CN105693860B - 特异性靶向her2蛋白的多肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种特异性靶向HER2(人表皮生长因子受体2)蛋白的多肽，所述多肽是以帕妥珠单抗第46‑65位氨基酸为模板获得的突变体，它能够特异结合人HER2高表达阳性乳腺癌细胞，且亲和性比帕妥珠单抗高。本发明还提供所述多肽的衍生物，其是由所述多肽形成的二价体或多价体。本发明的多肽具有靶向HER2阳性的肿瘤细胞的特性，选择性强。本发明的多肽可采用化学合成的方法制备获得，纯度高、分子量小、特异性强、无免疫原性且安全可靠，可用于肿瘤的靶向治疗或靶向肿瘤的分子成像与诊断。

Description

特异性靶向HER2蛋白的多肽及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及特异性靶向HER2蛋白的多肽及其应用。
背景技术
根据《世界癌症报告》预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年1400万人，逐年递增至2025年1900万人，至2035年将达到2400万人。2012年全世界共新增1400万癌症病例并有约820万人因癌症死亡。其中，中国新增307万癌症患者并有约220万人因癌症死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。世界范围内引起癌症死亡最常见的癌症类型有：肺癌(159万死亡)、肝癌(74.5万例死亡)、胃癌(72.3万例死亡)、大肠癌(69.4万例死亡)、乳腺癌(52.1万例死亡)、食管癌(40.0万例死亡)。其中，乳腺癌高居女性常见癌症首位。国际癌症研究机构根据现有数据预计，受人口增长和老龄化影响，发展中国家的癌症数量不断攀升，全球约60％病例发生在非洲、亚洲和中美洲及南美洲地区，并且占全世界癌症死亡数70％左右。
目前恶性肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化疗、放疗三种，其中化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，但在治疗中，患者普遍有明显的恶心呕吐等副作用，给患者带来不适感。在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了人体正常细胞，毒副作用大。因此，靶向抗肿瘤药物及分子探针研究势在必行。
癌症靶向治疗成功的前提是找准治疗的靶点。世界范围内约30％乳腺癌患者中伴有HER2(人表皮生长因子受体2，又名ErbB2)蛋白高表达。HER2蛋白是一个185kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，定位于细胞膜，具有胞外配体结合区，单跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区。HER2参与信号转导途径，激活后引起磷酸化激酶级联反应，导致细胞生长和分化。乳腺癌、卵巢癌，胃癌和子宫等多种肿瘤中都有HER2的过度表达。HER2已经成为治疗癌症的重要靶标。
多肽易于大量合成，分子量小，组织渗透性强，同时可防止网状内皮系统的非特异性摄取。此外，多肽可通过反复的优化修改在体内使用。在肿瘤靶向疗法中，多肽类药物及诊断探针显示出很强的优越性，是抗体的一种有效替代物。在应用方面，多肽与标记物如放射性同位素或荧光分子的配合，可作为探针应用于分子成像；多肽和抗癌药物联合可用于肿瘤靶向治疗。因此研发有价值的活性多肽已成为癌症诊断与治疗面临的重要任务。
CN104130315A公开了一种特异靶向HER2蛋白的多肽，所述多肽如以下通式所示：X1X2X3X4X5X6X7RX8YWX9X10X11X12X13X14X15X16X17RX18X19X20X21YX22，能对HER2阳性细胞起靶向作用。本发明的多肽和上述多肽与HER2蛋白亲和性相似，但作用位点不同，两者可以在肿瘤诊断和治疗中联合使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种特异性靶向HER2(人表皮生长因子受体2)蛋白的多肽。
本发明的另一目的是提供所述多肽在制备靶向HER2抗肿瘤药物或显像剂中的应用。
为了实现本发明目的，本发明提供的特异性靶向HER2蛋白的多肽是基于以下模板设计的：EWVADVNPNSGGSIYNQRFK(帕妥珠单抗第46-65位氨基酸)。该模板可与HER2蛋白胞外区第II结构域相结合，是帕妥珠单抗发挥作用的关键位点。
本发明多肽的氨基酸序列为：E W V A D X1 N P N X2 X3 X4 X5 X6 X7 N X8 X9 X10K。
