CN105658674A - 含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐和/或其制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，上述含水溶剂是水或水溶性有机溶剂和水的混合液，上述混合液中的水溶性有机溶剂的比例为60v/v％以下。
Description
技术领域
本发明涉及含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐和/或其制造方法、以及含有该含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的化妆材料、食品组合物和医药组合物。
背景技术
例如透明质酸等水溶性多糖类大多含有羟基、羧基，因在这些基团之间形成的氢键而大多粘度高(日本特开昭63-57602号公报)。水溶性多糖类的粘度高在外用医药品和化妆品中有时导致手感差，另外，在内服医药品和食品中有时导致口感差。因此，正在寻求具有保水力且粘性小、口感优异的水溶性多糖类。
发明内容
本发明提供一种能够简便地得到白度高且羧甲基化率高的含有羧甲基的修饰透明质酸的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法。
本发明还提供白度高且羧甲基化率高的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐、以及含有该含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的化妆材料、食品组合物和医药组合物。
本申请发明人发现通过在特定条件下使透明质酸与卤乙酸和/或其盐反应，能够得到白度高且具有规定的羧甲基化率的修饰透明质酸。
另外，本申请发明人发现使用上述方法得到的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的白度高、保水力优异且为低粘度。
1.本发明的一个方式的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，上述含水溶剂为水或水溶性有机溶剂和水的混合液，上述混合液中的水溶性有机溶剂的比例为60v/v％以下。
2.根据上述1所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，上述卤乙酸可以为氯乙酸和/或溴乙酸。
3.根据上述1或2所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，上述含水溶剂中的上述透明质酸的浓度可以为0.05g/mL～0.5g/mL。
4.根据上述1～3中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，上述溶解的原料透明质酸和/或其盐的分子量可以为4000～400万。
5.根据上述1～4中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，得到的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的表示颜色的色相的b值可以为5以下。
6.根据上述1～5中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过上述反应的工序，可以得到分子量为80万以上的含有羧甲基的修饰透明质酸。
7.根据上述6所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过上述反应的工序，可以得到相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为5％～200％的含有羧甲基的修饰透明质酸。
8.本发明的一个方式的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其分子量为80万以上，相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为5％～200％。
9.根据上述8所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，运动粘度可以为30mm2/s～200mm2/s。
10.根据上述8或9所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，构成透明质酸的羟基中的至少一部分羟基的氢原子可以被由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2 -表示的基团取代。
11.根据上述8～10中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，表示颜色的色相的b值可以为5以下。
12.根据上述1～5中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过上述反应的工序，可以得到分子量为4000以上且小于80万的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
13.根据上述12所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过上述反应的工序，可以得到相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为60％～200％的含有羧甲基的修饰透明质酸。
14.本发明的一个方式的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，能够得到分子量为4000以上且小于80万、相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为60％～200％的含有羧甲基的修饰透明质酸。
15.根据上述14所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，运动粘度可以为1mm2/s～200mm2/s。
16.根据上述14或15所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，构成透明质酸的羟基中的至少一部分羟基的氢原子可以被由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2 -表示的基团取代。
17.根据上述14～16中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，表示颜色的色相的b值可以为5以下。
18.本发明的一个方式的化妆材料，含有上述8～11、14～17中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
