JP2007520589A - 変性された高分子ならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明への研究の先導は、国立衛生研究所、助成金番号第NIH 5R01 DC04663、R41 DC007015、およびR41 EB004226により、一部援助された。米国連邦政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
本出願は、米国特許仮出願番号第60/526,797号(2003年12月4日出願)に対する優先権を主張する。この出願は、その教示のすべてについて、その出願の全体が本明細書中に参考として援用される。
薬学的用途で高分子を使用することは、大いに注目されている。時によっては、2以上の高分子を組合せ、複数の活性を持つ新しい高分子骨格を製造することが望ましい場合もある。しかし、2または高分子を組み合わせる既存の技術には数多くの困難が存在する。たとえば、高い機械的強度を持つヒドロゲルを製造するために必要なアルカリ性条件あるいは高温は、厄介でかつ過酷である。架橋剤を使用して高分子骨格を造り出すことはある程度の成功を収めているが、架橋剤は比較的小さく、細胞毒性分子であることが多く、また得られる骨格は、微量の未反応試薬および副生物を取り除くために、抽出または広範に渡って洗浄しなければならず(非特許文献1)、したがって多く医療用途において使用されていなかった。容易な方法で製造することのできる生理学的適合性のある高分子骨格は、治療的補助として有益になる前に必要である。本明細書には、化合物および2以上の高分子のような分子を穏やかな条件で結合することのできる方法が記載されている。
Hennink,W.E.;van Nostrum,C.F. Adv.Drug.Del.Rev.2002年,第54巻,13−36頁
本明細書には、架橋を促進するために変性された高分子のような化合物が記載されている。一態様では、該高分子は、アルコキシアミノ化反応によって変性され、得られたアルコキシアミノ化高分子は、それ自身または他の高分子との架橋に供することができる。別の態様では、該高分子はヒドラジド化合物と反応することができる基で変性され、これは架橋を促進する。また本明細書には、変性高分子の製造方法および使用方法も記載されている。
本発明の化合物、複合体、組成物および/または方法を開示し、説明する前に、以下に記載の態様は、具体的な化合物、合成方法、または用途に限定されるのではなく、当然変更しうることを理解すべきである。さらに、本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を記載する目的のためだけに使用するものであり、限定することを意図するものではないことも理解すべきである。
開示される方法および組成物用に使用することができ、それと併用することができ、それの製造において使用することができる材料を記載し、あるいは開示される方法および組成物の生成物も記載する。これらのおよび他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、基などが開示され、これらの化合物の種々の単独および集団的な組合せおよび置換の具体的な参考は明示的に開示されないかもしれないが、各々、本明細書で具体的に想定され説明されることが理解される。したがって、もし分子A、BおよびCのクラスが開示され、分子D、EおよびFのクラスと組合せ分子A−Dの例が開示されれば、たとえそれぞれが個々に挙げられていなくても、それぞれ、個々に集合的に想定される。したがって、この例では、組合せA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−EおよびC−Fはそれぞれ具体的に想定され、A、BおよびC;D、EおよびF;および例示組合せA−Dの開示から開示されたものと考えるべきである。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも具体的に想定され、開示される。したがって、たとえば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループは具体的に想定され、A、BおよびC;D、EおよびF;および例示的組合せA−Dの開示から開示されると考えるべきである。この概念は、開示される組成物の製造および使用方法のステップ(これらに限定されない)を始めとして全ての態様に適用される。したがって、もし、実施することができる種々の追加のステップがある場合、これらの各追加のステップは、開示された方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組合せで実施することができ、そのような組合せのそれぞれは具体的に想定され、開示されていると考えるべきであると理解される。
ここで開示の高分子は、少なくとも1個のヒドラジド反応性基および/またはアミノオキシ反応性基を持つ任意の化合物である。ヒドラジド反応性基およびアミノオキシ反応性基の例として、塩またはそのエステルを含むカルボキシル基またはアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基は、高分子上に自然に存在する、または高分子を化学的に変性してヒドラジド反応性基またはアミノアルコキシ反応性基を高分子上に導入することもできる。
用語「オリゴヌクレオチド」は、リボ核酸またはデオキシリボ核酸のオリゴマーまたはポリマーを言う。この用語は、天然の核酸塩基、糖類および共有結合糖間(骨格)結合から構成されるオリゴヌクレオチド、同様に機能する、天然でない部分を持つ変性オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、総称的にヌクレオチドまたはヌクレオシドとして知られている繰返し単位のポリマーである。変性(天然の)ヌクレオチドは3つの成分、すなわち(1)その窒素原子の1つによって結合する窒素含有塩基、(2)5−炭素環状糖および(3)糖の炭素5とエステル結合しているリン酸塩を持つ。オリゴヌクレオチド鎖に導入されると、第一ヌクレオチドのリン酸塩は、隣の第二ヌクレオチドの糖の炭素3ともエステル結合する。未変性オリゴヌクレオチドの「骨格」は、(2)および(3)、すなわち、第一ヌクレオチドの糖のCS(5’)位置と隣の第二ヌクレオチドのC3(3’)位置との間にあるリン酸ジエステル結合によって互いに結合する糖類からなる。オリゴヌクレオチドは、特定の核酸との特異なハイブリド化を行うのに十分な同一性と数を持つヌクレオシドまたはヌクレオチド配列から構成されてもよい。
デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)およびペプチド核酸(PNA)のような核酸は、ある条件で水溶液に溶解するポリマー、ポリイオン性分子である。溶液における核酸の想定される三次元構造のイオン強度、対イオン、電荷中和、水和反応、有機沈殿剤、分子組成物などの機能は、当業者に公知である。一態様では、核酸は1本鎖または2本鎖DNAまたはRNAであってもよい。
ヌクレオチドは、塩基部分、糖部分およびリン酸塩部分を含む分子である。ヌクレオチドはリン酸塩部分を介して互いに結合することができ、糖部分はヌクレオシド間結合を造る。ヌクレオチドの塩基部分は、アデニン−9−イル(A)、シトシン−1−イル(C)、グアニン−9−イル(G)、ウラシル−1−イル(U)、およびチミン−1−イル(T)であることが可能である。ヌクレオチドの糖部分は、リボースまたはデオキシリボースである。ヌクレオチドのリン酸塩部分は、5価のリン酸塩である。ヌクレオチドの例として、3’−AMP(3’−アデノシンモノリン酸塩)または5’−GMP(5’−グアノシンモノリン酸塩)が挙げられるが限定されない。
一態様では、高分子は、医薬的に許容しうる化合物でありえる。本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する米国特許第6,562,363号明細書に開示される、生物学的に活性な任意の化合物を、医薬的に許容しうる化合物として使用することができる。一態様では、医薬的に許容しうる化合物として、生体系において全身的にまたは障害部位で局所的に感染を予防しうる物質を含み、たとえば、ピロカルピン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、6oc−メチルプレドニゾロン、コルチコステロン、デキサメタゾン、プレドニゾンなど(これらに限定されない)の抗炎症剤;ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、クロロキン、ビダラビンなど(これらに限定されない)を含む抗菌剤;サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ネプロキセン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、モルヒネなど(これらに限定されない)を含む鎮痛剤;コカイン、リドカイン、ベンゾカインなど(これらに限定されない)の局所麻酔薬;肝炎、インフルエンザ、はしか、風疹、破傷風、ポリオ、狂犬病などに対する抗体を刺激するイムノゲン(ワクチン);酢酸ロイプロリド(LH−RHアゴニスト)、フナファレリンなど(これらに限定されない)を含むペプチドが挙げられる。全ての化合物は、シグマ化学社(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)から入手可能である。
一態様では、中性脂質として合成または天然リン脂質を含むことができるが、これらに限定されない。必要ではないが、中性脂質は、一般的に2個の炭化水素鎖、たとえば、アシル鎖と極性、非極性または双極性ヘッド基とを有する。該2個の炭化水素鎖はどのような長さであってもよい。一態様では、炭化水素鎖は、約14〜約22個の炭素原子の長さであり、不飽和度は様々に変わりうる。別の態様では、中性脂質は高分子量であり、高い融解温度を有する。
本発明では業界で公知の任意の多糖類を使用することができる。多糖類の例として、デンプン、セルロース、グリコーゲンまたはアルギン酸、ペクチンまたはカルボキシメチルセルロースのようなカルボキシル化多糖類が挙げられる。一態様では、多糖類はグリコサミノグリカン(GAG)である。GAGは多くの交代性サブユニットを持つ一分子である。たとえば、HAは(GlcNAc−GIcUA−)xである。他のGAGは異なる糖で硫酸化している。GAGは総称的に式A−B−A−B−A−B(式中、Aはウロン酸であり、BはO−またはN−硫酸化されているアミノ糖であり、AおよびB単位はエピマー含量または硫酸化に関し異質性でありえる)で表される。
一態様では、業界における任意のグリコサミノグリカンは、化学的に変性され、グリコサミノグリカン上に存在する水酸基の少なくとも1個がヒドラジド反応性基で置換され、変性グリコサミノグリカンを生成することができる。グリコサミノグリカンは通常、複数の水酸基を有する。本明細書で使用する句「グリコサミノグリカン上に存在する水酸基の少なくとも1個がヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基と化学的に置換された」は、グリコサミノグリカン上に存在する水酸基の化学的操作により、水酸基の水素をヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基と置き換えるまたは置換することを言う。
一態様では、高分子は、少なくとも1個のヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基を持つ糖脂質でありえる。糖脂質の例として、MGDG、ジアシルグルコピラノシルグリセリンおよび脂質Aが挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第6,635,622号明細書(これは本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する)に開示されている糖脂質は本発明で使用することができる。
業界で知られている任意の合成ポリマーを、本明細書に記載される組成物および方法において使用することができる。一態様では、合成ポリマーはグルクロン酸、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸,、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸またはポリフマル酸である。
任意のタイプのタンパク質を、本明細書に記載する組成物および方法において使用することができる。たとえば、タンパク質として、ペプチドまたはタンパク質またはペプチドのフラグメントを挙げることができる。タンパク質は任意の長さのものを使用することができ、1以上のアミノ酸またはその変形体を含むことができる。タンパク質(複数を含む)は、分析の前に、タンパク質分解酵素消化などによってフラグメント化するこができる。
本明細書で検討したように、公知であり、ここで想定される数多くのタンパク質変形体が存在する。タンパク質変形体および誘導体は、当業者によく理解されており、アミノ酸配列変性も含まれる。たとえば、アミノ酸配列変性は一般的に、置換型、挿入型、または削除方変形体の3つのクラスの1以上に分類される。挿入型には、アミノおよび/またはカルボキシル末端融合と、単一または多重アミノ酸残基の配列内挿入とが含まれる。通常の挿入は、アミノまたはカルボキシル末端融合の挿入より小さな挿入であり、たとえば、1個から4個の残基オーダーで行われる。実施例に記載するような免疫原性融合タンパク質誘導体は、試験管内での架橋または融合をエンコードするDNAで転換された組み換え細胞培養物によって標的配列に免疫抗原性を確認できるのに充分な大きさを持つポリペプチドを融合することによって造られる。削除は、タンパク質配列から1以上のアミノ酸残基が除去されることで特徴付けられる。一般的に,約2個〜6個以下の残基がタンパク質分子内の任意の1部位で除去される。これらの変形体は通常、タンパク質をエンコードするDNA内のヌクレオチドの部位特異的突然変異によって生成され、これによって変形体をエンコードするDNAが造られ、その後、組み換え細胞培養物内にDNAが発現する。公知の配列を持つDNAにおいて、所定の部位で置換変異を起こす技術は公知であり、たとえば、M13プライマー変異誘発およびPCR変異誘発がある。アミノ酸置換は、一般的に単一残基に関するものであるが、多くの異なる位置で、一度に行うこともでき、挿入は、普通、約1〜約10個のアミノ酸残基のオーダーで行われるが、削除は、約1〜約30個の残基の範囲内で行われる。削除または挿入は、隣り合うペアで行われること、すなわち2残基の削除または2残基の挿入が好ましい。置換、削除、挿入またはこれらの任意の組合せは、最終生成物に到達するように組み合わせてよい。突然変異体は、読み取り枠の外にその配列を置いてはならない。また、二級mRNA構造を造りうる相補領域を造らないのが好ましい。置換変形体は、少なくとも1個の残基が取り除かれ、その場所に異なる残基が挿入された変形体である。そのような置換は、通常、以下の表1および2に従って行われ、保守的置換と言う。
置換は、たとえば、GlyおよびAla;Val、IleおよびLeu;AspおよびGlu;AsnおよびGln;SerおよびThr;LysおよびArg;PheおよびTyのような組合せを含む。明示的に開示する各配列のこのような保守的に置換された変形は、ここで提供されるモザイクポリペプチドの範囲内に包含される。
以下に、本明細書に記載する方法および組成物に使用される高分子の変性を記載する。変性は、通常、高分子のアルコキシアミノ化によるアミノオキシ変性高分子の生成、高分子のヒドラジド変性によるヒドラジド変性高分子の生成、またはこれらの組合せが含まれる。変性グリコサミノグリカンを含む上記の任意の高分子を、以下に記載する方法および組成物を用いて変性することができる。
アルコキシアミノ化は、任意の前記高分子と、少なくとも1個のアミノオキシ基を持つ化合物との反応を含む。アミノオキシ反応性基である高分子Xのカルボン酸基とアミノオキシエーテル化合物との間の反応を示す一般的な反応スキームをスキーム1に記載する。
Xは高分子の残基でもよく;
Qは生物活性剤、アミノオキシ基、SH基、またはチオール反応性求電子性官能基でもよく;
Lは置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
高分子のヒドラジド変性は、本明細書に記載される任意の高分子と、少なくとも1個のヒドラジド基を持つ化合物を反応させ、ヒドラジド変性高分子を生成することを含む。メカニズムは、アミノオキシエーテル化合物と高分子との間の反応であるスキーム1と類似している。反応スキーム2は、ヒドラジド反応性基である高分子Xの化合物のカルボン酸とヒドラジド化合物との間の反応を示す。
H2N−−NH−−CO−−A−−CO−−NH−−NH2 (1)
(式中、Aはアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルのようなヒドロカルビルであり、あるいはAは、炭素原子に加え酸素、イオウおよび/または窒素原子も含むヘテロヒドロカルビルである)で表される。この態様では、アルキル基は、分岐してもしてなくてもよく、また、1〜20個の炭素または他の炭素サイズの原子を、好ましくは2〜10個、さらに好ましくは4〜8個の炭素または酸素、イオウまたは窒素のような炭素サイズのヘテロ原子を含む。アルキル基は、完全に飽和でもあるいは1以上の 多重結合を含んでもよい。アルキルの炭素原子は、連続しても、あるいは1以上の酸素原子、ケト基、アミノ基、オキシカルボニル基などの官能基の1以上によって分断されてもよい。アルキル基は、1以上のアリール基で置換され手もよい。アルキル基は、全部があるいは一部が、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような環を形成してもよい。前記した任意のアルキル基は、二重結合または三重結合を持っていてもよい。
