CN105669677A - 一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域，以7-氮杂吲哚为原料，经N-氧化，氯化和水解等3步反应合成，本发明通过对工艺路线进行优化，收率提高至70％以上，相对比现有技术提高了7％。并且改进后的合成路线操作简单易行，可以有效提高经济效。有利于大规模工业推广。
Description
技术领域：
本发明涉及一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术：
氮杂吲哚，作为一类新型的杂环化合物，由于其在结构上与吲哚有突出的相似性以及它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而引起人们广泛的重视。有关氮杂吲哚类化合物合成方法，其衍生物的合成及相关的生物活性的研究被不断的报道。7-氮杂吲哚是氮杂吲哚类化合物中研究的最为广泛的一种，6-氯-7-氮杂吲哚为新型抗肿瘤药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对6-氯-7-氮杂吲哚的合成国内未见报道。国外合成6-氯-7-氮杂吲哚采用路线和试剂无多大差别，即采用7-氮杂吲哚为原料，经间氯过氧苯甲酸氧化后形成7-氮杂吲哚氮氧化物，氧化后先是形成氮氧化物的间氯苯甲酸盐，经碱中和后制得7-氮杂吲哚氮氧化物。所得氮氧化物在三甲基硅烷存在下与氯甲酸乙酯反应，得1位氮原子保护的6-氯-7-氮杂吲哚，然后在碱性条件下去除1位保护基后得6-氯-7-氮杂吲哚。
施海风等人在2014年4月《精细化工中间体》第44卷第2期公开了一篇名为《6-氯-7-氮杂吲哚合成工艺研究》的研究报道，该文献以7-氮杂吲哚为原料，经N-氧化，氯化和水解等3步反应，制备了6-氯-7-氮杂吲哚，并考察了反应物料配比、反应溶剂对收率的影响，总收率为62.2％，是本发明的最接近现有技术，该现有技术简单易行，但是收率偏低，生效效益较低。
发明内容：
本发明所解决的技术问题：
本发明通过对工艺路线进行优化，收率提高至7％以上，相对比最接近现有技术提高了7％以上，并且改进后的合成路线操作简单易行，可以有效提高经济效。有利于大规模工业推广。
本发明提供如下技术方案：
一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经N-氧化，氯化和水解，其中：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5-4个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3-1.4:20-22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8-2.0倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30-45分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5-7h，三者的重量比为1:12-13:4-4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
优选的，所述第二步氯化反应中在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.9倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟。
优选的，所述第二步氯化反应中在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.4:20；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌40分钟。
优选的，所述第三步水解反应中在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌6h，三者的重量比为1:12:4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％。
优选的，所述第三步水解反应中在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5h，三者的重量比为1:13:4，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％。
本发明反应的合成路线为：
本发明的有益效果：
1.本发明通过对工艺路线进行优化，收率提高至7％以上，相对比最接近现有技术提高了7-10％。
2.本发明改进后的合成路线操作简易，可以有效提高经济效。
3.本发明合成方法易于控制反应进行，对于反应条件掌控性高，有利于大规模工业推广。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
实施例一：
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:20；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5h，三者的重量比为1:12:4，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实施例二
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌4个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.4:22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的2.0倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌45分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌7h，三者的重量比为1:13:4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实施例三
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.9倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌7h，三者的重量比为1:13:4其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实施例四
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.9倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌6h，三者的重量比为1:12:4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实施例五
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌4个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.4:20；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌40分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5h，三者的重量比为1:13:4，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实施例六
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌4个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.9倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5h，三者的重量比为1:13:4，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实施例七
6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.4:20；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌40分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌6h，三者的重量比为1:12:4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
实验一
N-氧化反应收率：以对比文件所述反应条件为对比例，测试实施例及对比例7-氮杂吲哚氮氧化物收率，测试结果见表一。
表一：实施例及对比例7-氮杂吲哚氮氧化物收率
| 实施方式 | 7-氮杂吲哚氮氧化物收率(％) |
| 实施例一 | 94.14 |
| 实施例二 | 94.16 |
| 实施例三 | 94.85 |
| 实施例四 | 95.77 |
| 实施例五 | 95.20 |
| 实施例六 | 95.37 |
| 实施例七 | 95.03 |
| 对比例 | 93 |
对比例中，当双氧水用量较少时，原料不能完全反应，所以收率较低，当n(双氧水)∶n(原料)＝1.5∶1时，原料完全反应，收率较高，当继续增加双氧水用量时，由于原料已经完全反应，收率基本不变，所以对比例选n(双氧水)∶n(原料)＝1.5∶1，质量比为1.41:1，实施例采用双氧水与原料质量比1.3:1，降低反应成本，同时通过调节反应参数，提高得率，具有较高的经济效益。
实验二：
对于7-氮杂吲哚氮氧化物的氯化，如果采用三氯氧磷氯化，则得到的产品主要为4-氯-7-氮杂吲哚。为制备得到6-卤素取代的7-氮杂吲哚，参考采用文献方法，制备得到了1位N取代的6-氯-7-氮杂吲哚。对比文献及本发明均采用氯甲酸甲酯最为最终的氯化试剂，通过其他反应原料及反应条件的改变，测试其氯化产物收率，结果见表二。
表二：实施例及对比例氯化产物收率
| 实施方式 | 氯化产物收率(％) |
| 实施例一 | 81.62 |
| 实施例二 | 80.67 |
| 实施例三 | 81.91 |
| 实施例四 | 80.67 |
| 实施例五 | 80.99 |
| 实施例六 | 81.86 |
| 实施例七 | 81.89 |
| 对比例 | 78 |
本发明通过调节反应其他条件，可以提高氯化产物收率，进而提高最终产物的收率，具有较高的经济效益。
本发明通过水浴加热方式控制环境温度，便于控制反应条件，利于大规模推广应用。
以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经N-氧化，氯化和水解反应合成，其特征在于：
第一步N-氧化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；
所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5-4个h，加入乙酸乙酯和水混合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；
将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物；
第二步氯化反应：
在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3-1.4:20-22；
在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8-2.0倍；
所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30-45分钟；
旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；
第三步水解反应：
在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5-7h，三者的重量比为1:12-13:4-4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％；
减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第二步氯化反应中在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:22；在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.9倍；所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟。
3.根据权利要求1所述的一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第二步氯化反应中在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.4:20；在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8倍；所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌40分钟。
4.根据权利要求1所述的一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第三步水解反应中在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌6h，三者的重量比为1:12:4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％。
5.根据权利要求1所述的一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第三步水解反应中在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃水浴温度下搅拌5h，三者的重量比为1:13:4，其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10％。
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| CN201610114623.0A CN105669677A (zh) | 2016-03-01 | 2016-03-01 | 一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5667844A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-08 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Photosetting composition |
| CN101402635A (zh) * | 2008-11-20 | 2009-04-08 | 雅本化学（苏州）有限公司 | 一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法 |
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-
2016
- 2016-03-01 CN CN201610114623.0A patent/CN105669677A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5667844A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-08 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Photosetting composition |
| CN101402635A (zh) * | 2008-11-20 | 2009-04-08 | 雅本化学（苏州）有限公司 | 一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法 |
| WO2013010880A1 (en) * | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Almirall, S.A. | New crth2 antagonists |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SARWAT CHOWDHURY ET AL.: "Discovery and optimization of indoles and 7-azaindoles as Rho kinase (ROCK) inhibitors (part-I)", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 施海风等: "6-氯-7-氮杂吲哚合成工艺研究", 《精细化工中间体》 * |
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