其中，E为谷氨酸，W为色氨酸，V为缬氨酸，A丙氨酸，D为天冬氨酸，N为天冬酰胺，P为脯氨酸，S为丝氨酸，G为甘氨酸，I为异亮氨酸，Q为谷氨酰胺，R为精氨酸，F为苯丙氨酸，K为赖氨酸；X1为极性氨基酸，优选为酪氨酸和组氨酸；X2为非极性氨基酸，优选为脯氨酸、甲硫氨酸和缬氨酸；X3为非极性氨基酸，优选为甲硫氨酸；X4为非极性氨基酸，优选为丙氨酸；X5为芳香族或碱性氨基酸，优选为苯丙氨酸和组氨酸；X6为碱性氨基酸，优选为精氨酸；X7为非极性氨基酸，优选地为色氨酸；X8为非极性氨基酸，优选为苯丙氨酸；X9为非极性氨基酸或非电荷极性氨基酸，优选为丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺；X10为碱性氨基酸，优选为精氨酸。
本发明所述多肽通过突变上述模板氨基酸序列获得，可与HER2胞外区第II结构域相结合，能够特异结合人HER2高表达阳性乳腺癌细胞，且亲和性比模板高。
优选地，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-36任一所示的氨基酸序列。
更优选地，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:1或2。
本发明还提供编码所述多肽的基因或DNA片段。
本发明还提供含有至少一个拷贝的编码所述多肽的基因或DNA片段的载体。
本发明还提供含有上述载体的宿主细胞或工程菌。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物是由上述多肽与能杀伤癌细胞的制剂相缀合或混合而成。
优选地，所述制剂为能杀伤癌细胞的化学药物、生物药物、纳米药物、放射性药物、光热治疗或光动力治疗药物或包裹上述药物的载体等中的至少一种。
更优选地，所述制剂为烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤抗生素、激素、金属络合物或肿瘤放射靶向标记物等中的至少一种。
更优选地，所述载体为纳米材料，脂质体或油性化合物等中的至少一种，或者由多种油性化合物组成的混合物，从而保证所述多肽可以使缀合后生成的药物化合物在机体内更稳定地被运输到靶细胞。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物是由上述多肽与显像剂相缀合或混合而成。
优选地，所述显像剂为放射性核素、放射性核素标记物或分子影像剂等中的至少一种。
本发明进一步提供所述多肽在制备用于治疗、预防或诊断癌症的药物或显像剂中的应用。
所述癌症为HER2过表达的癌症。优选地，所述癌症为乳腺癌、胃癌、白血病、膀胱癌或子宫颈癌或鼻咽癌等中的任意一种。
本发明提供的多肽具有靶向HER2蛋白的作用，可作为先导分子增加药物或载有药物的载体(如纳米材料、脂质体等)在HER2阳性细胞中的含量，再添加药学上可接受的辅料或佐剂制成新型的更有效的靶向抗癌药物。
本发明具有以下优点：
(一)本发明的多肽能对HER2阳性细胞起靶向作用，选择性强，所述多肽可采用化学合成的方法制备获得，纯度高，分子量小，特异性强，无免疫原性，安全可靠；
(二)本发明的多肽能结合人HER2阳性乳腺癌细胞，亲和性较高，与HER2低表达人乳腺癌细胞468细胞的结合作用甚微，表明将多肽作为特异靶向HER2的分子，对HER2有选择性结合作用；
(三)本发明的多肽具有靶向HER2阳性肿瘤细胞的特性，作为靶向多肽，可用于肿瘤的靶向治疗或靶向肿瘤的分子成像与诊断。
附图说明
图1为本发明实施例2中利用免疫荧光法检测FITC标记的SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2多肽对人HER2阳性乳腺癌细胞(SKBR3细胞系)的结合作用结果；其中，细胞核用hoechst试剂染色；A-C是SEQ ID NO:1多肽和hoechst处理过的细胞，其中A为细胞核，B为SEQ ID NO:1多肽的结合位点，主要存在于细胞膜，C为A-B的叠合图；D-F是SEQ ID NO:2多肽和hoechst处理过的细胞，其中E为为细胞核，F为SEQ ID NO:2多肽的结合位点，主要存在于细胞膜，F为D-E的叠合图。
图2为本发明实施例3中利用免疫荧光法检测FITC标记的SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2多肽对人HER2阴性乳腺癌细胞(468细胞系)的结合作用结果；其中，细胞核用hoechst试剂染色；A-C是SEQ ID NO:1多肽和hoechst处理过的细胞，其中A为细胞核，B为SEQ IDNO:1多肽的结合位点，主要存在于细胞膜，C为A-B的叠合图；D-F是SEQ ID NO:2多肽和hoechst处理过的细胞，其中E为为细胞核，F为SEQ ID NO:2多肽的结合位点，主要存在于细胞膜，F为D-E的叠合图。
图3为本发明实施例4中利用表面等离子共振(SPR)方法检测SEQ ID NO:1(A)和SEQ ID NO:2(B)对不同浓度的人HER2蛋白的结合作用结果。
图4为本发明实施例5中采用小鼠活体成像方法检测SEQ ID NO:1和2多肽对HER2蛋白的亲和性和特异性结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1特异性靶向HER2蛋白的多肽的合成