H2N−−NH−−CO−−NH−−A−−CO−−NH−−NH2 (2)
で表される。
(式中、n’は任意の長さであるが、好ましくは1〜20である)本発明で有用な脂肪族ジヒドラジドとして、コハク(ブタン二酸)(n’=2)、アジピン(ヘキサン二酸)(n’=4)、スベリン(オクタン二酸)(n’=6)、オキサリック(エタン二酸)(n’=0)、マロン(プロパン二酸)(n’=l)、グルタル(ペンタン二酸)(n’=3)、ピメリック(ヘプタン二酸)(n’=5)、アゼライン(ノナン二酸)(n’=7)、セバシン(デカン二酸)(n’=8)、ドデカン二酸(n’=10)、ブラシル(トリデカン二酸)(n’=11)、(その他n’=20まで)が挙げられるが、これらに限定されない。
Xは、高分子の残基を含み;
R1およびR2は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基またはポリエーテル基を含み;
L1およびL2は、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、分岐状のまたは直鎖アルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)を含む少なくとも1個の単位を含む。
Xは、高分子の残基を含み;
L1は、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、分岐状のまたは直鎖アルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)を含む化合物を、式LXV
R1およびR2は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基またはポリエーテル基であり、
L2は、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、分岐状のまたは直鎖アルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せである)を含む化合物と反応させることを含むプロセスによって生成することができる。
以下に、本明細書で記載する変性高分子を架橋し、治療用補助として有用な生理学的適合性のある高分子骨格を生成する方法および組成物を記載する。「架橋」は、本明細書において、孔含有マトリックスを製造する2以上の高分子の能力として定義し、ここで、高分子は本明細書に記載する任意の方法および組成物を使用して変性させることのできる同じまたは異なる1以上高分子でもよい。架橋を促進する付加的な化合物もまた想定される。
通常、酸化架橋は、それぞれSH基を持つ2以上の化合物を、酸化剤の存在下で反応させることを含む。また、チオール化された化合物をそれ自身、同様に他のチオール化された化合物と結合できることも想定する。2個のSH基の間の反応は、新しいジスルフィド結合(−S−S−)を生み出す。一態様では、第一のチオール化された化合物Y−SHと第2のチオール化された化合物G−SHとの酸化架橋によって、フラグメントVII
別の態様では、ここに、第一の少なくとも1個のSH基を持つチオール化された化合物と、少なくとも1個のチオール反応性求電子性官能基を持つ化合物の少なくとも1つとを、反応させることによって、2以上の化合物をカップリングする方法を記載する。一態様では、化合物は少なくとも2個のチオール反応性官能基を持つ。
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルであり;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)であり;
Mは、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、ポリエステル、アリール基、またはポリチオエーテル基である)で表される。
Xは本明細書に記載する任意の高分子の残基でもよく;
Qはチオール反応性求電子性官能基であり;
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ、チオール反応性化合物と、少なくとも2個のチオール基を持つ化合物の少なくとも1つとを反応させる。
チオール化された化合物と、少なくとも1個のチオール反応性求電子性官能基を持つ化合物とをカップリングすることによって生成した化合物は、式XXVII
R7およびR8は、独立して、水素または低級アルキルであり;
Wは前記電子吸引性基であり;
Xは、本明細書に記載する任意の高分子の残基であるえる)のフラグメントを少なくとも1つ持つ。一態様では、Xは、ヒアルロン酸または硫酸化されたグリコサミノグリカンのような多糖類の残基でもよい。別の態様では、Xは変性グリコサミノグリカンの残基でもよい。別の態様では、R7は水素であり、R8は水素またはメチルである。別の態様では、Xは変性グリコサミノグリカンの残基であり;R7は水素であり;R8は水素またはメチルであり;Wはエステル基またはアミド基である。
R7およびR8は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
Wは、本明細書に記載する任意の電子吸引性基でもよく;
Yは、本明細書に記載する任意の変性グリコサミノグリカンの残基でもよく;
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
R7およびR8は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
Wは、本明細書に記載する任意の電子吸引性基でもよく;
Yは、本明細書に記載する任意の変性グリコサミノグリカンの残基でもよく;
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)でもよく;
Yは、本明細書に記載する任意の変性グリコサミノグリカンの残基でもよく;
Xは、本明細書に記載する任意の高分子の残基でもよく;
LおよびMは、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)でもよく;
Yは、本明細書に記載する任意の変性グリコサミノグリカンの残基でもよく;
Xは、本明細書に記載する任意の高分子の残基でもよく;
LおよびMは、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
R7およびR8は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
Wは、本明細書に記載する任意の電子吸引性基でもよく;
Xは、本明細書に記載する任意の高分子の残基でもよく;
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい。で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)でもよく;
Yは、本明細書に記載する任意の変性グリコサミノグリカンの残基でもよく;
Xは、本明細書に記載する任意の高分子の残基でもよく;
LおよびMは、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルを含み;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)を含み;
Mは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)を含む化合物とを反応させることを含むプロセスによって生成される化合物。
一態様では、ポリカルボニル架橋剤は、本明細書に記載する任意の変性高分子と反応することができる。用語「ポリカルボニル架橋剤」は、本明細書では、式C(O)R(式中、Rは水素、低級アルキルまたはOR’(式中、R’は活性化エステルを形成することになる基である)である)で表される基を2個以上持つ化合物と定義する。一態様では、任意のヒドラジド変性高分子およびアミノオキシ変性高分子を、ポリアルデヒドで架橋することができる。ポリアルデヒドは、アルデヒド基[C(O)H]を2個以上持つ化合物である。一態様では、ポリアルデヒドはジアルデヒド化合物である。
XおよびYは、本明細書に記載する任意の高分子の残基でもよく;
R27およびR28は、独立して、水素または低級アルキルでもよく;
LおよびZは、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
一態様では、ここに、第一抗癒着支持体に共有結合で結合する第一抗癒着化合物を含む(1)第一化合物と、(2)第一プロヒーリング化合物とを含む複合体を記載する。
本明細書に、アミノオキシエーテル化合物を使用して、タンパク質を他の分子でカップリングする方法を記載する。一態様では、少なくとも1個のアミノオキシ反応性基を持つタンパク質と、少なくとも1個のアミノオキシ基を持つ化合物とを反応させる。別の態様では、少なくとも1個のアミノオキシ基を持つタンパク質と、少なくとも1個のアミノオキシ反応性基を持つ化合物とを反応させる。一態様では、ヒドラジド反応性基は、a−COOH基(またはその塩あるいはエステル)、アルデヒド基またはケトン基でもよい。この態様では、国際公開第02/06373号パンフレットおよび02/090390号パンフレット(ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する)に開示される技術を使用することができる。
Jは、任意のタンパク質残基でもよく;
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せでもよく;
Eは、蛍光タグ、放射性標識、標的部分、脂質、ペプチド、放射性核種を持つ放射性核種キレート化剤、スピン標識、PEGカモフラージュ、金属表面、ガラス表面、プラスチック表面、またはこれらのこれらの組合せでもよい)で表されるフラグメントを少なくとも1つ持つ。
一態様では、前記方法によって製造された化合物、複合体および組成物の任意のものは、高分子に共有結合で結合していない前記生物活性剤を少なくとも1つ含むことができる。得られる医薬組成物は、薬物および他の生物学的に活性な剤を、適用部位の隣のあるいは適用部位から離れた組織に送達する持続性の連続システムを提供することができる。生物活性剤は、それが適用された生体系において、局所または全身的な生物学的、生理学的または治療的効果を提供することができる。たとえば、剤は、他の機能の中でも、感染を炎症調整する、細胞増殖および組織再生を増強する、腫瘍増殖を調整するために作用することができ、鎮痛剤として作用でき、抗細胞結合を助長でき、および骨成長を増強することができる。さらに、本明細書で記載する化合物、複合体および組成物の任意のものは、2以上の生物活性剤の組合せを含むことができる。
医薬組成物は、選ばれた分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝液、防腐剤、界面活性剤などを含むことができる。また、医薬組成物は抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などのような活性成分を1以上含むことができる。
本明細書に記載される任意の化合物、複合体、組成物および方法は、薬物送達、小分子送達、創傷治癒、火傷治癒および組織再生に関連する種々の用途に使用することができる。開示される化合物、複合体、組成物および方法は、他のマトリックス成分の集合、増殖および分化因子の存在、細胞移動または組織再生が望まれる水和した、細胞周囲の環境から恩恵を受ける状況において有用である。
反応条件、たとえば、成分の濃度、所望の溶剤、溶剤混合物、温度、圧力および他の反応範囲、および記載するプロセスから得られる生成物の純度および収率を最適化するために使用することができる条件の数多くの変形および組合せがある。合理的で慣用の実験だけがそのようなプロセス条件を最適化するために必要となるだろう。
(1.材料)
発酵で誘導されたヒアルロン酸(HA、ナトリウム塩、Mw:1.5MDa)を、クリアソリューションズバイオテクノロジー社(ストーニーブルック、ニューヨーク)から購入した。1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDCI)およびクロロ酢酸を、アルドリッチケミカル社(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)から購入した。ポリ(エチレングリコール)ジアクリレート(Mw:3400Da)は、ネクター・セラピューティックス社(以前はシェアウォーター社)(ハンツビル、アラバマ州)から購入した。ダルベッコリン酸塩緩衝液食塩水(DPBS)、システインおよびウシ睾丸ヒアルウロニダーゼ(HAse、330U/mg)は、シグマ化学社(セントルイス、ミズリー州)から入手した。ジチオトレイトール(DTT)は、ダイアゴニスティックケミカル社(オックスフォード、コネチカット州)から購入した。3,3’−ジチオビス(プロパノイックジヒドラジド)(DTP)は、先に記載したように合成した(Vercruysse,K.P.;Marecak,D.M.;Marecek,J.F.;Prestwich,G.D.Synthesis and in vivo degradation of new polyvalent hydrazide cross−linked hydrogels of hyaluronic acid.Bioconjugate Chem.1997,8,686−694;Shu,X.Z.;Liu,Y.;Luo,Y.;Roberts,M.C.;Prestwich,G.D.Disulfide crosslinked hyaluronan hydrogels.Biomacromolecules2002,3,1304−1311)
(2.分析機械装置)
プロトンNMRスペクトルデータを、バリアンINOVA400を使用して、400MHzで得た。UV−visスペクトルデータを、ヒューレット・パッカード8453紫外可視分光光度計(パロアルト、カリフォルニア州)を使用して記録した。ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)分析を、以下のシステム、すなわちウォーターズ515HPLCポンプ、ウォーターズ410示差屈折計、ウォーターズ(登録商標)486可変同調型吸光度検出計、ウルトラヒドロゲル250または1000カラム(7.8mmi.d.×130cm)(ミルフォード、マサテューセッツ州)を使用して行った。溶離液は200mMのリン酸塩緩衝液(pH6.5):MeOH=80:20(v/v)で、フロー速度は0.3または0.5ml/minであった。システムは、Dr.U.Wik(ファルマシア、ウブサラ、スウェーデン)から提供された標準HAサンプルを用いて検量化した。生細胞の蛍光画像は、共焦顕微鏡(LSM510カールツァイスマイクロイメージング社、トーンウォッド、ニューヨーク州)を使用して記録した。細胞増殖はMTSアッセイによって550nmで計測し、これをオプティマックスマイクロプレートリーダー(モレキュラーデバイスズ、サニーベール、カルフォルニア州)に記録した。
HA粉末(20g)をビーカーに加えた。NaOH水溶液(200ml、45%w/v)を前記ビーカーに加え、室温でぺーストが形成するまで機械的に撹拌(へらを使って)した。ペーストが形成するまで約5分以下かかった。2時間放置した後、HAペーストを1,500mlのイソプロパノールおよびテフロン(登録商標)が塗布されたマグネット撹拌バーが入った5,000mlビーカーに移し、ここに20gのクロロ酢酸の500mlイソプロパノール溶液をマグネットで撹拌しながら加えた。室温で1時間撹拌した後、生成物を、磁性ろ過器で紙フィルターを使用したろ過で集めた。ビーカーを少量のイソプロパノールで洗浄し、変性されたペースト状の生成物を回収した。次いで、粗ろ液を2,000mlの蒸留水に溶解した。溶液pHを、6.0NのHClを加えて約pH7.0に調整した。次に、溶液を精製した。広い範囲での(現在は2日間、水溶液外で8回の変化を伴う)透析(透析チュービング、Mw切捨て:3,500)によって溶液を精製し、凍結乾燥して固体の白色カーベラン(約15g)を白色形態で得た。
HA粉末(20g)を500mlビーカーに加えた。NaOH水溶液(200ml、45%w/v)を該ビーカーに加え、室温でぺーストが形成するまで機械的に撹拌(へらを使って)した。ペーストが形成するまで約5分以下かかった。2時間放置した後、HAペーストを1,500mlのイソプロパノールおよびテフロン(登録商標)が塗布されたマグネット撹拌バーが入った5,000−mlビーカーに移し、ここに20gのクロロ酢酸の500mlイソプロパノール溶液をマグネットで撹拌しながら加えた。室温で1時間撹拌した後、生成物を磁性ろ過器で紙フィルターを使用したろ過で集めた。ビーカーをイソプロパノールで洗浄し生成物を回収した。次いで、粗ろ液を2,000mlの蒸留水に溶解した。溶液pHを6.0NのHClを加えて約p7.0に調整した。次に、溶液を透析(透析チュービング、Mw切捨て:3,500)によって24時間水を4回変えて精製した。
(a.カーベラン(登録商標)およびカーベラン(登録商標)−SのD2O中の1HNMRスペクトラム)
カーベランおよびカーベラン(登録商標)−SをD2Oに溶解し、1H−NMRスペクトルデータを、バリアンINOVA400を使用し、400MHzで得た。HA(HAのN−アセチルメチルプロトンは、δ1.95で)のスペクトラムと比べると、カーベランの新しい共振がδ4.05−4.20に現われ、これは側鎖メチレン(CH2OCH2COO−Na+)に対応した。カーベランz−Sの他の2個の新しい共振は、δ2.72およびδ2.58に現われ、これらはDTPH変性中の2個の側鎖メチル(CH2CH2SH)に対応した(図6)。
