CN105963714B - 一种超临界流体技术制备共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超临界流体技术制备共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球的方法,先通过离子凝胶法制备载基因药物的壳聚糖纳米颗粒,将其分散于碳酸氢铵溶液中作为水相,将聚乳酸溶解于二氯甲烷中作为油相,同时在油相中加入多肽类药物搅拌均匀,加入致孔剂和乳化剂后,通过超声乳化形成油包水的乳悬液,将该乳悬液以一定的速率经过喷嘴压入到特定参数的超临界流体CO2中,经过超临界流体抗溶剂过程即可得到共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球具有较好空气动力学性能,有望实现药物之间的协同作用,在癌症与糖尿病等领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械及生物医药载体技术领域,具体涉及一种超临界流体技术制备共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球的方法。
背景技术
凭借肺部独特的生理结构优势(表面积大、血流量快、代谢反应少)、对药物吸收转运的高效性、以及对蛋白质和多肽类药物生物利用度高的优势,肺部吸入给药体系兼具肺部靶向治疗(如哮喘、肺癌及慢性阻塞性肺病)和全身性疾病的有效调控功能(如治疗糖尿病、骨质疏松及免疫调节等),已成为一种功能卓越、前景诱人的给药途径。
多孔微球作为一种载体,可以将药物有效的运送到特定部位,目前的研究表明,具有优越的粉体动力学特征及肺部沉积性能的多孔高分子微球已经成为适于肺部给药剂型的首选。传统的多孔微球的制备方法有有聚合法、交联法、乳化-溶剂挥发、喷雾干燥法等。在这些多孔微球制备方法中,有机溶剂简单、有效地去除一直是尚未解决的关键问题,对于肺部吸入给药的载体而言,可能会导致较高的生物安全隐患。因此,找到一种环境友好型、条件可控、成孔效果好的多孔微球制备新途径,已成为研究人员亟待解决的问题。
超临界流体(SCF,Supercritical Fluid)是温度和压力处于临界点之上的流体,此状态下的流体,密度接近于液体而粘度接近于气体,因而具有较好的溶解和扩散性能。而超临界流体技术正是因为超临界流体这些良好的性能,近年来已被广泛用于萃取、石油化工、化学合成及制备超细微粒等领域。与其它制粒技术相比,超临界二氧化碳SC-CO2制备过程条件温和,尤其适于高温敏感的生物大分子,利用SC-CO2制得的多孔微球有机溶剂残留远远低于药典规定,且通过细胞、动物及分子水平的评价,显示出良好的生物安全性,是肺部给药剂型的良好备选之一。
此外,在现代医学,特别是肿瘤医学中,由于肿瘤的耐药性,单一用药往往很难保证疗效,一些药物本身也具有较大毒性(比如说阿霉素),所以不可能通过无限增加用药量而达到治疗的目的。选用作用不相重叠的药物联合用药则可以通过药物的协同作用而增加疗效。基因治疗作为二十世纪末发展起来的一项技术,其能从分子水平上抑制特定基因的表达。将基因药物搭配多肽类等大分子药物联合给药,可以实现优势互补,即可发挥基因的高效识别性,解除组织对药物的耐药性,提高药物的敏感度,又可以减少药物的用量,降低药物的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处,提供了一种超临界流体技术制备共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种超临界流体技术制备共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球的方法,其特征在于:包括:
1)离子凝胶法制备CS NPs(壳聚糖纳米颗粒):将基因药物加入到1.0~2.0mg/mL的TPP(三聚磷酸盐)溶液中,振荡溶解,随后加入到0.5~2.0mg/mL的CS(壳聚糖)溶液中,TPP溶液与CS溶液的体积比为0.9~1.1:1.8~2.2,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载基因药物的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液与220~280mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将聚乳酸基质材料和乳化剂PF-127溶解于10~20mL DCM(二氯甲烷)中使其终浓度分别为15~16mg/mL和7~8mg/mL,加入致孔剂薄荷醇;所述加入的聚乳酸基质材料、乳化剂PF-127、薄荷醇的质量比为1.8~2.2:0.9~1.1:1.8~2.2;然后再将多肽类药物溶于其中,得到油相;
3)按水油比1.5~2.5/18~22(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化形成稳定的搭载基因药物和多肽类药物的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞装置中;
4)在压力8~15MPa,温度30~40℃,CO2流速40~60g/min,油包水乳液流速2~4mL/min的条件下进行二氧化碳抗溶剂制备过程;制备结束后淋洗10~20min,收集样品,在45~55℃条件下干燥,即得所述之共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球。