19.本发明的一个方式的食品组合物，含有上述8～11、14～17中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
20.本发明的一个方式的医药品组合物，含有上述8～11、14～17中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
根据上述1～7、12和13所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，上述含水溶剂为水或水溶性有机溶剂和水的混合液，上述混合液中的水溶性有机溶剂的比例为60v/v％以下，由此能够简便地得到白度高且具有规定的羧甲基化率的修饰透明质酸。
上述8～11所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，分子量为80万以上，相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为5％～200％，另外，上述14～17所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，分子量为4000以上且小于80万，相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为60％～200％，从而具有保水力，且与相同程度的分子量的透明质酸相比粘度小。由此，该含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐不仅白度高，而且粘性小，手感良好(具有爽滑的触感)且口感良好，因此例如可以用作医药品、化妆品和食品的成分。
附图说明
图1是表示本发明的一个实施例的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的保水率的测定结果的图。
图2是表示与本发明的一个实施例的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的粘度有关的官能检查的结果的图。
图3是表示与本发明的一个实施例的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的触感有关的官能检查的结果的图。
具体实施方式
以下，参照附图对本发明进行详细说明。应予说明，在本发明中，如果没有特别说明，则“份”是指“质量份”，“％”是指“质量％”。
[含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法]
本发明的一个实施方式的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐(本说明书中，有时也简记为“修饰透明质酸类”)的制造方法包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序。这里，上述含水溶剂为水或水溶性有机溶剂和水的混合液，上述混合液中的水溶性有机溶剂的比例为60v/v％以下。
在上述反应的工序中，能够以透明质酸和/或其盐的至少一部分(优选透明质酸和/或其盐的全部或大部分)与卤乙酸和/或其盐溶解在反应液(含水溶剂)中的状态使该透明质酸和/或其盐与该卤乙酸和/或其盐反应。在该情况下，从透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐溶解的方面考虑，上述反应液在目视下可以为透明。
<原料透明质酸和/或其盐>
本发明中，“透明质酸”是指具有1个以上由葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺的二糖构成的重复结构单元的多糖类。另外，作为“透明质酸的盐”，没有特别限定，但优选为食品或药学上可允许的盐，例如可举出钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐等。
透明质酸基本上是含有至少1个β-D-葡萄糖醛酸的1位与β-D-N-乙酰葡萄糖胺的3位键合而成的二糖单元的二糖以上的糖，而且是基本上由β-D-葡萄糖醛酸与β-D-N-乙酰葡萄糖胺构成、二糖单元多个键合而成的糖。该糖可以为不饱和糖，作为不饱和糖，可举出非还原末端糖，通常可举出葡萄糖醛酸的4、5位碳原子间不饱和的糖等。
作为在本实施方式的制造方法中使用的原料的原料透明质酸和/或其盐可以为从动物等天然物(例如鸡冠、脐带、皮肤、关节液等生物体组织等)提取的物质，或者可以使用培养微生物、动物细胞或植物细胞而得到的物质(例如使用链球菌属细菌等的发酵法)，进行化学合成或酶合成而得的物质等。
作为原料透明质酸和/或其盐，可以使用该粗提取物和精制物中的任一种，但优选使用精制物，具体而言，从羧甲基化能够顺利进行的方面考虑，优选使用纯度为90％(质量比)以上的原料透明质酸和/或其盐。
<原料透明质酸和/或其盐的平均分子量>
在本实施方式的制造方法中，从能够顺利进行羧甲基化的方面考虑，在上述反应的工序中溶解的原料透明质酸和/或其盐的平均分子量通常优选为4000～400万，更优选为300万以下。应予说明，原料透明质酸和/或其盐的平均分子量可以通过下述方法进行测定。
<分子量的测定方法>
即，精密称量约0.05g的(精制)透明质酸(本品)并溶于0.2mol/L浓度的氯化钠溶液，精确地制成100mL的溶液，并精确称量该溶液8mL、12mL和16mL，分别向其中加入0.2mol/L浓度的氯化钠溶液而精确地制成20mL的溶液，将其作为试样溶液。对于该试样溶液和0.2mol/L浓度的氯化钠溶液，根据日本药典(第十六修正)一般试验法的粘度测定法(第1法毛细管粘度测定法)，在30.0±0.1℃下测定比粘度(式(A))，计算各浓度下的还原粘度(式(B))。将还原粘度作为纵轴，将本品的经换算的相对于干燥物的浓度(g/100mL)作为横轴，绘制图表，由连接各点的直线与纵轴的交叉点求出极限粘度。将这里求出的极限粘度代入Laurent公式(式(C))，算出平均分子量(TorvardCLaurent，MarionRyan，andAdolphPietruszkiewicz,“FractionationofhyaluronicAcid”,BiochemicaletBiophysicalActa.，42,476-485(1960)，四方田千佳子，“透明质酸钠制剂的利用SEC-MALLS进行的分子量评价”，国立卫研报，第121号，030-033(2003))。
(式A)比粘度＝{试样溶液的所需流下秒数}/(0.2mol/L氯化钠溶液的所需流下秒数)}-1
(式B)还原粘度(dL/g)＝比粘度/(本品的经换算的相对于干燥物的浓度g/100mL))
(式C)极限粘度(dL/g)＝3.6×10-4M0.78
M：平均分子量
<原料透明质酸和/或其盐的含有量>
在原料透明质酸和/或其盐中，原料透明质酸和/或其盐的含量是原料透明质酸和/或其盐的纯度的指标，可以说原料透明质酸和/或其盐的含量越多，则原料透明质酸和/或其盐的纯度越高。
本发明中，原料透明质酸和/或其盐中的透明质酸的含量是由通过硫酸咔唑法(例如日本药典)测定的葡萄糖醛酸定量值算出的值。