カーベランおよびカーベラン(登録商標)−Sを10%新しいウシ胎児血清、2mMLのグルタミンおよび100単位/mlの抗血栓−抗真菌(ギブコ・BRLライフテクノロジー社、グランドアイランド、ニューヨーク州)が加えられた完全DMEM/F−12培地中に溶解し、1、2.5、5および10mg/mlの溶液を得た。NIH3T3線維芽細胞を96−ウェルプレートで24時間(5,000個の細胞/ウェル)培養し、次いで、0.2mlの前記溶液を各ウェルに加えた。試験管内で2時間および24時間培養した後、CyQUANT(登録商標)細胞増殖アッセイおよびMTSアッセイを使用して、生きている細胞の数を測定した(図7)。CyQUANT(登録商標)細胞増殖アッセイは、細胞核酸測定方法であり、培養体中の細胞の密度に対し直線性を有する。このアッセイで、カーベラン(登録商標)およびカーベラン(登録商標)−Sは完全に細胞適合性があることが明らかになった。すなわち、1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/mlおよび10mg/mlのカーベラン(登録商標)またはカーベラン(登録商標)−Sを含む培地中で線維芽細胞を培養した後の細胞密度は、コントロール培地(結果は示さず)中で培養された細胞の細胞密度に匹敵するものである。MTSアッセイは、培養体中の生細胞の数を測定する比色定量方法である。このアッセイでは、テトラゾリウム塩(MTS)の生細胞のミトコンドリアによる還元が始まり、着色したホルマザン生成物となり、その存在が分光光度計で測定可能となる。図7中の結果は、カーベラン(登録商標)およびカーベラン(登録商標)−Sは完全に細胞適合性であったことを示唆しており、実際それらはミトコンドリア機能さえ増強しうる。
濃度が1.25%の高、中、低分子量カーベラン−S各2mLを出発材料として使用した。一連の希釈操作を通して、4個の異なる濃度(1.25%、0.625%、0.3125%および0.15625%)300Lを大気中(架橋剤なし)でゲル化に要する時間について試験した。表3〜5中の時間が記されている箇所は材料がゲルを形成した時間である。時間が記録されていない箇所は、まだゲルを形成していない材料である。全3分子量の0.3125%と0.15625%濃度のカーベラン−Sを、pH5.5でのゲル化に関して試験した。3種の材料のどれもまだゲルを形成していなかった。
国際公開第2004/037,164号パンフレット(ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する)に記載する技術を使用して、カーベラン(登録商標)−Sのポリ(エチレングリコール)ジアクリレートPEGDAへのマイケル型共役体付加反応により、ヒドロゲル(カーベラン(登録商標)−SX)を得た。ゲル化時間は、主に、カーベラン(登録商標)−SおよびPEGDAの濃度、チオール:アクリレート比およびpHに依存した。これらのパラメーターを最適化することにより、カーベラン(登録商標)−SXを、種々の医療用途に用いられる自己架橋製の注射可能な生成物として製剤化することができる。カーベラン(登録商標)−GSXを、カーベラン(登録商標)−S、ゼラチン−DTPHおよびPEGDAを反応させることにより生成した(図8)。図8中の標識化されたリンカーはPEGDAから誘導する。
リンカーの長さ、架橋比および濃度が異なるヒドロゲルのゲル化を、動的レオロジー(モデルAR550;TAインスツルメンツ;ニューキャッスル、デラウェア州)を使用し、ASTM D4473−01に従って、量的に試験した。与えられた負荷に対するヒドロゲルの応答を測定し、貯蔵弾性率(G’)、損失弾性率(G”)および動的粘度(η*)を、時間をかけて試験した。ゲル化点は、貯蔵弾性率(G’)および損失弾性率(G”)が曲線交差する時間で複素粘度において劇的な増加がある場所と規定し、これは、ヒドロゲル挙動がより粘性のあるものからより弾性のあるものへ変化したことを表す(Peter,Kim et al.1999;Nowak,Breedveld et al.2002;Au,Ha et al.2003)。この試験では、設定された平行板として、直径20mmの板を用い、0.8mmの間隔であった。カーベラン(登録商標)−SおよびPEDGAは渦混合し、懸濁物は、レオメーターのテフロン(登録商標)板上に素早く置いた。ステンレス鋼の平行板の幾何学的配置は、サンプル中に約0.2mm沈め、G’、G”およびη*における時間依存性変化を、タイムスイープを伴う、振動性応力制御実験の間記録した。全てのテストは、サンプルの構造が破壊されるのを避けるため、室温で周波数1Hz、0.25%ひずみに制御されて行われた。G’およびG”曲線が交差および複素粘度曲線の勾配はレオロジー・アドバンテージデータ解析ソフト(バージョン4.1.2;TAインスツルメンツ)を使用して分析した。
ヒドロゲル生成 カーベラン(登録商標)−Sの1.25%(w/v)溶液をDPBS中で調製し、次いで0.1NのNaOHを加えることによって溶液のphを7.4に調整した。次いで、カーベラン(登録商標)−SXヒドロゲルを、ペトリ皿(直径3.5cm)中で、DPBS中の1.2mlの4.5%(w/v)PEGDAを4.8mlのカーベラン(登録商標)−S水溶液に加えることによって生成した。ヒドロゲルを完了するまで4〜12時間反応させた。
(1.カーベラン(登録商標)−SXヒドロゲルによる細胞外マトリクス(ECM)に基づく発声障害の予防)
意図的に切除された時に、注射可能なメーカー製の化学的変性HA誘導体を利用することによって、ECMに基づく発声障害予防のための創傷修復が促進された。33個のウサギの声帯ひだを生検とした。ウサギの2つの群のうち、一方だけを切除時に2種の異なるHA−系ヒドロゲル(カーベラン(登録商標)−SXおよびHA−DTPH−PEGDA)で処置した。始め、1.5%(w/v)のカーベラン(登録商標)−S(平均分子量、50%の置換度)溶液と1.5%(w/v)のHA−DTPH(平均分子量、50%の置換度)溶液とをDPBS中で調製した。次いで、0.1NのNaOHをくわえることによって、溶液のpHを7.4に調整した。次いで、0.45μmフィルターを通して溶液をろ過することによって滅菌した。最後に、4.5%のPEGDA(MW:3400)を対応するカーベラン(登録商標)−SまたはHA−DTPH溶液に、体積比1〜4で加えることによって、カーベラン(登録商標)−SXおよびHA−DTPH−PEGDAのヒドロゲルを調製した。ゲル化の直前、すなわち5〜10分以内に、部分的にゲル化したヒドロゲルをウサギの1個の声帯ひだに注射し、一方、食塩水を反対側の湾曲部に注射した。切除および注射後3週間で、動物を致死させた。処置された声帯ひだのHAのレベルは、ELISAによって測定されたコントロール(結果は示さず)と、大きな違いはなかった。
(材料および方法)
24個の白い、メスニュージーランドウサギを被験体として選んだ。それらは、体重が3.0〜4.5kgの範囲であった。ウサギを無作為に4つの異なる群に分けた。群1:追加の処置をしていない気道損傷を患った6匹のウサギ、群2:気道損傷を患い、乾燥(被覆なし)ステントを直ちに埋め込まれた6匹のウサギ、群3:気道損傷を患い、HA−ゲルが被覆されたステントを直ちに埋め込まれた6匹のウサギ、群4:気道損傷を患い、HA−フィルムで覆われたステントを直ちに埋め込まれた6匹のウサギ
(ステント調製)
1.5%の(w/v)カーベラン(登録商標)−S(平均分子量、50%の置換度)溶液をDPBS中で調製した。次いで、0.1NのNaOH溶液を加えることによって、溶液のpHを7.4に調整し、次いで、0.45μmフィルターを通して、ろ過することによって滅菌した。その後、DPBS中の4.5%PEGDA(MW:3400)溶液をカーベラン(登録商標)−S溶液に、体積比が1〜4で加えた。ゲル化の直前、ゲル化しているヒドロゲルを、ポリ塩化ビニル(PVC)気管内(ET)チューブの1cmのセグメントで造った気管ステントの外側に塗布した。ステントは、群3用に3.0mmIDETチュービングに切断し、群2および4用に3.5mmIDETチュービングに切断した。該ステントは、ウサギモデルにおける先の成功に基づいて、長さを1cmとした。次いで、塗布されたチューブを、無菌培養通気部屋で乾燥した。カーベラン(登録商標)−Sゲル塗布ステントを移植の直前に処置場所で調整した。
処置の前に全動物に筋肉内麻酔を行った。気管損傷およびステント設置を前面側まで行った。中央線切開口を輪状甲状部の下縁から第三気管リングの上縁まで開け、輪状軟骨を完全に2等分した。気道を開いた後、輪状軟骨位置で、jキューレットを使用して、気管粘膜の全周囲の3/4を裸出した。上皮擦過標本は、縦の長さを6mmに限定した。
一次結果を示した。気道断面区域は、実験群1および2においては、非常に小さい。群2の平均内腔区域は37,904と測定された。一方、群3および4は296,024および186,444であった(図13A)。これらは画像ソフト(イメージプロプラス)によって特定されたので、その数値には単位はない。
(材料)
カーベラン(登録商標)−Sを、3種の異なる分子量(低(LMW)、中(MMW)および高(HMW))で前記技術を使用して調製した。2種の異なる出発濃度(1.25および1.75mg/ml)のものを架橋させ、異なる架橋比(PEGDA:チオール=1:2、1:3および1:4)で、3種の異なる大きさのPEGDA(1000、3400および10,000Da)を持つカーベラン(登録商標)−SXを形成した。
簡単に適用するために、理想的な材料は、医者がカーベラン(登録商標)−SとPEGDAとを混合し、患者に長く置くことなく注射する意図がある場合、速いゲル化時間と早急に増す粘度を発現し、材料は空洞中に留まる。レオロジーデータの検討によると、ナノステント留置のために最も適する出発材料、リンカー長さおよび架橋比の6つの組合せが、もとの54から選択され、それを表6に示す。
表6:動物実験で用いるために選ばれたカーベラン(登録商標)−SXの6種の組合せ
(a.ヒドロゲル表面上でのNIH3T3の細胞骨格組織化)
溶液調製 カーベラン(登録商標)−Sとゼラチン−DTPHとを細胞培養培地に溶解し、1.5%(w/v)および3.0%(w/v)の溶液をそれぞれ得た。溶液のpHを0.1NのNaOHで7.4に調整した。PEGDA(MW:3400)をDPBSに溶解し、4.5%(w/v)のストック溶液を得、カーベラン(登録商標)−GSXを生成した(図8)。3種の溶液をそれぞれ45μmのフィルターを通してろ過することにより滅菌した。
セクションiで記載する96ウェルプレートの底でブレンドヒドロゲルを調整し、次いで、2,500個のNIH3T3線維芽細胞を、各ウェルのヒドロゲル表面に接種した。試験管内で24時間、48時間および96時間培養した後、細胞数をMTSアッセイで測定した(図16)。結果は、また、カーベラン(登録商標)−SX/ゼラチン−DTPHブレンドヒドロゲル(カーベラン−GSX)は、細胞増殖を支持するには、ゼラチン−DTPH単独およびコントロール(組織培養プレート)よりさらに良好なマトリックであることを示唆した。
(方法)
以下の材料をTMP修復の分析のために準備した。すなわち、カーベラン(登録商標)−S、ゼラチン−DTPH、カーベラン(登録商標)−S/ゼラチン−DTPH(カーベラン(登録商標)−GSX)、ゲルフォーム(登録商標)およびエピフィルム(登録商標)。つまり、カーベラン(登録商標)−SをDBPS緩衝液に溶解し、1.5%(w/v)溶液を形成した。数アリコートのNaOHを使用して、pHを7.4に調整した。ゼラチン−DTPHをDPBS緩衝液に溶解し、3.0%(w/v)溶液を形成し、数アリコートのNaOHを使用して、pHを7.4に調整した。PEGDA(ネクター)をDBPS緩衝液に溶解し、4.5%(w/v)溶液を形成した。次いで、溶液を、滅菌フード中で、0.45μmの酢酸セルロース膜を持つボトルトップフィルター(コーニング)を使用して滅菌した。滅菌後、溶液を、0.4mlのカーベラン(登録商標)−S、0.4mlのカーベラン(登録商標)−S/ゼラチン−DTPH(1:1w/w)、0.4mlのゼラチン−DTPH、および0.1mlのPEGDAを含む1.0mlの無菌遠心チューブ中に、架橋剤に対するGAGが4:1の適正な混合物として、置いた。次いで、材料を後の使用のために、−80℃で凍結した。エピフィルム(登録商標)(メドトロニック)およびゲルフォーム(ファイザー)を実験用として、すでに滅菌されているものを購入した。ハートリーで着色した ギニアピッグ(エルムヒル)を入手し、イソフルランガスを使用して、麻酔をかけた。次いで、インテリジェント・ヒヤリング・システム(スマートEP)ソフトを使用して聴性脳幹反応(ABR)テストを行なった。次いで、臍の直前方で両耳の鼓膜切開(穿孔)を行った。1つの耳をコントロールとして残し、一方反対側の耳に鼓膜切開部を通して注射した。約0.4mlのカーベラン(登録商標)−S、カーベラン(登録商標)−S/ゼラチン−DTPHおよびゼラチン−DTPHを0.1mlの架橋剤PEGDAとともに1mlシリンジに吸引させた。次いで材料を充分混合し、鼓膜切開部位を介して中耳に注射し、数分でゲル化させた。ヒドロゲルは7〜14分で形成した。TMPが完全に塞がるまで動物を検査した。
実験の結果を図17に示す。カーベラン(登録商標)−SX/ゼラチン−DTPH−PEGDA(カーベラン(登録商標)−GSX)が、1.8±0.45日間という最も速い時間であり、次いでゲルフォーム(登録商標)の3.5±0.71日間、カーベラン(登録商標)−SXが3.7±2.5日間、そしてコントロールが4.2±1.1日間であった。エピフィルム(登録商標)およびゼラチン−DTPHは、コントロールより高い、それぞれ4.7±1.5および4.7±1.2という値であった。手術前後のABRデータで、大きな違いは観察されなかった。この実験で、再上皮形成を助長し、TMPを2日以内で完全に閉塞する(図18)材料として、カーベラン(登録商標)−SX/ゼラチン−DTPH−PEGDAの有効性が実証された。これは診療所での処置を可能にし、現在の処置に関連する麻酔状態の病的状態を解消する。
組み分け:1群当たり4匹のラット(1)処置なし;(2)カーベラン−S−PEGDA(カーベラン−SX)フィルム;および(3)0.5%のMMCを持つカーベラン−SXフィルム
ラットは、外科手術後2週間で致死させた。2つの負傷した子宮角の間の癒着を、マクログラフ的に評価した。次いで、回りの組織とともに子宮角を切除し、マッソントリクローム染色を行った。結果を図19および20に示す。
MMCのない架橋されたカーベラン−SXフィルムフィルムを挿入することによって、2つの子宮角の間に形成される癒着は予防されたが、子宮角と周囲の腹腔内脂肪との間の癒着は予防できなかった。共重合的に架橋された0.5%MMCを含む、架橋されたカーベラン−SXフィルムを挿入することによって、2つの子宮角の間の癒着は予防され、宮角と周囲の腹腔内脂肪との間の癒着も予防された。
ヒトの胸ガン細胞株(MDA−MB−231、MDA−MB−468、SK−Br−3およびMCF−10A)、結腸ガン株(Caco−2、HCT−116およびHCA−7)、および1個の卵巣ガン細胞株(SK−OV−3)に、カーベラン(登録商標)−GSXおよびHA−DTPH−ゼラチン−DTPH−PEGDAヒドロゲル中、50x106個の細胞/mlの濃度で負荷をかけ、ヌードマウスの背中に皮下注射した。さらに、カーベラン(登録商標)−GSXヒドロゲルに負荷されたCaco−2細胞を、ヌードマウスの盲腸の漿膜下層に注射した。カーベラン(登録商標)−GSXヒドロゲルに負荷されたSK−OV−3細胞を、ヌードマウスの卵巣のきょう膜に注射した。コントロールとして、同じ濃度で、DPBSに懸濁させた細胞を、ヌードマウスに皮下注射または腹腔内注射した。注射した後1ヶ月、注射をした部位をマクログラフ的、組織学的に調べた。結果を図21〜28に示す。
(a.細胞株および培養)
ヒト胸ガン細胞株(MDA−MB−231およびMDA−MB−468)、結腸腺癌細胞株(Caco2、HCT116およびHCA7)、および卵巣ガン細胞(SK−OV−3)をアメリカンタイプカルチャーコレクションズ(ATCC)から入手し、10mMのHEPES、10%の胎児ウシ血清(ハイクローン)、0.4mMのプルビン酸ナトリウムおよび0.5mg/mlのヒドロコルチゾン、100U/mlのペニシリン、および100ug/mlのストレプトマイシンを追加したRPMI1640培地(GIBCO)中に保った。
密集度が80〜90%に達したとき、前記細胞株を1mMのEDTAを含む0.25%トリプシンでトリプシン化し、無血清RPMI培地(pH7.4)中の1.25%(w/v)カーベラン(登録商標)−Sおよび3%(w/v)ゼラチン−DTPH(比50:50(v/v))に懸濁し、次いで、DPBS緩衝液中のPEGDA4%(w/v)溶液を、カーベラン(登録商標)−S/ゼラチン−DTPH溶液に4:1(カーベラン(登録商標)−S:PEGDA、v:v)で加え、ボルテックスにより30秒間混合した。カーベラン(登録商標)−GSX溶液中の細胞の最終濃度は、2.0×l06/mlであった。細胞を負荷した各反応混合物のアリコート(100ml)を、ピペットで、直径6.5mm孔径8.0mmの24−ウェル細胞培養インサート(コーニング社、コーニング、ニューヨーク州)に移した。細胞負荷インサートを、インキュベーター(37℃、5%CO2)で2時間培養し、次いで、10%のFBSを含む2mlのRPMI1640倍血を各インサートに加えた。培地を2日毎に変えた。培養を始めて2週間後、培地をインサートから取り除き、10mMのLY−294002(シグマ)および1mg/mlの0.5%のFBSを含むRPMI1640倍地中のパクリタキセル(シグマ)に変更した。各試薬各細胞株につき、合計8個のインサートがあった。また、培地は2日毎に変えた。培地をLY−294002および培地を含むパクリタキセルに変更して2週間後、培地をインサートから取り除き、5%FBSを含むRPMI1640培地1.5mlと15%(v/v)のセルタイター96水性一溶液細胞増殖アッセイ(プロメガ、マジソン、ウィスコンシン州)とに変更し、インキュベーター(37℃、5%CO2)内で3時間培養し、次いで反応溶液を96−ウェルプレート(150ml/ウェル)に移し、OPTIマックスマイクロプレートリーダー(モレキュラーデバイシーズ)を用い、550nmの吸光度を読んだ。インサートを2回DPBS緩衝液で濯ぎ、FDAおよびPIを用い、室温で5分間染色し、共焦点レーザ走査顕微鏡 (LSM510、カールツァイスマイクロイメージング社、トーンウォッド、ニューヨーク州)を使用して、観察した。