一实施例中:所述聚乳酸基质材料为聚乳酸(PLLA),聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)或聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇共聚物(Poly(Lactic-Co-Glycolic Acid)-Poly(Ethylene Gycol),PLGA-PEG)。
一实施例中:所述基因药物为siRNA。
一实施例中:所述多肽类药物为GLP-1。
本技术方案与背景技术相比,它具有如下优点:
1.本发明以二氯甲烷为溶剂,碳酸氢铵与薄荷醇为致孔剂,PF-127作为乳化剂,利用超临界CO2的抗溶剂过程制备了高分子微镶纳多孔微球,所制备的微镶纳微球可以同时负载基因与多肽类药物发挥协同作用,具有良好的空气动力学性能,能够促进药物的释放与吸收。且微镶纳体系成球与载药同步进行,条件温合,特别适用于热敏性药物,无有机残留;载药量可以根据需求调节,最大载药量8.0~10.0%左右,具有极大应用空间。
2.本发明通过综合调控致孔剂的用量、水油比、喷嘴尺寸、抗溶剂过程中温度、压力和CO2流速等参数,得到同时负载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球体系,担载基因药物的壳聚糖纳米颗粒和多肽类药物均分散于聚乳酸的基质中,其中担载基因药物的壳聚糖纳米颗粒粒径在50~300nm范围内,微镶纳多孔微球的粒径在5~30μm范围内,具有优越的粉体动力学特征及肺部沉积性能,而且可以调控反应过程调整得到不同粒径、孔隙率与形貌的多孔微球,适用性更广。
3.本发明制备的微镶纳多孔微球的特征在于:材料选择上,壳聚糖是唯一的天然碱性多糖,富含氨基,形成纳米粒后可以保护基因药物在释放过程中的药物活性。而左旋聚乳酸PLLA作为FDA认证的生物材料,对人体无毒害。并且,由于其在二氯甲烷中溶解度较大,而在超临界CO2中的溶解度较低,特别适合以二氯甲烷作为溶解的超临界体系,具有较高的成球率。制备方法上,采用了二种致孔剂,碳酸氢铵作为内致孔剂存在于水相中,薄荷醇作为外致孔剂存在于油相中,二种致孔剂的联用使得所制备的多孔微球具有合适的孔隙率与粗糙的表面结构,有利于后续的吸附与药物释放。制备过程中虽然采用了二氯甲烷作为溶剂,但由于超临界CO2的技术可以将有机溶剂很好的去除,符合当前对环境友好型材料的要求。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明的方法中二氧化碳抗溶剂制备过程的装置及流程示意图。
图2为实施例1(a与d)、实施例2(b与e)与实施例3(c与f)的载siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球的扫描电镜照片(a,b,c×3K,d×22K,e×20K,f×60K)。
图3为实施例4制备的siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球的N元素能谱扫描图,展示了负载基因药物的壳聚糖纳米颗粒在聚乳酸基质表面的分布。
图4为实施例4制备的siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球的DCM残留量的顶空气相检测结果,其中(a)为DCM对照品,tR=4.629min;(b)为微镶纳多孔微球。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容:
实施例1
1)将1OD基因药物siRNA加入到1mg/mL的25μL TPP溶液中,振荡溶解,随后加入到1mg/mL的250μL CS溶液中,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载siRNA的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液冷冻于-80℃过夜后置于冻干机中冻干48h即可得到载siRNA的CS NPs粉末;将该CS NPs粉末与5mL的250mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将306.6mg聚乳酸PLLA和153.3mg乳化剂PF-127溶解于20mL DCM中,加入致孔剂薄荷醇306.6mg;然后再将多肽类药物GLP-1(GLP-1预先溶解于200μL蒸馏水中)溶于其中,超声乳化30s,得到油相;
3)按水油比2.0/20(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化30s,形成稳定的搭载siRNA和GLP-1的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞注射器中;
4)在喷嘴尺寸为为0.004英寸,压力8MPa,温度35℃,CO2流速40g/min,油包水乳液流速4mL/min的条件下进行二氧化碳抗溶剂制备过程,具体如下:
密封活塞注射器后将其前端和末端分别与高压釜和高压输液泵连接;钢瓶中的二氧化碳经质量流量计通过CO2泵到达高压釜内,维持二氧化碳泵入速率为40g/min,开启背压阀以一定速率放气,以将高压釜内压力维持在8MPa;同时维持高压釜外部干燥箱及管路水浴温度,使高压釜内温度保持在35℃。待温度和压力稳定后,打开高压输液泵,以乙醇为介质以一定流速推动油包水乳液。当高压输液泵压力稍稍超过高压釜内二氧化碳的压力后,打开进液单向阀,使油包水乳液以一定速率从喷嘴处雾化喷入到高压釜内的二氧化碳中,开始二氧化碳抗溶剂制备过程。