硫酸咔唑法是在硼酸钠·硫酸溶液中加入透明质酸水溶液并进行混和，将透明质酸加热分解后冷却，加入咔唑·乙醇溶液并进行混和，加热后放冷，测定所得试样液的吸光度(530nm)的方法。使用同样处理过的D-葡萄糖醛酸内酯制作标准曲线，算出D-葡萄糖醛酸内酯换算值后，乘以1.102，求出葡萄糖醛酸定量值。得到的葡萄糖醛酸定量值乘以(透明质酸的分子量/葡萄糖醛酸的分子量)，算出透明质酸的含量。
<羧甲基化>
本发明中，“修饰透明质酸和/或其盐”是指至少一部分导入了有机基团的透明质酸和/或其盐，具有与透明质酸和/或其盐不同的结构。另外，本发明中“有机基团”是指具有碳原子的基团。
另外，本发明中，“羧甲基”是指由“-CH2-CO2H”或“-CH2-CO2 -”表示的基团。
因此，本发明中，“含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐”是指在至少一部分导入了羧甲基的透明质酸和/或其盐。
更具体而言，本实施方式的修饰透明质酸类中，例如，构成透明质酸(参照下述式(1))的羟基(下述式(1)中，构成透明质酸的N-乙酰葡萄糖胺的C-4位、C-6位、以及构成透明质酸的葡萄糖醛酸的C-2位、C-3位)的至少一部分羟基的氢原子可以被由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2 -表示的基团取代。即，本实施方式的修饰透明质酸类中，在位于这些位置的羟基中的1个或2个以上的位置上的羟基的氢原子可以被由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2 -表示的基团取代。
本发明中，“构成透明质酸的二糖单元”是指构成透明质酸的由相邻键合的二糖(葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺)构成的1个单元，“相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率”是指相对于该1个单元的该1个单元中含有的羧甲基的数量，更具体而言，是指将该1个单元设为100％时，相对于该1个单元的该1个单元中含有的羧甲基的数量的比例(％)。
(式中，n表示1～7500的数。)
本实施方式的修饰透明质酸类例如可以为由下述式(2)表示的化合物。
(式中，R1～R5独立地表示羟基、由-CH2-CO2H表示的基团或由-CH2-CO2 -表示的基团(其中，不包括R1～R5均表示羟基的情况)n表示1～7500的数。)
<pH>
本实施方式的制造方法中，从能够提高羟基的亲核性的方面考虑，优选在用于上述反应的碱性条件下进行，更优选反应液(含水溶剂)的pH为9以上(9～14，优选10～14，更优选11～14)。
应予说明，为了将反应液调节为碱性，可以在反应液中使用碱性电解质。作为碱性电解质，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡等碱土金属的氢氧化物。从能够高效率地得到后述第1例和第2例中的任一种修饰透明质酸类的方面考虑，反应液中的碱性电解质的浓度例如为0.2摩尔/L～10摩尔/L，优选为0.5摩尔/L～8摩尔/L。
另外，从能够高效率地得到后述第1例和第2例中的任一种修饰透明质酸类的方面考虑，优选上述含水溶剂中的上述透明质酸的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
<卤乙酸和/或其盐>
本实施方式的修饰透明质酸类的制造方法(以下，有时简称为“本实施方式的制造方法”)中，卤乙酸和/或其盐用于将羧甲基导入原料透明质酸和/或其盐。
卤乙酸例如可以为单卤乙酸和/或其盐，更具体而言，优选为氯乙酸和/或其盐、或者溴乙酸或其盐。卤乙酸的盐例如优选为氯乙酸的碱金属盐和/或溴乙酸的碱金属盐，更优选为氯乙酸钠和/或溴乙酸钠。
<卤乙酸和/或其盐的使用量>
卤乙酸和/或其盐的使用量通常为原料透明质酸和/或其盐的使用量的10％～500％(质量比)，优选为50％～200％(质量比)。
<含水溶剂>
本实施方式的制造方法中，上述含水溶剂为水、或水溶性有机溶剂和水的混合液，由此，原料透明质酸和/或其盐的溶解性优异。
含水溶剂为水溶性有机溶剂和水的混合液时，即，含水溶剂含有水和水溶性有机溶剂这两方时，从能够提高透明质酸的溶解性的方面考虑，该含水溶剂中的水溶性有机溶剂的比例通常为60v/v％以下(超过0v/v％且为60v/v％以下)，优选为40v/v％以下(超过0v/v％且为40v/v％以下)。
作为水溶性有机溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶剂、丙酮、甲乙酮等酮系溶剂、四氢呋喃、乙腈等，它们可以单独使用或组合使用。其中，优选异丙醇、乙醇等碳原子数为1、2或3的低级醇。
<反应温度>
上述反应中，从能够顺利地进行羧化，且能够抑制分子量降低的方面考虑，反应液的温度通常优选为30℃以下(优选超过0℃且为30℃以下)，更优选为10℃以下(优选超过0℃且为30℃以下)。特别是，通过使反应液的温度为10℃以下，能够简便地得到高分子量(80万以上)的修饰透明质酸类。
例如，使用氯乙酸和/或其盐作为卤乙酸和/或其盐时，从羧甲基化能够顺利进行，且能够抑制所得到的修饰透明质酸类的褐变的方面考虑，上述反应中的反应液的温度通常可以为(优选超过0℃且为30℃以下)，优选为1℃～30℃。
另外，例如，使用溴乙酸和/或其盐作为卤乙酸和/或其盐时，从羧甲基化能够顺利进行，能够抑制所得到的修饰透明质酸类的褐变和分子量的降低的方面考虑，上述反应中的反应液的温度通常可以为10℃以下(优选超过0℃且为10℃以下)，优选为1℃～10℃。
更具体而言，为了制造作为后述第1例的高分子量(例如分子量80万以上)、且相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率(以下，也简称为“羧甲基化率”)高的(例如50％以上，优选50％～200％))修饰透明质酸类，优选使用溴乙酸和/或其盐作为卤乙酸和/或其盐，以反应液的温度为10℃以下(例如，超过0℃且为10℃以下)进行反应。
另外，为了制造作为后述第2例的低分子量(例如分子量小于80万)、羧甲基化率高的(例如60％以上，优选60％～200％)修饰透明质酸类，优选以反应液的温度为10℃以上(例如，10℃～35℃，优选15℃以上，更优选20℃以上，进一步优选室温)进行反应。
<反应时间>
上述反应中，从能够顺利地进行羧化、且能够抑制分子量降低的方面考虑，反应时间通常优选为30分钟～100小时，更优选为60分钟～60小时。
<第1制造例>
根据本实施方式的制造方法，能够简便地得到分子量为80万以上的修饰透明质酸类。即，根据本实施方式的制造方法，能够简便地得到高分子量且白度高的修饰透明质酸类。
这时，得到的修饰透明质酸类的羧甲基化率可以为5％～200％。
<第2制造例>
本实施方式的制造方法中，能够简便地得到分子量为4000以上且小于80万的修饰透明质酸类。
这时，得到的修饰透明质酸类的羧甲基化率可以为60％～200％。即，根据本实施方式的制造方法，能够简便地得到分子量为4000以上且小于80万这样较低的、羧甲基为60％～200％这样高的、且白度高的修饰透明质酸类。