図29は、LY294002およびパクリタキセルの存在下ででの異なる細胞株の増殖を示す。図30は、通常の媒体における各細胞株の特異的反応を同じ2つの薬物と比較したデータを報告する。図30の各バーのペアに関し、正の吸光度差は薬物が細胞毒性であることを示し、一方負の値は、薬物が、使用した用量での処置した細胞に殆どあるいは全く効果がないことを示す。MDA−MB−468、CaCo−2、HCT116およびHCA7細胞株の増殖は、LY294002およびパクリタキセルによって抑制され、MDA−MB−468がLY294002およびパクリタキセルに対する最も強い反応を明らかにした。また、抗チュービリン薬物、パクリタキセルは、PI3−K抑制剤、LY294002よりいくらか強い抑制効果を示すことが実証された。LY294002もパクリタキセルも、使用した用量ではMDA−MB−231およびSK−OV−3細胞株にいかなる抑制効果も示さなかった、図31は、FDA(生細胞、緑)およびPI(死細胞、赤)で染色した後(スケールバーは200μmである)の、通常培地中(AおよびD)、LY294002存在下(BおよびE)、およびパクリタキセル存在下(CおよびF)でのCaco−2およびSK−OV−3の3−D形状を示す。FDA/PI染色(図31)によって、sECMヒドロゲル中のCaco−2細胞密度は、通常培地中で培養された細胞と比べて、LY294002およびパクリタキセル存在下で減少することが明らかになった。また、LY294002およびパクリタキセル処置サンプル中に、死細胞(赤色)および生細胞破片が観察された(図31A、31Bおよび31C)。対照的に、通常培地中またはLY294002およびパクリタキセルの存在下で培養した時は、SK−OV−3細胞中には差は観察されなかった(図31D、31Eおよび31F)。
(a.肝細胞の単離)
ラットに抱水クロラールを(360mg/kg)腹腔内注射によって麻酔をかけた。ラットの腹部を剃り、70%エタノールで洗浄した。次いで、腹腔を開き、腸を右に静かに動かし、門脈を切開し、縫合糸(4/0)を門脈の周りに置き、縛った。次に、別の4/0縫合糸を縛った場所の上の門脈の周りに置き、縛り、小さな切開口を門脈上に造り、PEチューブを門脈内に差し込み、縫合糸で縛った。次に、下方の腹部大動脈を切開し、血管鉗子を血管の周りに置いた。横隔膜を切断して下大動脈を露出させ血管を切断した。
細胞を2−Dまたは3−D中で培養した。2つの培地、すなわち、ライボビッツ変性培地(L15)およびウィリアム培地E(MWE)を肝細胞培養用にテストした。L15は肝細胞培養用に良好であった。さらに、コラーゲンが塗布されたポリスチレンプレートは、肝細胞付着に有用であった。図32は、L15培地中のポリスチレンプレート上で培養された肝細胞を示す。左側の写真は透過光で撮影された。右側の写真は二重蛍光染色(FDA/PI染色)の後撮影された。図33は、MTSによって評価した時、3Dカーベラン(登録商標)−GSX上の肝細胞の増殖は2−Dポリスチレンプレート上の増殖と類似したことを示す。また、3日間培養した後の3D−カーベラン(登録商標)−GSX上の肝細胞の細胞形態も、2−D ポリスチレンプレート上の細胞形態と類似した(図34、FDA/PIで二重染色)
(III.ヒアルロン酸誘導体の合成)
(1.置換されていないアミノオキシ誘導体の合成)
この実験のため、F88(PEO103−PPO39−PEO103)(1a)、F108PEOP132EO132)(1b)、およびF127(PEO100−PPO65−PEO100)(1c)、それぞれ異なるPPO/PEO比および分子量、すなわち11,400、14,600および12,600kDaで特徴付けられる、3種類の異なるプルロニックを選択した。該アミノオキシ誘導体を生成するための反応スキームは、図35に示す。
(一般的方法)
試薬は、アルドリッチ、アクロスおよびBASFから入手し、さらに精製することなく使用した。溶剤は試薬級のものであり、使用の前に蒸留した。THFはナトリウム線から蒸留し、CH2Cl2はCaH2から蒸留した。無水条件を必要とする反応は、別段の記載がない限り、不活性雰囲気(Ar)下、オーブンで乾燥したガラス製品(2時間、120℃)上で行った。真空中の濃度は、溶剤を除くため回転上蒸発器を使用したことを意味し、NMRスペクトルは、室温、400MHz(1H)および101MHz(13C)で記録した。化学シフトは、1Hに関して内部標準のクロロホルム(δH7.24)、13Cに関してクロロホルム(δc77.0)に対して報告する。
プルロニックF88(13.98g,1.16mmol)およびPh3P(6.1g,23.3mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(3.78g,23.2mmol)のTHF(75ml)溶液を撹拌しながら、そこにDEAD(3.5ml,23.2mmol)を10℃で加えた。反応を室温で一晩撹拌しながら行い、石油エーテルを加えて生成物を析出させて終わらせた。粗2aを2種の溶剤システム:THF/石油エーテルおよびTHF/ジエチルエーテル(各システムで2回)を使用し、4回再結晶させた。精製生成物2aを白色の緩い固体状で得た(12.28g,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80−7.78(4H,m),7.72−7.69(4H,m),4.32(t,4H,J=4.4Hz),3.83−3.68(m,9H),3.60−3.27(m,1052H),2.21(s,9H),1.10−1.08(m,123H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 134.2,123.2,75.2,75.0,74.8,73.1,72.6,70.26,33.2,17.2,17.1。
2a(12.38g)のCH2Cl2(50ml)溶液を撹拌しながら、そこにヒドラジン一水和物(0.71ml)を0℃で加えた。それを室温で1.5時間撹拌し、析出物をろ出した。濃縮した後、残基をTHFに溶解し、ジエチルエーテルを使用して析出させた。THF/石油エーテルを使用して再結晶を行い、精製化合物3aを白色の緩い固体として得た(11g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.81−3.78(m,8H),3.71−3.30(m,874H),2.02(s,10H),1.24−0.98(m,100H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 75.5,75.3,75.2,73.3,72.9,70.5,33.3,17.4,17.3。
低分子量HA(190KDa)(0.458g,1.145mmol)を46mlの蒸留水に溶解した。次いで、0.5gのO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(OPH)(3.434 mmol)を加え、1.0NのHClを加えることによって、溶液のpHを4.75に調整した。次に、0.11gのEDCI(0.057mmol)を磁気的に撹拌する中加え、0.1NのHClを加えることによって、溶液のpHを4.75に4時間保った。溶液を100mMのNaClに対して充分に透析し、次いで蒸留水に対して透析した。溶液をろ過して異物を取り除いた後、凍結乾燥してHA−OPH生成物を白色粉末として得た。
実験は、プルロニックF108のアミノオキシ(AO)誘導体が共有結合カップリングし、その結果HAの表面固定化のために使用できるがどうかをテストするために設計された。プルロニックF108は、通例、PEO−PPO−PEOトリブロックのPPOブロックの疎水性吸着剤を介してプラスチック表面に塗布し、タンパク質吸着に対する表面抵抗を与えるために使用される。さらに、アミン反応性プルロニック誘導体は、アルビボ社から市販され、表面に特定の増殖因子およびタンパク質を固定するために使用することができる。この実験では、HAの蛍光誘導体、フルオレシン−HAが、表面吸着性ビスアミノオキシ誘導プルロニックに共役結合で結合することができることを実証した。
F108−ビスAOを蒸留水に溶解し0.5%(w/v)溶液を得た。次いで、0.1mlの溶液を96−ウェルプレートの各ウェルに加えた。12時間後、プレートを蒸留水で5回洗浄した。次いで、0.1mlのEDCI(0.1NのMOPS中10mg/ml)(pH4.7)を各ウェルに加え、次いで、0.1mlのフルオレシン−HA(MW:150kDa)(0.1NのMOPS 中2mg/ml)(pH4.7)を加えた。(注:フルオレシン−HAは、標準ヒドラジドカップリングプロトコルの後、pH4.75でフルオレシンヒドラジド(モレキュラープローブ社)、EDCI、150kDaのHAを使用して別々に精製した。)この表面反応を、暗い中で3日間進めた。つきに、プレートをDPBSで5回洗浄し、蛍光強度を蛍光強度プレートリーダーでλex=496nmおよびλem=520nmを使用して測定した。
図39に、(A)ビスアミノオキシ誘導プルロニック、(B)ビスアミノオキシ誘導プルロニックおよびEDCI、および(C)ビスアミノオキシ誘導プルロニックなしに関する固定フルオレシン−HAの蛍光強度を示す。実験群(A)の蛍光吸収は、コントロール群(B:EDCIなし、およびC:プルロニックなし)より顕著に高かった。この結果は、F−108ビスAOは、疎水性相互作用を介して96−ウェルプレートに吸収され、F−108ビスAOアミノオキシを介した、HAカルボキシレート凝集物へのフルオレシン−HAのEDCI−関連カップリングは、プレート表面上で達成されたことを示唆していた。コントロール群Bにおける高吸収は、表面における、フルオレシン−HAのF−108ビスAOに対する疎水性および電荷相互作用の結果であろう。
プルロニックのHAへの結合は、HAに結合する複数のPEO−PPO−PEOトリブロックポリマーの分子間および分子内疎水性相互作用に基づく自己重合的ヒドロゲルとなるという仮説をテストした。また、実験では、低分子アミノオキシ化合物に関し要求し、有効にするように、アミノオキシ縮合を使用することが、HAカルボキシレート基の溶液中のアミノオキシ含有ポリマーによる化学変性の新しい化学としての実施可能性もテストした。
HA(830kDa)のサンプル50mgを20mlの蒸留水に溶解し、0.5%(w/v)溶液を得、1.5gのモノメトキシ、モノアミノオキシプルロニックF88誘導体、MeO−F88−AOを加えた。次に、溶液のpHを約4.7に調整し、50mgのEDCIを加えた。15分後、ゲルが形成された。2時間後、ゲルを透析チュービング(MW切捨て、50,000)に置き、0.1NのNaCl溶液に対する透析を3日間続け、水に対する透析を1日行った。ゲルは、現段階で0.3%HAw/vしかなく、室温でも4℃でもゲルの状態であった。
プルロニックF88も化学的に合成されたMeO−F88−AOも濃度が5mg/mlまででは、20℃または4℃でゲルを形成しなかった。対照的に、カルボキシレートの1以上のMeO−F88−AO分子のアミノオキシ基へのカルボジイミド関連カップリングを介するMeO−F88−AOの共有結合カップリングでHAを造ることにより、物理ゲルが形成した。理論に縛られるつもりはないが、この物理的な架橋ゲルを形成した原動力は、共有結合的に変性された高分子中に存在する複数のPPOブロックの提案されている疎水性相互作用と一致する。分子間および分子内疎水性相互作用は両方とも、このゲル化効果に影響を及ぼしているかもしれない。緩い物理ゲルは、新規な、超粘稠でゆっくり劣化するHA材料として、癒着予防、皮膚フィラーとして注射、局所的化粧または薬物送達製剤における取り込み、骨関節炎における痛みおよび炎症の軽減のための注射における用途、眼科外科手術、整形外科手術における柔組織バルキング、声帯ひだへの注射、発声障害の予防または処置、および他の臨床的応用に大きな可能性を持つ。
(材料および方法)
水(5mg/ml)中のビスAO−F108を0.1ml/ウェルで負荷し、96−ウェルプレート上で一晩培養した。ウェルを蒸留水(5×)で洗浄し、次いで0.1/ウェルのEDCI(10mg/ml)のMOPS(0.1N、pH4.7)溶液を加え、MOPS(0.1N,pH4.7)中の0.1ml/ウェルのヘパリンナトリウム塩(平均Mw:15kD、1:2、4mg/mlから0.25mg/mlの段階希釈)を加えた。不均質反応を室温で3日間続けた。プレートをトリスHCl緩衝液(TBS,20mM,pH7.5)で5回洗浄し、スタビルガード液(スマディクス)200μl/ウェルで1時間ブロックした。
図40に、ヘパリン単独でもヘパリン+EDCIでも、ヘパリンを表面に固定することにはならかったことが明らかに示されている。(注:これらの2つの群、HPおよびEDCI+HPに関し、テストしたヘパリン濃度は2mg/mlであった。)しかし、この予備テストにおいては、EDCIおよびF108単独の使用により、ELISA試薬に対しある比特定な結合が示されるような表面を造る。表面上でF108−ビスAOへのフルオレシン−HAの疎水性および電荷相互作用の組合せから同様の効果が観察された。
Claims (223)
- ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基で化学的に置換された水酸基を少なくとも1個含むグリコサミノグリカンを含む変性グリコサミノグリカンである変性グリコサミノグリカン。
- グリコサミノグリカンが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリンまたはヘパラン硫酸を含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- グリコサミノグリカンがヒアルロン酸を含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- N−アセチルグルコサミン残基の少なくとも1個の一級C−6水酸基が、ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基で置換された請求項3に記載の変性グリコサミノグリカン。
- 少なくとも1個の二級水酸基が、ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基で置換された請求項4に記載の変性グリコサミノグリカン。
- N−アセチルグルコサミン残基の1個の一級C−6水酸基から、N−アセチルグルコサミン残基の100%の一級C−6水酸基が、ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基で置換された請求項4に記載の変性グリコサミノグリカン。
- 水酸基が、グリコサミノグリカンの繰返し二糖の非ウロン酸糖成分の一級C−6水酸基を含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基が、カルボキシル基またはその塩またはエステルを含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基が式−L−CO2Hまたはその塩またはエステルを含み、前記Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- Lが、式(CH2)n(式中、nは1〜10である)で表されるポリアルキレン基を含む請求項9に記載の変性グリコサミノグリカン。
- ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基が、−CH2CO2H、またはその塩またはエステルを含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- 変性グリコサミノグリカンが、−CH2CO2H、またはその塩またはエステルで置換されたN−アセチルグルコサミン残基の一級C−6水酸基を少なくとも1個持つヒアルロン酸を含む請求項1に記載の変性グリコサミノグリカン。
- 少なくとも1個の二級水酸基が、ヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基で置換されている請求項12に記載の変性グリコサミノグリカン。
- (a)グリコサミノグリカンを塩基と反応させ脱プロトン化グリコサミノグリカンを生成することと、(b)該脱プロトン化グリコサミノグリカンを少なくとも1個のヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基を含む化合物と反応させることとを含む変性グリコサミノグリカンを製造する方法。
- 塩基が、水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、リン酸塩またはアミンを含む請求項14に記載の方法。
- 化合物が、アルコキシドと反応することができる請求項14に記載の方法。
- 化合物が、脱離基を含む請求項14に記載の方法。