制备结束后,维持压力及温度不变,继续淋洗15min,收集样品,在50℃条件下干燥是碳酸氢铵分解,即得siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球。
实施例2
1)将1OD基因药物siRNA加入到1mg/mL的125μL TPP溶液中,振荡溶解,随后加入到1mg/mL的250μL CS溶液中,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载siRNA的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液冷冻于-80℃过夜后置于冻干机中冻干48h即可得到载siRNA的CS NPs粉末;将该CS NPs粉末与5mL的250mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将306.6mg聚乳酸PLLA和153.3mg乳化剂PF-127溶解于20mL DCM中,加入致孔剂薄荷醇306.6mg;然后再将多肽类药物GLP-1(GLP-1预先溶解于200μL蒸馏水中)溶于其中,超声乳化30s,得到油相;
3)按水油比2.0/20(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化30s,形成稳定的搭载siRNA和GLP-1的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞注射器中;
4)进行二氧化碳抗溶剂制备过程,操作方法同实施例1,制备条件为喷嘴尺寸0.006英寸压力8MPa,温度35℃,CO2流速40g/min,油包水乳液流速4mL/min;制备结束后,维持压力及温度不变,继续淋洗15min,收集样品,在50℃条件下干燥是碳酸氢铵分解,即得siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球。
实施例3
1)将1OD基因药物siRNA加入到1mg/mL的125μL TPP溶液中,振荡溶解,随后加入到1mg/mL的250μL CS溶液中,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载siRNA的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液冷冻于-80℃过夜后置于冻干机中冻干48h即可得到载siRNA的CS NPs粉末;将该CS NPs粉末与5mL的250mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将306.6mg聚乳酸PLLA和153.3mg乳化剂PF-127溶解于20mL DCM中,加入致孔剂薄荷醇306.6mg;然后再将多肽类药物GLP-1(GLP-1预先溶解于200μL蒸馏水中)溶于其中,超声乳化30s,得到油相;
3)按水油比2.0/20(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化30s,形成稳定的搭载siRNA和GLP-1的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞注射器中;
4)进行二氧化碳抗溶剂制备过程,操作方法同实施例1,制备条件为喷嘴尺寸0.008英寸,压力8MPa,温度35℃,CO2流速40g/min,油包水乳液流速4mL/min;制备结束后,维持压力及温度不变,继续淋洗15min,收集样品,在50℃条件下干燥是碳酸氢铵分解,即得siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球。
实施例4
1)将1OD基因药物siRNA加入到1mg/mL的125μL TPP溶液中,振荡溶解,随后加入到1mg/mL的250μL CS溶液中,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载siRNA的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液冷冻于-80℃过夜后置于冻干机中冻干48h即可得到载siRNA的CS NPs粉末;将该CS NPs粉末与5mL的250mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将306.6mg聚乳酸PLLA和153.3mg乳化剂PF-127溶解于20mL DCM中,加入致孔剂薄荷醇306.6mg;然后再将多肽类药物GLP-1(GLP-1预先溶解于200μL蒸馏水中)溶于其中,超声乳化30s,得到油相;
3)按水油比2.0/20(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化30s,形成稳定的搭载siRNA和GLP-1的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞注射器中;
4)进行二氧化碳抗溶剂制备过程,操作方法同实施例1,制备条件为压力8MPa,温度35℃,CO2流速40g/min,油包水乳液流速2mL/min;制备结束后,维持压力及温度不变,继续淋洗15min,收集样品,在50℃条件下干燥是碳酸氢铵分解,即得siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球。
实施例5