[含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐]
<分子量>
本实施方式的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐(修饰透明质酸类)的分子量为4000～200万。本发明中，含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的分子量可以通过以下方法进行测定。
使用凝胶过滤柱，对分子量已知的多个(精制)透明质酸(基准物质)进行液相色谱分析，从而由它们的保留时间制作标准曲线。同样地，可以通过对作为测定对象的修饰透明质酸类进行液相色谱分析，使用上述标准曲线求出分子量，从而求出修饰透明质酸类的分子量。
作为可以在上述液相色谱分析中使用的液相色谱分析装置，例如可举出WatersAlliance2690HPLCSeparationsModule(Waters公司制)、WatersAlliance2695HPLCSeparationsModule(Waters公司制)、1200Series(Agilent公司制)。另外，作为可以在液相色谱分析中使用的柱，例如可举出shodex公司制造的配体交换色谱用柱(配体交换模式+尺寸排阻模式)，型号“SUGARKS-801”、“SUGARKS-802”、“SUGARKS-803”、“SUGARKS-804”、“SUGARKS-805”、“SUGARKS-806”、“SUGARKS-807”、TOSOH制尺寸排阻色谱柱，型号“TSKgelGMPW”。
<羧甲基化率>
本发明中，修饰透明质酸类的羧甲基化率由在1H-NMR光谱中示出由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2 -所示的基团中的亚甲基(-CH2-)的质子的峰(出现在3.8ppm～4.2ppm的范围)的累积值相对于示出键合于透明质酸骨架中的C-2位的N-乙酰基的甲基(-CH3)的质子的峰(出现在2ppm附近)的累积值的比例(％)表示。
另外，从与具有相同程度的分子量的透明质酸相比保水力高且粘度得到抑制的方面考虑，本实施方式的修饰透明质酸类的羧甲基化率可以为5％～200％，优选为10％～200％，更优选为50％～200％，进一步优选为60％～200％，特别优选为70％～200％。
根据本实施方式的修饰透明质酸类，通过羧甲基化率为5％～200％，从而与具有相同程度的分子量的透明质酸相比粘度低。因此，例如可以用作医药品、化妆品和食品的成分。
<运动粘度>
本实施方式的修饰透明质酸类的运动粘度为1mm2/s～200mm2/s。本实施方式的修饰透明质酸类的运动粘度可以使用乌氏粘度计(柴田科学器械工业株式会社制)进行测定。此时，选择流下秒数为200秒～1000秒这样的系数的乌氏粘度计。另外，测定在30℃的恒温水槽中进行，并保持温度不变。可以利用通过乌氏粘度计测定的上述水溶液的流下秒数与乌氏粘度计的系数的积来求得运动粘度(单位：mm2/s)。
本实施方式的修饰透明质酸类与具有相同程度的分子量的透明质酸和/或其盐相比，运动粘度小，因此粘性小，触感良好(具有爽滑的触感)，且口感良好。
<色相>
从将本实施方式的修饰透明质酸类用于例如化妆材料、食品组合物和医药品等时，不对制品的颜色造成影响的方面考虑，本实施方式的修饰透明质酸类最好颜色的亮度高且泛黄弱。
本实施方式的修饰透明质酸类的表示颜色的色相的b值(以下，也简称为“b值”)可以为5以下，优选为4以下，更优选为3以下，且优选为0以上。
b值是规定物质所具有的颜色的色相(hue)的值，b值越大，则表示泛黄越强，另一方面，b值越小，则表示泛蓝越强。
另外，本实施方式的修饰透明质酸类的表示颜色的亮度的L值(以下，也简称为“L值”)可以为90以上(90～100)，优选L值为92以上，更优选L值为93以上。
L值是规定物质所具有的颜色的亮度(lightness)的值，由0～100间的数值表示。L值为100时表示最明亮的状态(完全的白色)，另一方面，L值为0时表示最暗的状态(完全的黑色)。
b值和L值可以通过由JISZ8730规定的色差表示方法以Lab系色度坐标表示。另外，b值和L值可以利用市售的色差计进行测定。应予说明，本发明中，对固体的修饰透明质酸类测定b值和L值。
本实施方式的修饰透明质酸类的b值和L值例如可以在色差计(商品名“COLORANDCOLORDIFFERENCEMETERMODEL1001DP”，日本电色工业株式会社制)上安装10Φ透镜，在玻璃池中铺满测定试样1g以上来测定。
若采用本实施方式的修饰透明质酸类，则由色差计测定的b值为5以下(进一步，L值为90以上)，由此，可以在无需进一步的精制工序的情况下用作化妆材料、食品和医药品的原料。
<第1例(高分子量体)>
(分子量和运动粘度)
本实施方式的修饰透明质酸类的第1例(本发明中，也称为“高分子量体”)的羧甲基化率为5％～200％(优选10％以上，可以为40％以上，或者可以为50％以上，更优选60％以上，进一步优选70％以上)，且分子量为80万以上(优选80万～200万)。这时，第1例的运动粘度可以为30mm2/s～200mm2/s(优选50mm2/s～200mm2/s)。
作为第1例的修饰透明质酸类通过分子量为80万以上，且羧甲基化率为5％～200％，从而在为高分子量的同时，粘度比相同程度的分子量的透明质酸低，因此例如作为医药品、化妆品的成分使用时，手感良好。
分子量为80万以上的透明质酸与比其低分子的透明质酸相比粘度高，因此例如作为医药品、化妆品的成分使用时，如果透明质酸的浓度变高，则有时在使用时感觉到发粘。与此相对，作为该第1例的修饰透明质酸类通过分子量为80万以上且羧甲基化率为5％～200％，从而尽管分子量为80万以上这样的高分子量，但是粘度比相同程度的分子量的透明质酸低，因此例如作为医药品、化妆品的成分使用时，不仅粘性小，手感良好(具有爽滑的触感)，而且具有优异的口感，且白度高。
<第2例(低分子量体)>
(分子量和运动粘度)
本实施方式的修饰透明质酸类的第2例(本发明中也称为“低分子量体”)的羧甲基化率为60％～200％(优选70％～200％)，且分子量为4000以上且小于80万。这时，第2例的运动粘度可以为1mm2/s～30mm2/s(优选10mm2/s～29mm2/s)。
作为第2例的修饰透明质酸类通过分子量为4000以上且小于80万，羧甲基化率为60％～200％，从而粘度比相同程度的分子量的透明质酸低。因此，例如作为医药品、化妆品的成分使用时，不仅手感良好，而且具有优异的口感，且白度高。
<盐的转变>
从本实施方式的含有羧甲基的修饰透明质酸转变为其盐的方法，以及从本实施方式的含有羧甲基的修饰透明质酸的盐转变为该修饰透明质酸的方法没有特别限定，可以使用公知的方法进行。