1、实验仪器与材料
二甲基甲酰胺(DMF)，哌啶，树脂，二氯甲烷(DCM)，茚三酮反应试剂(茚三酮，维C，苯酚)，四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，六氢吡啶(哌啶)，三异丙基硅烷(TIS),乙二硫醇(EDT)，无水乙醚，三氟乙酸(TFA)，N-甲基吗啉(NMM)，甲醇，各种氨基酸，多肽固相合成管。
2、溶液配制
脱保护液——六氢吡啶：DMF＝1：4
反应液——NMM:DMF＝1：24
裂解液——TFA(92.5％)、TIS(2.5％)、EDT(2.5％)、H2O(2.5％)
茚三酮测试液——茚三酮：维C：苯酚＝1：1：1
3、实验步骤
称量树脂并投入到多肽固相合成管(以下简称反应器)中，加入适量的DMF溶胀半小时以上。抽掉DMF，用脱保护液进行Fmoc去保护反应，置于摇床上10分钟。抽掉去保护液，用DMF、DCM洗涤3次，从反应器中取少量树脂(约5～10mg)于试管中，用乙醇洗涤2次，茚三酮法检测并记录颜色，准备投料，进入氨基酸缩合反应。分别按照SEQ ID NO:1-36任一所示的氨基酸序列顺序取相应氨基酸、HBTU(氨基酸：HBTU＝1:1)，用反应液溶解，投入到反应器中，搅拌反应。1-2小时后，从反应器中取少量树脂于试管中，用乙醇洗涤2次，茚三酮法检测。抽掉反应器中的液体，用DMF、DCM各洗涤2次，得到第一个氨基酸缩合后的肽树脂。对所得肽树脂重复进行以上“Fmoc去保护——氨基酸缩合”反应步骤，至最后一个氨基酸反应完毕，得到SEQ ID NO:1-36任一序列所示的多肽。反应完毕后，DMF、DCM各洗涤树脂2-3次，甲醇洗两次，继续抽干15-20分钟。反应器中取出合成完的部分肽树脂，在室温下于裂解液(裂解液先冰浴20分钟)中裂解两小时。将树脂过滤后，于旋蒸仪蒸干，用无水乙醚(冰浴)洗3次。粗肽使用制备型反相HPLC纯化，使用HPLC检测纯度>90％。所得到的纯肽使用质谱(MS,electrospray)鉴定。
至最后一个肽合成后，取出部分肽树脂加异硫氰酸荧光素(FITC)荧光标记。先将Fmoc-e-Acp-OH按氨基酸偶联方法链接在多肽上，再取适量HBTU与FITC溶于荧光偶联溶剂中，3-5小时后，茚三酮测试液检测。标记成功后采用上述同样的方法进行裂解、纯化与鉴定。
其中，SEQ ID NO:1和2序列所示多肽的理化性状如表1所示。
表1
实施例2免疫荧光法检测SEQ ID NO:1和2多肽对人HER2阳性乳腺癌细胞的结合作用
1、实验方法
将人乳腺癌HER2高表达细胞株SKBR3悬浮于含10％热灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中，以3000-5000个/皿的密度接种于3个confocol小皿中。培养24小时后，吸净小皿中的培养基，然后分别加入含有异硫氰酸荧光素(FITC)标记的50μMol/L的SEQ ID NO:1、SEQID NO:2多肽的培养基200μL，对照组用含与多肽等量的PBS(磷酸缓冲液pH7.4)的培养基，细胞核用hoechst试剂染色，使用按照1：200稀释。避光冰浴孵育30分钟。PBS清洗，重复洗3次后，加入200μLPBS，使用激光共聚焦显微镜观测荧光信号。
2、实验结果
由图1可以看出，SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽可作用于人HER2阳性乳腺癌细胞的表面，说明本发明的肽单独使用对HER2阳性肿瘤细胞有结合作用，可以作为靶向HER2的多肽使用。
实施例3免疫荧光法检测SEQ ID NO:1和2多肽对人HER2阴性乳腺癌细胞的结合作用
1、实验方法
将HER2阴性乳腺癌细胞株468悬浮于含10％热灭活胎牛血清的H-DMEM培养液中，以3000-5000个/皿的密度接种于3个confocol小皿中。培养24小时后，吸净小皿中的培养基，然后分别加入含有异硫氰酸荧光素(FITC)标记的50μMol/L的SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽的培养基200μL，对照组用含与多肽等量的PBS(磷酸缓冲液pH7.4)的培养基，细胞核用hoechst试剂染色，使用按照1：200稀释。避光冰浴孵育30分钟。PBS清洗，重复洗3次后，加入200μL PBS，使用激光共聚焦显微镜观测荧光信号。
2、实验结果
由图2可以看出，SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽与人HER2阴性乳腺癌细胞没有结合，说明本发明的肽对HER2阳性肿瘤细胞是选择性特异性结合的，可作为特异靶向HER2的多肽使用。
实施例4表面等离子共振(SPR)法检测SEQ ID NO:1和2多肽对人HER2蛋白的亲和力
1、实验方法