- 化合物が、LG−L−G(式中、LGは脱離基を含み;Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含み;Gはヒドラジド反応性基またはアミノオキシ反応性基を含む)を含む請求項14に記載の方法。
- LGが、ハロゲンを含む請求項18に記載の方法。
- Lが、式(CH2)n(式中、nは1〜10である)で表されるポリアルキレン基である請求項18に記載の方法。
- nが1である請求項20に記載の方法。
- Gが、CO2H基、またはその塩またはエステルを含む請求項14に記載の方法。
- グリコサミノグリカンがヒアルロン酸を含み、化合物がLGCH2CO2H、またはその塩またはエステルを含み、LGはハロゲンまたはOR21を含み、R21はメシレート、トシレートまたはトリフラートを含む請求項18に記載の方法。
- 請求項14〜23に記載の方法によって製造される変性グリコサミノグリカン。
- 請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンを含む化合物であって、変性グリコサミノグリカンが、少なくとも1個のヒドラジド基、少なくとも1個のアミノオキシ基または少なくとも1個のヒドラジド基と、少なくとも1個のアミノオキシ基とを含む化合物。
- 化合物が2以上のヒドラジド基を含む請求項25に記載の化合物。
- R1、R2およびR7が水素である請求項27に記載の化合物。
- R3がアルキル基を含む請求項27に記載の化合物。
- R3が(CH2)n(式中、nは1〜20である)を含む請求項27に記載の化合物。
- nが2〜4である請求項30に記載の化合物。
- Qがチオール反応性求電子性官能基の場合、該チオール反応性求電子性官能基は電子不足ビニル基を含む請求項33に記載の化合物。
- 電子不足ビニル基が、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルデヒド基、ケト基、スルホン基またはアミド基を含む請求項34に記載の化合物。
- Qがチオール反応性求電子性官能基を含む場合、該チオール反応性求電子性官能基はアクリレート基を含む請求項33に記載の化合物。
- LがCH2、CH2CH2またはCH2CH2CH2を含み、QがSH基を含む請求項33に記載の化合物。
- Qがチオール反応性求電子性官能基を含む場合、該チオール反応性求電子性官能基は電子不足ビニル基を含む請求項38に記載の化合物。
- 電子不足ビニル基が、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルデヒド基、ケト基、スルホン基またはアミド基を含む請求項39に記載の化合物。
- Qがチオール反応性求電子性官能基を含む場合、該チオール反応性求電子性官能基はアクリレート基を含む請求項38に記載の化合物。
- QがSH基を含む請求項38に記載の化合物。
- Lが、式(CH2)n(式中、nは1〜10である)を含むポリアルキレン基を含む請求項38に記載の化合物。
- nが1〜4である請求項43に記載の化合物。
- 請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンをヒドラジド化合物と反応させることを含む化合物を製造する方法。
- 請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンをアミノオキシエーテル化合物と反応させることを含む化合物を製造する方法。
- 請求項45または46に記載の方法によって製造される化合物。
- 高分子が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質または医薬的に許容しうる化合物を含む請求項48に記載の化合物。
- 高分子が、多糖類、タンパク質または合成ポリマーを含む請求項48に記載の化合物。
- 高分子が多糖類を含み、該多糖類は硫酸グリコサミノグリカンを含む請求項50に記載の化合物。
- 高分子が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチンまたはカルボキシメチルセルロースを含む請求項48に記載の化合物。
- 高分子がヒアルロン酸を含む請求項48に記載の化合物。
- Zがポリエーテルを含む請求項48に記載の化合物。
- R1、R2、R5、R6、R7およびR8が水素である請求項48に記載の化合物。
- R3およびR4がアルキル基を含む請求項48に記載の化合物。
- R3およびR4が(CH2)n(式中、nは1〜20である)を含む請求項48に記載の化合物。
- nが2〜4である請求項57に記載の化合物。
- 化合物が式Vで表される単位を10個〜10,000個含む請求項48に記載の化合物。
- (1)請求項25〜44または47に記載の化合物を(2)ポリカルボニル架橋剤と反応させることを含む化合物を製造する方法。
- Lが、CH2、CH2CH2,またはCH2CH2CH2を含む請求項63に記載の化合物。
- Gが、多糖類残基を含む請求項63に記載の化合物。
- Gが、硫酸化されたグリコサミノグリカン残基を含む請求項63に記載の化合物。
- Gが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、またはカルボキシメチルセルロース、またはヒアルロン酸の残基を含む請求項63に記載の化合物。
- 2以上のチオール化された化合物をカップリングする方法であって、
酸化剤の存在下で、式X
Yは、請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンの残基を含み、
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)で表される第一のチオール化された化合物を、少なくとも1個のSH基を持つ第二のチオール化された化合物と反応させることを含み、
第一のチオール化された化合物と第二のチオール化された化合物は、同じまたは異なる化合物である方法。 - 2以上のチオール化された化合物をカップリングする方法であって、
酸化剤の存在下で、式XI
Yは、請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンの残基を含み、
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)で表される第一のチオール化された化合物を、少なくとも1個のSH基を持つ第二のチオール化された化合物と反応させることを含み、
第一のチオール化された化合物および第二のチオール化された化合物は、同じまたは異なる化合物である方法。 - 請求項70または71の方法によって生成される化合物。
- 式XIV
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルを含み;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)を含み;
Yは、請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンの残基を含み;
Xは、高分子の残基を含み;
LおよびMは、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)を含むフラグメントを少なくとも1つ含む化合物。 - YはX’OCH2−(式中、X’は、高分子の残基を含む)である請求項74に記載の化合物。
- X’が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸またはペクチンを含む請求項74に記載の化合物。
- X’が、ヒアルロン酸である請求項74に記載の化合物。
- R3およびR4が水素であり、UおよびVが酸素であり、Mがポリエーテル基である請求項74〜77のいずれかに記載の化合物。
- LがCH2CH2基である請求項74〜77のいずれかに記載の化合物。
- Yが、X’OCH2−(式中、X’はヒアルロン酸である)であり、R3およびR4は水素であり、UおよびVは酸素であり、Mはポリエーテル基であり、LはCH2CH2基であり、XはCH2CH2C(O)NHNHC(O)X”(式中、X”はヒアルロン酸の残基である)である請求項74に記載の化合物。
- Yが、X’OCH2−(式中、X’はヒアルロン酸である)であり、R3およびR4は水素であり、UおよびVは酸素であり、Mはポリエーテル基であり、LはCH2CH2基であり、XはCH2CH2C(O)NHNHC(O)X”(式中、X”はゼラチンの残基である)である請求項74に記載の化合物。
- 式XV
R3およびR4は、独立して、水素または低級アルキルを含み;
UおよびVは、独立して、OまたはNR5(式中、R5は、独立して、水素または低級アルキルである)を含み;
Yは、請求項1〜13および24に記載の変性グリコサミノグリカンの残基を含み;
Xは、高分子の残基を含み;
LおよびMは、独立して、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)を含むフラグメントを少なくとも1つ含む化合物。 - 請求項83に記載の方法によって製造される化合物。
- 高分子が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質または医薬的に許容しうる化合物を含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子が、多糖類、タンパク質または合成ポリマーを含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子が多糖類を含み、該多糖類は、硫酸化グリコサミノグリカンを含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子が合成ポリマーを含み、該合成ポリマーは、グルクロン酸、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸またはポリフマル酸を含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子がタンパク質を含み、該タンパク質は、天然のタンパク質または組み換えタンパク質を含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子がタンパク質を含み、該タンパク質は、細胞外マトリクスタンパク質、化学的に変性された細胞外マトリクスタンパク質、または細胞外マトリクスタンパク質の部分加水分解された誘導体を含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子がタンパク質を含み、該タンパク質は、コラーゲン、エラスチン、デコリン、ラミニンまたはフィブロネクチンを含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチンまたはカルボキシメチルセルロースを含む請求項85に記載の化合物。
- 高分子がヒアルロン酸を含む請求項85に記載の化合物。
- Qがチオール反応性求電子性官能基を含む場合、該チオール反応性求電子性官能基は電子不足ビニル基を含む請求項85に記載の化合物。
- 電子不足ビニル基が、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルデヒド基、ケト基、スルホン基またはアミド基である請求項95に記載の化合物。
- Qがチオール反応性求電子性官能基を含む場合、該チオール反応性求電子性官能基は、アクリレート基を含む請求項85に記載の化合物。
- Qが生物活性剤を含む場合、該生物活性剤は、染料、プローブ、核酸、酵素、オリゴヌクレオチド、標識、タンパク質、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質または医薬的に許容しうる化合物を含む請求項85に記載の化合物。
- 2以上のチオール化された化合物をカップリングする方法であって、
酸化剤の存在下で、式XVII
Xは高分子の残基を含み、
Lは、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)で表される第一のチオール化された化合物を、
少なくとも1個のSH基を持つ第二のチオール化された化合物と反応させることを含み、
第一のチオール化された化合物および第二のチオール化された化合物は同じまたは異なる化合物である方法。 - 高分子が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質、または医薬的に許容しうる化合物を含む請求項99に記載の方法。
- 高分子が、多糖類、タンパク質または合成ポリマーを含む請求項99に記載の方法。
- 高分子が多糖類を含み、該多糖類が、硫酸化グリコサミノグリカンを含む請求項101に記載の方法。
- 高分子が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチンまたはカルボキシメチルセルロースを含む請求項99に記載の方法。
- 高分子が、ヒアルロン酸を含む請求項99に記載の方法。
- 第二のチオール化された化合物が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質、または医薬的に許容しうる化合物を含む高分子を含む請求項99に記載の方法。
- 第二のチオール化された化合物が、少なくとも1個のSH基を持つ多糖類を含む請求項99に記載の方法。
- 第二のチオール化された化合物が、少なくとも1個のSH基を持つ硫酸化グリコサミノグリカンを含む請求項99に記載の方法。
- 第二のチオール化された化合物が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、またはカルボキシメチルセルロース、またはヒアルロン酸を含み、各化合物は少なくとも1個のSH基を持つ請求項99に記載の方法。
- 第二のチオール化された化合物が、チオール化されたタンパク質を含む請求項99に記載の方法。
- 高分子が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質、または医薬的に許容しうる化合物を含む請求項110に記載の方法。
- 高分子が、多糖類、タンパク質または合成ポリマーを含む請求項110に記載の方法。
- 第一のチオール化された化合物および第二のチオール化された化合物が異なる請求項99に記載の方法。
- 酸化剤が、ヨウ素分子、過酸化水素、アルキルヒドロペルオキシド、ペルオキシ酸、ジアルキルスルホキシド、多価金属、金属酸化物またはハロゲン移動剤を含む請求項99に記載の方法。
- 酸化剤が、酸素を含むガスを含む請求項99に記載の方法。
- 酸化剤がさらに過酸化水素を含む請求項115に記載の方法。
- 請求項99〜116に記載の方法によって製造される化合物。
- 高分子が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質、または医薬的に許容しうる化合物を含む請求項118に記載の化合物。
- 高分子が、多糖類、タンパク質または合成ポリマーを含む請求項118に記載の化合物。
- Xが、硫酸化グリコサミノグリカンの残基を含む請求項118に記載の化合物。
- Xが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチンまたはカルボキシメチルセルロースの残基を含む請求項118に記載の化合物。
- Xがヒアルロン酸の残基である請求項118に記載の化合物。
- Gが、チオール化された多糖類の残基を含む請求項118に記載の化合物。
- Gが、チオール化された硫酸化グリコサミノグリカンの残基を含む請求項118に記載の化合物。
- Gが、チオール化されたコンドロイチン硫酸、チオール化されたデルマタン、チオール化されたヘパラン、チオール化されたヘパリン、チオール化されたデルマタン硫酸、チオール化されたヘパラン硫酸、チオール化されたアルギン酸、チオール化されたペクチンまたはチオール化されたカルボキシメチルセルロースの残基を含む請求項118に記載の化合物。
- Gが、チオール化されたヒアルロン酸の残基を含む請求項118に記載の化合物。
- 求電子性化合物が、少なくとも2個のチオール反応性求電子性基を持つ請求項128に記載の方法。
- 求電子性化合物が、2個〜100個のチオール反応性求電子性基を持つ請求項128に記載の方法。
- 高分子が、オリゴヌクレオチド、核酸またはその代謝的に安定な類縁体、ポリペプチド、脂質、糖タンパク質、糖脂質、多糖類、タンパク質、合成ポリマーまたは医薬的に許容しうる化合物を含む請求項128に記載の方法。
- 高分子が多糖類を含み、該多糖類が硫酸化グリコサミノグリカンを含む請求項128に記載の方法。
- 高分子が多糖類を含み、該多糖類が、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ヘパラン、ヘパリン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチンまたはカルボキシメチルセルロースを含む請求項128に記載の方法。
- 高分子が多糖類を含み、該多糖類がヒアルロン酸を含む請求項128に記載の方法。
- 高分子がタンパク質を含み、該タンパク質が、細胞外マトリクスタンパク質、部分加水分解された細胞外マトリクスタンパク質、または化学的に変性された細胞外マトリクスタンパク質を含む請求項128に記載の方法。
- 高分子がタンパク質を含み、該タンパク質が、コラーゲン、エラスチン、デコリン、ラミニンまたはフィブロネクチンを含む請求項128に記載の方法。
- さらに、第二のチオール化された化合物を第一のチオール化された化合物、求電子性化合物またはこれらの組合せと反応させることを含み、該第一および第二の化合物は同じまたは異なる請求項128に記載の方法。
- チオール反応性求電子性官能基が、電子不足ビニル基を含む請求項128に記載の方法。