作为从本实施方式的含有羧甲基的修饰透明质酸转变为其盐的方法，例如可举出使用碱性水溶液(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等的水溶液)进行处理的方法。另外，作为从本实施方式的含有羧甲基的修饰透明质酸的盐转变为该修饰透明质酸的方法，例如可举出使用酸水溶液(例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的水溶液)进行处理的方法、使用酸性阳离子交换树脂的方法。
<用途>
本实施方式的修饰透明质酸类因构成该羧甲基的羧基而具有高保水效果。因此，例如在皮肤等生物体组织中具有高保水效果。本实施方式的修饰透明质酸类可以涂布或接触于生物体组织的表面来摄取，特别优选使之涂布或接触于脸、臂、手指、腿脚、关节等的皮肤。
本实施方式的修饰透明质酸类因构成该羧甲基的羧基而与具有相同程度的分子量的透明质酸相比粘度低。因此，例如在用于化妆材料时，粘性小，手感良好(具有爽滑的触感)，因此可以作为化妆品的成分使用。而且，本实施方式的修饰透明质酸类在水中的溶解性优异，因此例如可以用于含有水的各种制品。
或者，本实施方式的修饰透明质酸类可以经口摄取。因此，本实施方式的修饰透明质酸类例如可以用作医药品和食品的成分。
[作用效果]
<公知技术(羧甲基化纤维素的制造方法)>
对本实施方式的制造方法的作用效果进行说明时，首先，对作为公知技术的羧甲基化纤维素的制造方法进行说明。
羧甲基纤维素(以下，也称为“CMC”)例如被广泛用作乳化剂、增稠剂等。该CMC在工业上是通过将纤维素用大量的碱性水处理而制成碱性纤维素后使之分散在含水有机溶剂中并与单卤乙酸反应来制造的(日本特开2000-34301号公报)。
然而，要使用上述方法将透明质酸羧甲基化时，透明质酸的羧甲基化未充分进行。作为其理由，推测是由于透明质酸不充分溶解于含水有机溶剂。
<作用效果>
(修饰透明质酸类的制造方法)
(1)褐变的防止
根据本实施方式的制造方法，通过包括在温度为30℃以下的含水溶剂中，使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，能够简便地得到白度高(例如b值为5以下)的修饰透明质酸类。
更具体而言，根据上述本实施方式的制造方法，可以以原料透明质酸和/或其盐的至少一部分与卤乙酸和/或其盐溶解在反应液(混合液)中的状态使该透明质酸和/或其盐与该卤乙酸和/或其盐反应。因此，由于在上述反应液中该原料透明质酸和/或其盐与该卤乙酸和/或其盐的反应性优异，所以羧甲基化顺利进行。由此，能够防止所得到的修饰透明质酸类的褐变，因此能够简便地得到白度高的修饰透明质酸。
因此，根据本实施方式的制造方法，即使不经过活性炭处理等通常的精制，也能够简便地得到白度高的修饰透明质酸类，因此制造效率优异。应予说明，本实施方式的制造方法并非将在上述反应的工序后进行活性炭处理等通常的精制的情况排除在外。
(2)羧甲基化率的调节
根据本实施方式的制造方法，通过包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，能够得到具有规定的羧甲基化率的修饰透明质酸。这里，羧甲基化率例如可以通过适当选择卤乙酸和/或其盐的浓度和种类、pH、原料透明质酸和/或其盐的浓度和分子量、反应温度和反应时间来进行调节。
(3)高的羧甲基化率
特别是，根据本实施方式的制造方法，如上所述，在上述反应液中该溶解的原料透明质酸和/或其盐与该卤乙酸和/或其盐的反应性优异，因此羧甲基化顺利进行，从而能够高效率地得到白度高、且羧甲基化率高(例如，50％以上)的修饰透明质酸和/或其盐。
(4)后处理的简便性
本实施方式的制造方法中，在上述反应的工序中生成的修饰透明质酸类在反应液中溶解。因此，通过在该反应液中添加例如乙醇等有机溶剂，使生成的修饰透明质酸类沉淀并回收，从而可以将生成的修饰透明质酸类与作为反应剂的卤乙酸和/或其盐容易地分离。因此，后处理简便。
(修饰透明质酸类的作用效果)
(1)保水效果的提高
本实施方式的修饰透明质酸类具有羧甲基，从而与未被修饰的相同程度的分子量的透明质酸和/或其盐相比含有更多的羧基，因此保水效果更优异。
更具体而言，推测由于该羧甲基中的羧基与水构成氢键，因此由于该羧基而使保水力进一步提高。
(2)优异的触感和口感
推测由于构成本实施方式的修饰透明质酸类中含有的羧甲基的羧基离子(CO2-)的负电荷彼此排斥，所以该修饰透明质酸和/或其盐的立体结构中的纠缠变少，因此粘度变低。
因此，根据本实施方式的修饰透明质酸类，通过分子量为80万以上，羧甲基化率为5％～200％，或分子量为4000以上且小于80万，羧甲基化率为60％～200％，从而具有高的保水力，且与相同程度的分子量的透明质酸相比粘度小。由此，本实施方式的修饰透明质酸类的粘性小，触感良好(具有爽滑的触感)，且口感良好，因此例如可以用作医药品、化妆品和食品的成分。
(3)高的白度
本实施方式的修饰透明质酸类是用本实施方式的制造方法得到的，因此反应中的褐变得到抑制。本实施方式的修饰透明质酸类例如表示颜色的色相的b值为5以下，白度高。
(4)优异的生物相容性
羧甲基的生物相容性高、抗原性低。因此，如上所述，具有羧甲基的羧甲基化纤维素被用于化妆品、医药品、食品等广泛的用途。此外，透明质酸被用于化妆品、医药品、食品等广泛的用途。因此，透明质酸的官能团的一部分被羧甲基化而成的本实施方式的修饰透明质酸类的生物相容性高、抗原性低。
(5)构思的独创性
应予说明，透明质酸本来水溶性就优异，从这方面考虑，本来就与水难溶性的纤维素不同。即，出于提高水溶性的目的而对纤维素进行羧甲基化，与此相对，透明质酸的羧甲基化不是出于提高水溶性的目的，而是出于进一步提高保水效果的目的，从这个方面考虑，是与纤维素的羧甲基化相比构思和作用效果完全不同，新颖且具有独创性。
[化妆材料]
本发明的一个实施方式的化妆材料含有上述实施方式的修饰透明质酸类。本实施方式的化妆材料中的修饰透明质酸类的含量例如为0.001质量％～5质量％，可以根据使用方式而适当决定。
本实施方式的化妆材料的方式没有特别限定，但例如可举出皮肤用化妆材料。通过将上述实施方式的修饰透明质酸类用于皮肤用化妆材料，从而具有适度的粘度且保水效果高，因此能够赋予皮肤水润感，改善皮肤的干涩感。
作为本实施方式的皮肤用化妆材料的方式，例如可举出洗面奶、洁面乳、化妆水(例如，美白化妆水)、乳霜(例如，雪花膏、冷霜)、乳液、美容液、面膜(例如，胶状剥离型、糊状擦拭型、粉末状洗掉型)、卸妆乳、粉底、口红、唇膏、唇彩、唇线笔、腮红、剃须乳液，晒后乳液、止汗露，润肤露(包括手部护理乳液、足部护理乳液)、身体油、香皂、入浴剂。