将1mg/mL的SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽及0.01mM PBS点到芯片上，在4℃湿润条件下孵育过夜，然后用0.1mM PBS清洗十分钟，0.01mM PBS清洗十分钟，最后用去离子水清洗十分钟，并重复一次，浸入含5％牛奶的0.01mM PBS中，4℃条件下孵育过夜，然后用0.1mM PBS清洗十分钟，0.01mM PBS清洗十分钟，最后用去离子水清洗十分钟，并重复一次，用氮气吹干，上机。流动相依次通过1.25μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL的人HER2蛋白，记录分析SPR信号。
2、实验结果
由图3可以看出，SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽的SPR信号随着人HER2蛋白浓度的增加逐渐增强，根据SPR结果计算得出SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽对HER2蛋白的解离常数KD值分别为：9.86×10-6M/L、5.36×10-7M/L，说明本发明的多肽对HER2有强结合作用，可作为靶向HER2的多肽使用。
实施例5小鼠活体成像方法检测SEQ ID NO:1和2多肽对HER2蛋白的亲和性和特异性
1、实验方法
将10-7的细胞接种到5-6周大小的Balb/c雌性裸鼠右腿部位建立异体瘤。在异体瘤长至6-8mm大小时进行后续实验。将200μL浓度为1μM的Cy5.5标记的SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2多肽以及对照Cy5.5分别经尾部静脉注射到裸鼠体内，半小时后将麻醉的小鼠置于小动物活体成像系统内扫描信号。暴露时间为50ms，激发波长和发射波长分别为673nm和707nm。主要器官及实体瘤以相同的方法进行荧光成像。
2、实验结果
由图4A、C可以看出SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2多肽对HER2阳性瘤有较强亲和性，而图4B、D可以看出SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2多肽对HER2阳性瘤有较高的选择性，说明可以作为靶向HER2的多肽使用。
实施例2-5的结果表明，在细胞水平上，免疫荧光技术显示SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2多肽是特异与HER2阳性的乳腺癌细胞结合，且结合于有HER2蛋白表达的细胞膜表面，而与HER2阴性的乳腺癌细胞没有明显结合；而动物实验中也证明了SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2多肽是特异性地与HER2阳性瘤结合；在分子水平上，表面等离子共振(SPR)实验也同样证实了SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2多肽均与HER2蛋白有强的结合作用，且随着HER2蛋白浓度的提高，结合信号越强。
可见，本发明的多肽具有靶向HER2阳性肿瘤细胞的特性，因而在实际应用中，可以将本发明的肽作为靶向多肽，与能杀伤癌细胞的制剂相缀合或混合，用于肿瘤的靶向治疗，或可与显影剂相缀合或混合，用于靶向肿瘤的分子成像与诊断。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.特异性靶向HER2蛋白的多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:1或2。
2.编码权利要求1所述多肽的基因或DNA片段。
3.含有至少一个拷贝的如权利要求2所述基因或DNA片段的载体。
4.含有权利要求3所述载体的宿主细胞或工程菌。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由权利要求1所述多肽与能杀伤癌细胞的制剂相缀合或混合而成。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为能杀伤癌细胞的化学药物、生物药物、纳米药物、放射性药物、光热治疗或光动力治疗药物或包裹上述药物的载体中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤天然药物、抗肿瘤抗生素、激素、金属络合物或肿瘤放射靶向标记物中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为纳米材料，脂质体或油性化合物中的至少一种。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由权利要求1所述多肽与显像剂相缀合或混合而成。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述显像剂为放射性核素、放射性核素标记物或分子影像剂中的至少一种。
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