- 電子不足ビニル基が、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルデヒド基、ケト基、スルホン基またはアミド基を含む請求項138に記載の方法。
- 求電子性化合物が、2個の電子不足ビニル基が同じである電子不足ビニル基を持つ請求項128に記載の方法。
- 求電子性化合物が、ジアクリレート、ジメタクリレート、ジアクリルアミド、ジメタクリルアミドまたはこれらの組合せを含む請求項128に記載の方法。
- R3およびR4は水素であり、UおよびVは酸素であり、Mはポリエーテル基である請求項142に記載の方法。
- R3およびR4は水素であり、UおよびVはNHであり、Mはポリエーテル基である請求項142に記載の方法。
- R3およびR4はメチルであり、UおよびVは酸素であり、Mはポリエーテル基である請求項142に記載の方法。
- R3およびR4はメチルであり、UおよびVはNHであり、Mはポリエーテル基である請求項142に記載の方法。
- Xが、多糖類の残基を含む請求項147に記載の方法。
- Xが、ヒアルロン酸の残基を含む請求項147に記載の方法。
- 請求項127〜149に記載の方法で製造される化合物。
- Xが多糖類残基を含む請求項151に記載の化合物。
- Wが、OC(O)R20(式中、R20は、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基またはこれらの組合せを含む)を含む請求項151に記載の化合物。
- タンパク質が、天然のタンパク質または組み換えタンパク質を含む請求項155に記載の化合物。
- タンパク質が、細胞外マトリクスタンパク質、部分加水分解された細胞外マトリクスタンパク質、または化学的に変性された細胞外マトリクスタンパク質を含む請求項155に記載の化合物。
- タンパク質が、コラーゲン、エラスチン、デコリン、ラミニンまたはフィブロネクチンを含む請求項155に記載の化合物。
- R1およびR2が水素である請求項159に記載の化合物。
- L1およびL2がアルキレン基である請求項159に記載の化合物。
- L1がCH2であり、L2がCH2CH2である請求項159に記載の化合物。
- Xが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、またはペクチンを含む請求項159に記載の化合物。
- Xがヒアルロン酸である請求項159に記載の化合物。
- Xがヒアルロン酸であり、R1およびR2が水素であり、L1がCH2であり、L2がCH2CH2である請求項159に記載の化合物。
- (1)式LX
Xは高分子の残基を含み;
L1は、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、分岐状のまたは直鎖アルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せ)を含む化合物を
式LXV
R1およびR2は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、またはポリエーテル基を含み、
L2は、置換されたまたは置換されていないヒドロカルビル基、置換されたまたは置換されていないヘテロヒドロカルビル基、分岐状のまたは直鎖アルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、アリール基、ポリエステル、ポリチオエーテル基、ポリサッカリル基またはこれらの組合せを含む)を含む化合物と反応させることを含む方法によって、製造される化合物。 - R1およびR2が水素である請求項166に記載の化合物。
- L1およびL2がアルキレン基である請求項166に記載の化合物。
- L1がCH2であり、L2がCH2CH2である請求項166に記載の化合物。
- Xが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、またはペクチンを含む請求項166に記載の化合物。
- Xがヒアルロン酸である請求項166に記載の化合物。
- Xがヒアルロン酸であり、R1およびR2が水素であり、L1がCH2であり、L2がCH2CH2である請求項166に記載の化合物。
- R3およびR4は水素であり、UおよびVは酸素であり、Mはポリエーテル基である請求項173に記載の化合物。
- R3およびR4が水素であり、UおよびVがNHであり、Mがポリエーテル基である請求項173に記載の化合物。
- R3およびR4がメチルであり、UおよびVが酸素であり、Mがポリエーテル基である請求項173に記載の化合物。
- R3およびR4がメチルであり、UおよびVがNHであり、Mがポリエーテル基である請求項173に記載の化合物。
- チオール化された分子が、請求項165または172に記載の化合物を含む請求項173に記載の化合物。
- チオール化された分子が請求項165または172に記載の化合物を含み、式XXで表される化合物がポリ(エチレングリコール)ジアクリレートである請求項173に記載の化合物。
- チオール化された分子が、2以上の異なるチオール化された分子を含む請求項173に記載の化合物。
- チオール化された分子が、2個のチオール化された分子を含み、第一のチオール化された分子が請求項165または172に記載の化合物であり、第二のチオール化された分子がチオール化された高分子であり、式XXで表される化合物がポリ(エチレングリコール)ジアクリレートである請求項173に記載の化合物。
- 第二のチオール化された分子が、チオール化されたコンドロイチン硫酸、チオール化されたデルマタン、チオール化されたヘパラン、チオール化されたヘパリン、チオール化されたデルマタン硫酸、チオール化されたヘパラン硫酸、チオール化されたアルギン酸、またはチオール化されたペクチンである請求項173に記載の化合物。
- 第二のチオール化された分子が、チオール化されたゼラチンである請求項173に記載の化合物。
- チオール化された分子が、2つのチオール化された分子を含み、第一のチオール化された分子は、請求項165または172に記載の化合物であり、第二のチオール化された分子は、チオール化されたゼラチンであり、式XXで表される化合物は、ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートである請求項173に記載の化合物。
- ポリマーに共有結合で結合する−ONHR基(式中、Rは、水素、アルキル基またはアリール基である)を少なくとも1個含むポリマー。
- ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはポリビニルアルコールを含む請求項185に記載のポリマー。
- Rが水素である請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーが、ポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(プロピレンオキサイド)−ポリ(エチレンオキサイド)のトリブロックポリマーである請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーの分子量が、1,000Da〜100,000Daである請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーの分子量が、5,000Da〜15,000Daである請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーが、PEO103−PPO39−PEO103、PEO132−PPO50−PEO132またはPEO100−PPO65−PEO100である請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーが、該ポリマーに結合する−ONH2基を1個持つ請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーが、該ポリマーに結合する−ONH2基を2個持つ請求項185に記載のポリマー。
- ポリマーが、PEO103−PPO39−PEO103、PEO132−PPO50−PEO132またはPEO100−PPO65−PEO100であり、該ポリマーは、それに共有結合で結合する−ONH2基を1個または2個持つ請求項185に記載のポリマー。
- 請求項159〜172のいずれかに記載の化合物を高分子と反応させることを含む方法により生成される組成物。
- 高分子が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、アルギン酸、またはペクチンを含む請求項195に記載の組成物。
- 高分子がヒアルロン酸である請求項195に記載の組成物。
- 化合物が、1個または2個の−ONH2基を含むポリ(エチレンオキサイド)−ポリ(プロピレンオキサイド)−ポリ(エチレンオキサイド)のトリブロックポリマーであり、高分子がヒアルロン酸である請求項195に記載の組成物。
- 生物活性剤と、請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物とを含む医薬組成物。
- 生細胞と、請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127、または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物とを含む医薬組成物。
- 被験体の創傷を、請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させることを含む、そのような改善を必要とする被験体において創傷治癒を改善する方法。
- 生物活性化合物を受け取ることができる組織の少なくとも1つを、請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198いずれかに記載の化合物または組成物に接触させることを含む、そのような送達を必要とする患者に生物活性剤の少なくとも1つを送達する方法。
- 生細胞を受け取ることができる組織の少なくとも1つを、請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させることを含む、そのような送達を必要とする患者に生細胞を送達する方法。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の増殖因子、抗炎症剤、抗ガン剤、鎮痛剤、抗感染症剤、または抗細胞結合剤としての使用。
- (1)第一抗癒着支持体に共有結合で結合する第一抗癒着化合物を含み、該第一抗癒着支持体は、請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物を含む第一化合物と、(2)第一プロヒーリング化合物とを含む複合体。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、鼓膜穿孔の修復のための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物のFESS中または後の空洞口閉塞を予防するための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、FESS後の治癒を助長するための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、FESS後の瘢痕化を減少させるための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、外科的処置後の癒着を予防するための使用。
- 外科的処置が、心臓外科および関節手術、開腹手術、尿生殖器領域において実施される外科的処置、腱に関する外科的処置、腹腔鏡外科手術、骨盤外科手術、腫瘍学的外科手術、空洞および頭蓋顔面外科手術、ENT外科手術または脊髄硬膜修復に関連する処置を含む請求項210に記載の使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、気道狭窄を予防するための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、声帯ひだを修復するための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、一級細胞または不死化細胞の増殖を支援する使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、腫瘍細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、幹細胞、上皮細胞、神経細胞、肝臓から誘導された細胞、内皮細胞、心細胞、筋肉細胞または骨芽細胞の増殖を支援する使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、骨または軟骨を修復するための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、皮膚の生活能力を延ばすための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、外科的処置後の瘢痕のない創傷治癒を助長するための使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物が塗布された物品。
- 製品が、縫合糸、クラップ、ステント、プロテーゼ、カテーテル、金属ネジ、骨プレート、ピン、または包帯である請求項219に記載の物品。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物の、3−D細胞培養物としての使用。
- 細胞培養物が、薬物の毒性を測定するために使用される、請求項221に記載の使用。
- 請求項1〜13、24〜44、48〜60、62〜68、71〜82、84〜98、117〜127または150〜198のいずれかに記載の化合物または組成物によって生成される細胞培養物。
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Cited By (7)
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---|---|---|---|---|
JP2010532396A (ja) * | 2007-07-06 | 2010-10-07 | 常州百瑞吉生物医▲薬▼有限公司 | 生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルおよびその噴霧剤の調製方法 |
JP2013500375A (ja) * | 2009-07-27 | 2013-01-07 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 |
WO2015053280A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩および/またはその製造方法 |
WO2015053282A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
WO2015053281A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
JP2016113626A (ja) * | 2009-07-27 | 2016-06-23 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 |
WO2018079812A1 (ja) * | 2016-10-31 | 2018-05-03 | キユーピー株式会社 | ゲル組成物及びその製造方法 |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1539799B1 (en) * | 2002-06-21 | 2013-12-11 | The University of Utah Research Foundation | Crosslinked compounds and methods of making and using thereof |
US20050169941A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Andrew Lees | Use of amino-oxy functional groups in the preparation of protein-polysaccharide conjugate vaccines |
ITRM20040318A1 (it) * | 2004-06-28 | 2004-09-28 | Univ Palermo | Idrogeli di acido ialuronico e alfa, beta-poliaspartilidrazide e loro applicazioni in campo biomedico e farmaceutico. |
US8821583B2 (en) | 2004-10-05 | 2014-09-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Interpenetrating polymer network hydrogel |
JP2009516765A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク | 新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 |