可以在本实施方式的化妆材料中进一步配合以下成分。作为上述成分，例如可举出阳离子化多糖类(例如，阳离子化透明质酸、阳离子化羟乙基纤维素、阳离子化瓜尔胶、阳离子化淀粉、阳离子化刺槐豆胶、阳离子化葡聚糖、阳离子化壳聚糖、阳离子化蜂蜜等)、阴离子表面活性剂(例如，烷基苯磺酸盐、聚氧化烯烷基醚硫酸酯盐、烷基硫酸酯盐、烯烃磺酸盐、脂肪酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐等)、非离子表面活性剂(例如，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物等)、阳离子表面活性剂(例如，烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基吡啶鎓盐、十八烷基三甲基氯化铵等)、两性表面活性剂(例如，烷基甜菜碱、烷基酰胺基丙基甜菜碱、咪唑啉甜菜碱、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等)、油分(例如，有机硅、有机硅衍生物、液体石蜡、角鲨烷、蜂蜡、巴西棕榈蜡、橄榄油、鳄梨油、山茶油、霍霍巴油、马油等)、保湿剂(例如，透明质酸钠、水解透明质酸、乙酰化透明质酸、透明质酸二甲基硅醇、神经酰胺、月桂酰基谷氨酸二植物甾醇辛基十二烷基酯(diphytosteryloctyldodecyllauroylglutamate)、植物糖原、水解蛋壳膜、海藻糖、甘油、缺端胶原(Atelocollagen)、山梨糖醇、麦芽糖醇、1,3-丁二醇等)、高级脂肪酸(例如，月桂酸、山萮酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、山萮醇、异硬脂醇、鲨肝醇等)、多元醇(例如，甘油、双甘油、1,3-丙二醇、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇等)、增稠剂(例如，纤维素醚、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、糊精棕榈酸酯等)、两性高分子树脂化合物(例如，甜菜碱化二烷基氨基烷基丙烯酸酯共聚物等)、阳离子性高分子树脂化合物(例如，乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物阳离子化合物、聚二甲基二烯丙基卤化铵型阳离子性聚合物等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇等)、抗氧化剂(例如，生育酚、BHT等)、金属封锁剂(例如，乙二胺四乙酸盐、羟基乙叉二膦酸盐等)、紫外线吸收剂(例如，二苯甲酮衍生物、对氨基苯甲酸衍生物、甲氧基肉桂酸衍生物等)、紫外线反射剂(例如，氧化钛、氧化锌等)、蛋白质水解物(例如，角蛋白肽、胶原蛋白肽、大豆肽、小麦肽、牛奶肽、丝肽、蛋清肽等)、氨基酸(例如，精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、羟脯氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、L-茶氨酸等)、天然物提取物(苦参提取物、海草提取物、桉树提取物、蜂王浆提取物、迷迭香提取物、山毛榉树提取物等)、其它功能性成分(辅酶Q10、熊果苷、聚季铵盐51、弹性蛋白、铂纳米胶体、视黄醇棕榈酸酯、泛酰醇、尿囊素、二月桂酰谷氨酸赖氨酸钠、抗坏血酸磷酸酯镁、L-抗坏血酸2-葡萄糖苷、鞣花酸、曲酸、亚油酸、氨甲环酸等)、磷脂质聚合物、香料、色素。
[食品组合物]
本发明的一个实施方式的食品组合物含有上述实施方式的修饰透明质酸类。本实施方式的食品组合物中的修饰透明质酸类的含量例如可以为0.001质量％～5质量％，可以根据使用方式而适当地决定。通过将上述实施方式的修饰透明质酸类用于食品组合物，从而与相同程度的透明质酸相比粘度得到抑制，因此口感优异。
本实施方式的含有修饰透明质酸类的食品组合物的方式没有特别限定，但例如可以举出属于主食的米饭加工食品、面包类等、属于副食的速食罐头、冷冻食品、家常菜、干燥食品等、蛋黄酱等调味料、饮料、糖果、甜点类、液状、凝胶状或软胶囊状等副食品类等所有一般食品，以及允许体现生理功能的所有特定保健用食品。
[医药品组合物]
本发明的一个实施方式的医药品组合物含有上述实施方式的修饰透明质酸类。本实施方式的医药品组合物中的修饰透明质酸类的含量例如可以为0.001质量％～5质量％，可以根据使用方式而适当地决定。通过将上述实施方式的修饰透明质酸类用于医药品组合物，从而与相同程度的透明质酸相比粘度得到抑制，因此口感优异。
本实施方式的医药品组合物的使用方式没有特别限制，可以制成粉末状、颗粒状、高浓度液态、低浓度液态等使用方式。鉴于上述实施方式的修饰透明质酸类的分子量的稳定性，与液态相比，更优选干燥方式。
应予说明，根据需要，本实施方式的医药品组合物可以配合增量剂、结合剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、香料、甜味料、酸味料、赋形剂等。另外，也可以配合维生素C、维生素B2、维生素B12、维生素E等维生素类、核酸、硫酸软骨素、胶原蛋白等营养成分、铁、锌等矿物成分等各种营养成分。
[实施例]
以下，通过实施例对本发明进一步进行详细说明，但本发明不限定于实施例。
<实验例1：含有羧甲基的修饰透明质酸的制备>
向30mL的样品瓶中称取氢氧化钠1.04g后，添加水8mL，使其溶解。接下来，添加透明质酸2.0g并使之溶解后，添加单氯乙酸钠1.52g并使之溶解，在室温下静置48小时。这里，上述反应液的pH为13。其后，向200mL烧杯中加入乙醇80mL，一边搅拌一边添加该反应液，使含有羧甲基的修饰透明质酸沉淀。其后，用400目的滤布将沉淀回收于200mL烧杯后，添加10％氯化钠水溶液40mL，使沉淀溶解。进一步，用8％盐酸水溶液制备pH后，在溶解液中一边搅拌一边加入乙醇80mL，再次使含有羧甲基的修饰透明质酸沉淀。用80％含水乙醇100mL清洗3次后，减压过滤，在55℃下减压干燥3小时，由此得到实验编号1的含有羧甲基的修饰透明质酸。
<实验例2：含有羧甲基的修饰透明质酸的制备>
像表1和表2那样变更氢氧化钠的浓度、含水溶剂的使用量、溶剂的种类、卤乙酸和/或其盐的种类和使用量、反应温度和反应时间，除此以外，通过与实施例1相同的方法得到实验编号2～36的含有羧甲基的修饰透明质酸。应予说明，本实施例中，“室温”表示25℃～30℃的温度。
应予说明，表1表示使用单氯乙酸钠作为卤乙酸和/或其盐的结果，表2表示使用单溴乙酸作为卤乙酸和/或其盐的结果。
另外，实验编号2～36的反应液的pH均为10～14的范围。
通过目视确认实验编号1～17、19～29、31～36的含有羧甲基的修饰透明质酸，结果为白色(b值为5以下)。另一方面，通过目视确认上述实验编号18和30的含有羧甲基的修饰透明质酸，结果看到褐变(b值远远超过5)。
[表1]
[表2]
实验编号1～36中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的分子量通过上述实施方式中记载的方法进行测定。另外，通过上述实施方式中记载的方法对实验编号2、20、21、23、27、36中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的运动粘度进行测定，结果分别为3.49mm2/s、91.8mm2/s、54.7mm2/s、92mm2/s、9.69mm2/s、121.10mm2/s。应予说明，实验编号1～36中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的羧甲基化率通过以下方法由1H-NMR光谱的累积值而求出。
(试样制备)
