膏，再利用乙酸乙酯从水溶液中萃取除杂，分层后保留水层，然后利用分子蒸馏除水，得到所述治疗鼻炎的片剂浸膏；其中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.5kg·h^-1,进料温度30℃,蒸馏温度50℃，蒸馏的压力250Pa，刮板转速100r·min^-1。

将上述包含治疗鼻炎的鼻炎滴剂药效成分的气雾剂前体在包含电加热器件和超声波发生器件的电子烟烟具中加热，使其受热雾化成纳米级雾滴，该纳米级雾滴中载有治疗鼻炎的鼻炎滴剂的药效成分。通过专利申请号为201410380290.7，名称《一种评价电子烟烟雾量的方法》中公开的测定气溶胶粒径的方法，测得其中载有治疗鼻炎的鼻炎滴剂中的药效成分的雾滴的粒径范围为50-100nm，与常规电子烟烟油雾化后的4-1000nm的雾滴粒径分布相比，本发明的气雾剂前体雾化后的雾滴粒径分布更加集中，这可能是由于加入的治疗鼻炎的外用药与烟油之间有某种未知的相互作用而导致的。

由实施例1和2可以看出，本发明的载有治疗鼻炎的外用药中的药效成分的雾滴粒径范围为纳米级，更有利于被鼻腔粘膜吸收或进入人体呼吸道深处且被人体吸收，具有良好的应有价值。

Claims (10)

1.一种包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，其特征在于，其包含丙三醇、丙二醇、1,3-丁二醇、香味物质和治疗鼻炎的外用药浸膏，它们的质量比例为丙三醇：丙二醇：1,3-丁二醇：香味物质：治疗鼻炎的外用药浸膏＝(40-45)：(20-25)：(0-10):(0-10):(1-10)。

2.根据权利要求1所述的气雾剂前体，其特征在于，所述治疗鼻炎的外用药浸膏通过包括以下步骤的方法得到：

(1)除杂：将治疗鼻炎的外用药溶解在食用级乙醇中，过滤，除去不溶杂质，得到治疗鼻炎的外用药的乙醇溶液；

(2)脱色：将步骤(1)中得到的治疗鼻炎的外用药的乙醇溶液通过第一大孔树脂色谱柱，并用乙醇-水溶液洗脱，除去其中的色素成分；

(3)除糖：将步骤(2)中得到的乙醇水溶液通过第二大孔树脂色谱柱，并用乙醇-水溶液洗脱，除去其中的糖类成分，并利用分子蒸馏除去溶剂，得到第一浸膏；

(4)药效成分提取：用乙酸水溶液溶解步骤(3)中得到的第一浸膏，再利用有机溶剂从水溶液中萃取除杂，分层后保留水层，然后利用分子蒸馏除水，得到所述治疗鼻炎的外用药浸膏。

3.根据权利要求2所述的气雾剂前体，其特征在于，所述步骤(2)中洗脱大孔树脂色谱柱的乙醇-水溶液浓度范围为50-60体积％；独立地，所述步骤(3)中洗脱大孔树脂的乙醇-水溶液浓度范围为10-90体积％；独立地，所述步骤(4)中的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或石油醚。

4.根据权利要求2所述的气雾剂前体，其特征在于，所述步骤(3)中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.8-1.0kg·h^-1,进料温度30-50℃,蒸馏温度40-50℃,蒸馏的压力200-300Pa,刮板转速100-150r·min^-1；独立地，所述步骤(4)中分子蒸馏仪器条件为：进料速率0.5-1.0kg·h^-1,进料温度30-40℃,蒸馏温度50-70℃，蒸馏的压力250-300Pa，刮板转速100-150r·min^-1。

5.根据权利要求1或2所述的气雾剂前体，其特征在于，所述治疗鼻炎的外用药的剂型包括溶液剂、滴剂或软膏剂；其中所述溶液剂包括滴通鼻炎水；所述滴剂包括鼻炎滴剂；所述软膏剂包括复方鼻炎膏。

6.一种将治疗鼻炎的外用药中的药效成分分散成纳米级雾滴的方法，其特征在于，在包含电加热器件的电子烟烟具中加热如权利要求1-5中任一项所述的包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体，使其受热雾化成纳米级雾滴，该纳米级雾滴中载有治疗鼻炎的外用药中的药效成分。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述电子烟烟具还具有超声波发生器件。

8.一种包含纳米级雾滴的气雾剂，所述纳米级雾滴包含治疗鼻炎的外用药药效成分，其特征在于，其中所述纳米级雾滴的粒径范围为50-100nm。

9.一种包含纳米级雾滴的气雾剂，所述纳米级雾滴包含治疗鼻炎的外用药药效成分，其特征在于，其通过将权利要求1-5中任一项所述的包含治疗鼻炎的外用药药效成分的气雾剂前体进行加热雾化而得到。

10.一种电子烟烟油，其特征在于，其包含权利要求1-5中任一项所述的气雾剂前体。