US20070128246A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-07 | Hossainy Syed F A | Solventless method for forming a coating |
ES2546282T3 (es) * | 2006-02-14 | 2015-09-22 | Novo Nordisk Health Care Ag | Acoplamiento de polipéptidos en el extremo C-terminal |
US8524885B2 (en) * | 2006-03-07 | 2013-09-03 | Prochon Biotech Ltd. | Hydrazido derivatives of hyaluronic acid |
CN100348620C (zh) * | 2006-04-07 | 2007-11-14 | 华南理工大学 | 酶解小麦面筋蛋白与多糖接枝聚合的方法 |
EP2038308A2 (en) * | 2006-07-11 | 2009-03-25 | University of Utah Research Foundation | Thiolated macromolecules and methods of making and using thereof |
US7902332B2 (en) | 2006-11-30 | 2011-03-08 | General Electric Company | Fluorine-labeled compounds |
CN101200504B (zh) | 2006-12-11 | 2010-05-12 | 上海百瑞吉生物医药有限公司 | 高分子巯基化改性衍生物及其交联材料 |
CN101220090B (zh) * | 2007-01-09 | 2010-10-13 | 上海百瑞吉生物医药有限公司 | 明胶多重改性衍生物及其交联材料 |
EP2109626A1 (en) * | 2007-01-22 | 2009-10-21 | Akzo Nobel N.V. | Process for preparing cellulose ether |
US8784893B2 (en) | 2007-02-05 | 2014-07-22 | Carbylan Therapeutics, Inc. | Polymer formulations for delivery of bioactive agents |
PT2150282T (pt) * | 2007-04-16 | 2018-07-09 | Regentis Biomaterials Ltd | Composições e métodos para formação do suporte |
WO2009005790A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Sterile thiol-derivatized hyaluronic acid polymer compositions and uses thereof |
US20090171455A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-02 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Biodegradable polymers |
CN102177180A (zh) | 2008-04-04 | 2011-09-07 | 犹他州大学研究基金会 | 烷基化半合成的糖胺聚糖醚及其制备和使用方法 |
US8343942B2 (en) | 2008-04-04 | 2013-01-01 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating interstitial cystitis |
US8865412B2 (en) * | 2008-05-28 | 2014-10-21 | Baxter International Inc. | Methods and assays for oversulfated glycosaminoglycans |
CN101721349B (zh) | 2008-10-16 | 2011-07-20 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 可注射原位交联水凝胶及其制备方法和用途 |
US8647621B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-02-11 | Fina Biosolutions, Llc | Method of producing protein-carbohydrate vaccines reduced in free carbohydrate |
EP2459239A1 (en) | 2009-07-30 | 2012-06-06 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods |
DK2480075T3 (da) | 2009-09-23 | 2020-09-28 | Glenpharma Ab | Sammensætninger og fremgangsmåder til at fremkalde eller forbedre reparation af bindevæv |
WO2011084705A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Fina Biosolutions, Llc | Chemical reagents for the activation of polysaccharides in the preparation of conjugate vaccines |
EP2528437A4 (en) * | 2010-01-26 | 2013-10-02 | Univ Utah Res Found | METHOD FOR TREATING OR PREVENTING CANCER EXPLOITATION BY MEANS OF SEMISYNTHETIC GLYCOSAMINOGLYCOSAN ETHER |
WO2011097342A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | University Of Utah Research Foundation | Hydrophobically-modified hyaluronan and methods of making and using thereof |
ES2743156T3 (es) | 2010-04-23 | 2020-02-18 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | Método simple para eliminación simultánea de múltiples impurezas a partir de sobrenadantes de cultivo a niveles ultrabajos |
CN102399295B (zh) | 2010-09-09 | 2013-11-06 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 低巯基化改性度生物相容高分子巯基化衍生物及其交联材料和用途 |
AU2011316830A1 (en) | 2010-10-22 | 2013-05-02 | Biotime Inc. | Methods of modifying transcriptional regulatory networks in stem cells |
MX349070B (es) * | 2010-11-23 | 2017-07-07 | Elastagen Pty Ltd | Preparacion y/o formulacion de proteinas reticuladas con polisacaridos. |
ITTO20110135A1 (it) * | 2011-02-17 | 2012-08-18 | Metlac S P A | Composizione di rivestimento per substrati metallici e relativi substrati metallici rivestiti. |
EP2701727B1 (en) | 2011-03-04 | 2019-05-08 | The Regents of The University of California | Locally released growth factors to mediate motor recovery after stroke |
JP6062917B2 (ja) | 2011-03-23 | 2017-01-18 | ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション | 泌尿器科の炎症の治療及び予防の方法 |
WO2013010045A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Biotime Inc. | Novel methods and formulations for orthopedic cell therapy |
US10154881B2 (en) * | 2012-08-10 | 2018-12-18 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Methods and compositions for tissue adhesives |
EP2716751A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-09 | BioTime, Inc. | Differentiated progeny of clonal progenitor cell lines |
CN102898545B (zh) * | 2012-11-15 | 2015-06-10 | 山东众山生物科技有限公司 | 一种降低透明质酸粘度的方法 |
CZ2012844A3 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
BR112015016734A2 (pt) | 2013-01-11 | 2017-07-11 | Carbylan Therapeutics Inc | composições estabilizadas compreendendo ácido hialurônico |
KR101628677B1 (ko) * | 2013-04-02 | 2016-06-09 | 주식회사 나이벡 | 세포외기질 단백질-골미네랄 복합체를 함유하는 조직 구조 모사체 및 그 제조방법 |
US10137199B2 (en) | 2013-05-14 | 2018-11-27 | Biotime, Inc. | Thiolated hyaluronan-based hydrogels cross-linked using oxidized glutathione |
EP3888640A1 (en) | 2013-06-05 | 2021-10-06 | AgeX Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for induced tissue regeneration in mammalian species |
US9334432B2 (en) * | 2013-11-20 | 2016-05-10 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Curable compositions that include hydrazide functional materials |
US11078462B2 (en) | 2014-02-18 | 2021-08-03 | ReCyte Therapeutics, Inc. | Perivascular stromal cells from primate pluripotent stem cells |
US10240127B2 (en) | 2014-07-03 | 2019-03-26 | ReCyte Therapeutics, Inc. | Exosomes from clonal progenitor cells |
WO2016167229A1 (ja) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | キユーピー 株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
US20170112941A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-27 | Symic Ip, Llc | Ve-cadherin binding bioconjugate |
CA3202332A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Agex Therapeutics, Inc. | Methods for the re-derivation of diverse pluripotent stem cell-derived brown fat cells |
WO2017176810A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Biotime, Inc. | Pluripotent stem cell-derived 3d retinal tissue and uses thereof |
WO2018053111A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
EP3638266A1 (en) | 2017-06-12 | 2020-04-22 | BioTime, Inc. | Implants, methods for making implants and methods of treating lipoatrophy defects therewith |
WO2019028088A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Biotime, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING OR PREVENTING LOSS OF VISION CAUSED BY TRAUMATIC DISEASE OR INJURY |
KR102038434B1 (ko) * | 2018-01-16 | 2019-10-30 | 한국원자력연구원 | 동물의 연골 유래 세포외기질 막의 분해도 조절 방법 및 이를 이용하여 분해도가 조절된 동물의 연골 유래 세포외기질 막 |
CA3101410A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Croma-Pharma Gmbh | Stabilized hyaluronic acid |
WO2019238953A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Croma-Pharma Gmbh | Hydrogel composition comprising a crosslinked polymer |
CN111228653A (zh) | 2018-11-13 | 2020-06-05 | 格莱科米拉治疗公司 | 用电离辐射加强癌症治疗的方法 |
CA3125761A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Crosslinked polymeric network and use thereof |
WO2020222914A1 (en) * | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Bausch & Lomb Incorporated | Glycophospholipid polymeric network and use thereof |
PH12019000192A1 (en) * | 2019-05-22 | 2020-11-23 | Department Of Science And Tech Philippine Nuclear Research Institute | A carboxymethyl hyaluronic hydrogels prepared by gamma-irradiation |
CN110279610B (zh) | 2019-06-26 | 2021-06-11 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 一种透明质酸皮肤保护组合物及其制备方法和应用 |
US11795320B2 (en) * | 2019-09-20 | 2023-10-24 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Grafted polymer and use thereof |
US11771876B2 (en) * | 2019-09-24 | 2023-10-03 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | System for inner ear drug delivery via trans-round window membrane injection |