将试样7mg和内部标准物质4,4-二甲基-4-硅代戊磺酸钠(DSS)1mg溶于重水0.7mL，移入NMR试样管，并盖上。
(测定条件)
装置：VarianNMRsystem400NB型(VarianTechnologiesJapanLimited)
观测频率：400MHz
温度：30℃
基准：DSS(0ppm)
累积次数：64次
(解析方法)
对在1H-NMR光谱的2.0ppm附近出现的透明质酸的N-乙酰基(CH3)的峰和在3.8ppm～4.2ppm的范围出现的羧甲基的亚甲基(-CH2-)的峰进行积分。由积分值通过下述式求出与构成修饰透明质酸的透明质酸的每个二糖重复单元键合的羧甲基的数量，并求出羧甲基化率(CM化率)。
CM化率＝(在3.8ppm～4.2ppm的范围出现的峰积分值/2)/(2.0PPM的峰积分值/3)
如表1和表2所示，可知根据上述实验编号1～15、19～29、31～36的含有羧甲基的修饰透明质酸，通过包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，上述含水溶剂为水或水溶性有机溶剂和水的混合液，上述混合液中的水溶性有机溶剂的比例为60v/v％以下，从而用简便的方法得到白度高且羧甲基化率高的修饰透明质酸。
其中，可知像上述实验编号20～26、31～36那样使用单溴乙酸作为卤乙酸和/或其盐，且在温度为10℃以下的含水溶剂中进行该反应时，得到白度高且具有高分子量(80万以上)和高的羧甲基化率(40％以上，优选50％以上)的修饰透明质酸。可知该修饰透明质酸具有保水力，且与相同程度的分子量的透明质酸相比粘度小。由此，本发明的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的粘性小，手感良好(具有爽滑的触感)，且口感良好，因此例如可以用作医药品、化妆品和食品的成分。
另外，可知像上述实验编号27～29那样使用单溴乙酸作为卤乙酸和/或其盐，且在温度为30℃以下的含水溶剂中进行该反应时，得到白度高、具有4000以上且小于80万的分子量、且具有高的羧甲基化率(60％以上)的修饰透明质酸。
此外，可知像上述实验编号3、9～13、15、19那样使用单氯乙酸钠作为卤乙酸和/或其盐，在温度为30℃以下的含水溶剂中进行该反应时，通过调节原料透明质酸和/或其盐的分子量、反应温度、反应时间和使用的单氯乙酸钠、氢氧化钠的量，可得到白度高、具有高分子量(80万以上)、且具有5％～200％的羧甲基化率的修饰透明质酸。
此外，可知像上述实验编号1、2、4～8、14那样使用单氯乙酸钠作为卤乙酸和/或其盐，在温度为30℃以下的含水溶剂中进行该反应时，通过调节原料透明质酸和/或其盐的分子量、反应温度、反应时间和使用的单氯乙酸钠、氢氧化钠的量，从而得到白度高、具有4000以上且小于80万的分子量、且具有高的羧甲基化率(60％～200％)的修饰透明质酸。
与此相对，上述实验编号16和17无法得到较低分子(小于80万)、并且具有高的羧甲基化率(60％～200％)的修饰透明质酸。
上述实验编号16和17中反应所使用的含水溶剂中的水溶性有机溶剂的比例超过60v/v％，因此用于反应的透明质酸大部分不溶于该含水溶剂，反应液分离为2相。因此，上述实验编号16和17中，为了在反应结束后完全除去用于反应的单氯乙酸钠，必须将反应生成物暂时溶解于水后进行沉淀并进行精制，后处理繁琐。
与此相对，上述实验编号1～15、18、20～29、31～36中，生成的含有羧甲基的修饰透明质酸在反应液中溶解。因此，可以通过在该反应液中添加乙醇，使生成的含有羧甲基的修饰透明质酸沉淀并回收，从而容易将生成的含有羧甲基的修饰透明质酸和作为反应剂的卤乙酸和/或其盐分离，后处理简便。
<试验例1：保水力试验>
将称量瓶与氧化磷(V)10g一起放入真空干燥机中，减压下，在60℃下干燥30分钟。将干燥后的称量瓶在干燥器中冷却后，测定空的称量瓶的重量，称量上述实验编号6、12和23的含有羧甲基的修饰透明质酸的1.0％液1.0g。另外，具有与上述实验编号6、12和23中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸相同或相近分子量(20万、90万、120万)的3种透明质酸(均为Kewpie株式会社制)也通过相同的处理，在称量瓶中称量。接下来，将这些称量瓶放入一同装有硅胶的干燥器中，放入35℃的恒温机中保持22.5小时后测定质量。基于以下公式算出保水率(％)。
保水率(％)＝{(放入恒温机前的样品的质量)-(22.5小时后的样品的质量)}/(放入恒温机前的样品的质量)×100(％)
将上述修饰透明质酸和上述透明质酸的保水率的测定结果示于图1。图1的图表中，左侧是透明质酸(未修饰)的保水率，右侧是含有羧甲基的修饰透明质酸的保水率，按分子量成对表示。
根据图1可知本发明的含有羧甲基的修饰透明质酸与相同程度的分子量的透明质酸相比，保水率高。
<试验例2：官能试验>
对上述实验编号21的修饰透明质酸的粘度(目视)和触觉进行官能评价。在官能评价中，作为参照物(对照)，分别使用分子量80万和分子量117万的透明质酸(均为Kewpie株式会社制)。
评价由作为测试者的成人男女6名(男性5名、女性1名)进行，将分子量80万的粘度(目视)和触感设为3点，按照以下评价基准进行。将6名的评价结果的平均值分别示于图2和图3。
应予说明，评价试样使用各试样的浓度为1％的水溶液。另外，对于触感，评价该水溶液涂布于上臂时的触感。
(评价基准)
粘度(目视)…5点(粘度高)，4点(粘度稍高)，3点(粘度普通)，2点(粘度稍低)，1点(粘度低)
触感…5点(爽滑)，4点(粘性小，总的来说爽滑)，3点(有粘性)，2点(粘性稍大)，1点(粘性大)
根据图2和图3，可知本发明的含有羧甲基的修饰透明质酸与具有相同程度的分子量的透明质酸相比，粘性小并爽滑，并且具有粘度低的外观。
<试验例3：白度>
在色差计(商品名“COLORANDCOLORDIFFERENCEMETERMODEL1001DP”，日本电色工业株式会社制)中安装10Φ透镜，在玻璃池中铺满测定试样1g以上，对上述实验编号的18、21和30的含有羧甲基的修饰透明质酸的b值和L值进行测定。将其结果示于表3。
[表3]
上述实验编号21的含有羧甲基的修饰透明质酸是在30℃以下的温度下进行反应而得到的，因此通过目视被观察为白色，且表示颜色的色相的b值为5以下，因此可知白度高。
与此相对，上述实验编号18、30的含有羧甲基的修饰透明质酸是在超过30℃的温度下进行反应而得到的，因此通过目视被观察到褐变，且表示颜色的色相的b值大幅超过5，因此可知白度低。
<配合例1：化妆水>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的化妆水。
<配合例2：乳液>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的乳液。
<配合例3：乳霜>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例2中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的乳霜(润肤膏)。