1)将1OD基因药物siRNA加入到1mg/mL的125μL TPP溶液中,振荡溶解,随后加入到1mg/mL的250μL CS溶液中,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载siRNA的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液冷冻于-80℃过夜后置于冻干机中冻干48h即可得到载siRNA的CS NPs粉末;将该CS NPs粉末与5mL的250mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将306.6mg聚乳酸PLLA和153.3mg乳化剂PF-127溶解于20mL DCM中,加入致孔剂薄荷醇306.6mg;然后再将不同质量的(23.0mg,34.5mg和46.0mg分别对应理论载药量5.0%,7.5%和10.0%)多肽类药物GLP-1(GLP-1预先溶解于200μL蒸馏水中)溶于其中,超声乳化30s,得到油相;
3)按水油比2.0/20(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化30s,形成稳定的搭载siRNA和GLP-1的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞注射器中;
4)进行二氧化碳抗溶剂制备过程,操作方法同实施例1,制备条件为压力8MPa,温度35℃,CO2流速40g/min,油包水乳液流速4mL/min;制备结束后,维持压力及温度不变,继续淋洗15min,收集样品,在50℃条件下干燥是碳酸氢铵分解,即得siRNA和GLP-1的微镶纳多孔微球。
如表1所示,为本发明实施例5制备的微镶纳多孔微球的空气动力学性能对比,可以看出,不同理论载药量的多孔微球的Da(空气动力学直径)<4.7μm,Dg>15μm,FPF>60%,符合肺部给药制剂的要求,可实现较好的肺内沉积及减少巨噬细胞吞噬。
表1不同载药量微镶纳微球的空气动力学性能
以上所述,仅为本发明较佳实施例而已,故不能依此限定本发明实施的范围,即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰,皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (4)
1.一种超临界流体技术制备共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球的方法,其特征在于:包括:
1)将基因药物加入到1.0~2.0mg/mL的TPP溶液中,振荡溶解,随后加入到0.5~2.0mg/mL的CS溶液中,TPP溶液与CS溶液的体积比为0.9~1.1:1.8~2.2,立即涡旋1~5min,室温孵育30~120min,得到载基因药物的CS NPs悬浮液;再将该CS NPs悬浮液与220~280mg/mL的致孔剂碳酸氢铵水溶液混合,得到水相;
2)将聚乳酸基质材料和乳化剂PF-127溶解于10~20mL DCM中使其终浓度分别为15~16mg/mL和7~8mg/mL,加入致孔剂薄荷醇;所述加入的聚乳酸基质材料、乳化剂PF-127、薄荷醇的质量比为1.8~2.2:0.9~1.1:1.8~2.2;然后再将多肽类药物溶于其中,得到油相;
3)按水油比1.5~2.5/18~22(v/v)将步骤1)得到的水相与步骤2)得到的油相混合,冰浴下超声乳化形成稳定的搭载基因药物和多肽类药物的CS NPs油包水乳液,并迅速装入活塞装置中;
4)在压力8~15MPa,温度30~40℃,CO2流速40~60g/min,油包水乳液流速2~4mL/min的条件下进行二氧化碳抗溶剂制备过程;制备结束后淋洗10~20min,收集样品,在45~55℃条件下干燥,即得所述之共载基因与多肽类药物的微镶纳多孔微球。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述聚乳酸基质材料为聚乳酸,聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇共聚物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述基因药物为siRNA。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述多肽类药物为GLP-1。
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Title |
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Preparation of poly(L-lactic acid) nanofiber scaffolds with a rough surface by phase inversion using supercritical carbon dioxide;Ding-Zhu Yang et al;《Biomed. Mater》;20151231;第035015页 * |
超临界流体技术构建共载siRNA和紫杉醇复合微粒的研究;康永强;《中国优秀硕士学位论文全文数据库,工程科技I辑》;20150215;第13、25、27-29页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN105963714A (zh) | 2016-09-28 |
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