<配合例4：美容液>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例2中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的美容液(美白保湿精华)。
<配合例5：美容液面膜>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的美容液面膜(糊状剥离型)。
<配合例6：洗面奶>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的洗面奶(泡沫洁面乳)。
<配合例7：防晒霜>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的防晒霜(乳液)。
<配合例8：唇膏>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的唇膏。
<配合例9：洗发水>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的洗发水。
<配合例10：护发素>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的护发素。
<配合例11：软胶囊>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的软胶囊。
<配合例12：散剂>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的散剂(颗粒剂)。
<配合例13：软胶囊>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的片剂。
<配合例14：果冻饮料>
本配合例中，按照以下记载的配方，制备配合有在实验例1中得到的含有羧甲基的修饰透明质酸的装入壶嘴袋的白桃果冻饮料。
Claims (20)
1.一种含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，包括在温度为30℃以下的含水溶剂中使溶解的原料透明质酸和/或其盐与卤乙酸和/或其盐反应的工序，
所述含水溶剂为水或水溶性有机溶剂和水的混合液，
所述混合液中的水溶性有机溶剂的比例为60v/v％以下。
2.根据权利要求1所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，所述卤乙酸为氯乙酸和/或溴乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，所述含水溶剂中的所述透明质酸的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，所述溶解的原料透明质酸和/或其盐的分子量为4000～400万。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，得到的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的表示颜色的色相的b值为5以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过所述反应的工序，得到分子量为80万以上的含有羧甲基的修饰透明质酸。
7.根据权利要求6所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过所述反应的工序，得到相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为5％～200％的含有羧甲基的修饰透明质酸。
8.一种含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，分子量为80万以上，相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为5％～200％。
9.根据权利要求8所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，运动粘度为30mm2/s～200mm2/s。
10.根据权利要求8或9所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，构成透明质酸的羟基中的至少一部分羟基的氢原子被由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2-表示的基团取代。
11.根据权利要8～10中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，表示颜色的色相的b值为5以下。
12.根据权利要求1～5中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过所述反应的工序，得到分子量为4000以上且小于80万的含有羧甲基的修饰透明质酸。
13.根据权利要求12所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，通过所述反应的工序，得到相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为60％～200％的含有羧甲基的修饰透明质酸。
14.一种含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，分子量为4000以上且小于80万，相对于构成透明质酸的二糖单元的羧甲基化率为60％～200％。
15.根据权利要求14所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，运动粘度为1mm2/s～200mm2/s。
16.根据权利要求14或15所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，构成透明质酸的羟基中的至少一部分羟基的氢原子被由-CH2-CO2H和/或-CH2-CO2-表示的基团取代。
17.根据权利要求14～16中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐，其中，表示颜色的色相的b值为5以下。
18.一种化妆材料，含有权利要求8～11、14～17中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
19.一种食品组合物，含有权利要求8～11、14～17中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
20.一种医药品组合物，含有权利要求8～11、14～17中任一项所述的含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐。
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