WO2021123247A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Croma-Pharma Gmbh | Thiol-modified hyaluronan and hydrogel comprising the crosslinked hyaluronan |
DE102021212812A1 (de) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Bauerfeind Ag | Entzündungshemmendes viskosupplementierendes Mittel enthaltend Hyaluronsäure |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5874417A (en) * | 1993-11-30 | 1999-02-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
US5880270A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds for formation of stably-linked conjugates and methods related thereto |
WO2002006373A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | University Of Utah Research Foundation | Hydrogel films and methods of making and using therefor |
WO2003053489A2 (en) * | 2001-12-12 | 2003-07-03 | Cardiovasc, Inc. | Surface coating method and coated device |
US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
JP2004033135A (ja) * | 2002-07-05 | 2004-02-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | 細胞培養担体 |
JP2004513071A (ja) * | 2000-05-23 | 2004-04-30 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | 肺の弾性繊維損傷に関連した呼吸器疾患の治療方法 |
WO2004037164A2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-05-06 | University Of Utah Research Foundation | Crosslinked compounds and methods of making and using thereof |
JP2004141053A (ja) * | 2002-10-24 | 2004-05-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | 細胞培養担体 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO812612L (no) | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
US5135919A (en) | 1988-01-19 | 1992-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis |
DE68927904T2 (de) | 1988-09-01 | 1997-09-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fumagillol-Derivate |
US5290807A (en) | 1989-08-10 | 1994-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives |
US6017954A (en) | 1989-08-10 | 2000-01-25 | Children's Medical Center Corp. | Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives |
ES2101750T3 (es) | 1990-08-17 | 1997-07-16 | Drug Delivery System Inst Ltd | Derivado de n-acetilcarboximetilquitosana y produccion del mismo. |
JPH06157344A (ja) | 1992-02-07 | 1994-06-03 | Childrens Medical Center Corp:The | 血管新生阻害のための医薬製剤及び血管新生阻害方法 |
US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
JP3880064B2 (ja) | 1994-04-26 | 2007-02-14 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | アンジオスタチンおよび血管形成の抑制におけるその使用 |
US5837682A (en) | 1996-03-08 | 1998-11-17 | The Children's Medical Center Corporation | Angiostatin fragments and method of use |
US5945403A (en) | 1997-05-30 | 1999-08-31 | The Children's Medical Center Corporation | Angiostatin fragments and method of use |
US5639725A (en) | 1994-04-26 | 1997-06-17 | Children's Hospital Medical Center Corp. | Angiostatin protein |
US6551610B2 (en) | 1995-04-13 | 2003-04-22 | Poly-Med, Inc. | Multifaceted compositions for post-surgical adhesion prevention |
US5861372A (en) | 1996-02-22 | 1999-01-19 | The Children's Medical Center Corporation | Aggregate angiostatin and method of use |
US5854205A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-29 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic compositions and methods |
US5854221A (en) | 1996-12-12 | 1998-12-29 | The Children's Medical Center Corporation | Endothelial cell proliferation inhibitor and method of use |
AU717660B2 (en) | 1995-12-18 | 2000-03-30 | Angiodevice International Gmbh | Crosslinked polymer compositions and methods for their use |
WO1997042226A1 (fr) | 1996-05-09 | 1997-11-13 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Derives de chitine ayant des groupes alkyle inferieur carboxyles en tant que substituants hydrophiles et substituants hydrophobes, supports micellaires a poids moleculaire eleve comportant ces derives et composition aqueuse micellaire correspondante |
US6060534A (en) * | 1996-07-11 | 2000-05-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties |
US6174861B1 (en) | 1996-10-22 | 2001-01-16 | The Children's Medical Center Corporation | Methods of inhibiting angiogenesis via increasing in vivo concentrations of endostatin protein |
RU2234337C2 (ru) | 1997-09-26 | 2004-08-20 | Ноувен Фамэсьютикэлз, Инк. | Биоадгезивная композиция (варианты), способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани |
US6329170B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-12-11 | Northwest Hospital | Nucleic acids and proteins of a rat ganglioside GM1-specific α1→2fucosyltransferase and uses thereof |
WO2001023565A1 (en) | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Gentest Corporation | P-glycoproteins from macaca fascicularis and uses thereof |
US6521223B1 (en) | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
US6749865B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
JP4410913B2 (ja) | 2000-06-12 | 2010-02-10 | 壽製薬株式会社 | 新規糖脂質誘導体の製造方法 |
CA2416126C (en) | 2000-07-28 | 2011-07-05 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
DE10114245A1 (de) | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung |
DE10114244A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
WO2002090390A1 (en) | 2001-05-04 | 2002-11-14 | University Of Utah Research Foundation | Hyaluronic acid containing bioconjugates : targeted delivery of anti-cancer drugs to cancer cells |
US7267982B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-09-11 | Fujifilm Corporation | Carrier for cell culture |
US7022523B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-04-04 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Carrier for cell culture |
-
2004
- 2004-12-06 ZA ZA200604869A patent/ZA200604869B/en unknown
- 2004-12-06 AU AU2004297231A patent/AU2004297231B2/en not_active Ceased
- 2004-12-06 JP JP2006542843A patent/JP4993465B2/ja active Active
- 2004-12-06 CA CA2549295A patent/CA2549295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-06 WO PCT/US2004/040726 patent/WO2005056608A1/en active Application Filing
- 2004-12-06 EP EP04813101A patent/EP1694712A1/en active Pending
- 2004-12-06 US US10/581,571 patent/US7981871B2/en active Active - Reinstated
-
2006
- 2006-06-04 IL IL176089A patent/IL176089A0/en unknown
-
2011
- 2011-07-15 US US13/184,401 patent/US8691793B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5874417A (en) * | 1993-11-30 | 1999-02-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
US5880270A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds for formation of stably-linked conjugates and methods related thereto |
US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
JP2004513071A (ja) * | 2000-05-23 | 2004-04-30 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | 肺の弾性繊維損傷に関連した呼吸器疾患の治療方法 |
WO2002006373A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | University Of Utah Research Foundation | Hydrogel films and methods of making and using therefor |
WO2003053489A2 (en) * | 2001-12-12 | 2003-07-03 | Cardiovasc, Inc. | Surface coating method and coated device |
WO2004037164A2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-05-06 | University Of Utah Research Foundation | Crosslinked compounds and methods of making and using thereof |
JP2004033135A (ja) * | 2002-07-05 | 2004-02-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | 細胞培養担体 |
JP2004141053A (ja) * | 2002-10-24 | 2004-05-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | 細胞培養担体 |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532396A (ja) * | 2007-07-06 | 2010-10-07 | 常州百瑞吉生物医▲薬▼有限公司 | 生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルおよびその噴霧剤の調製方法 |
JP2016113626A (ja) * | 2009-07-27 | 2016-06-23 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 |
JP2013500375A (ja) * | 2009-07-27 | 2013-01-07 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 |
JP2018024882A (ja) * | 2009-07-27 | 2018-02-15 | リポクセン テクノロジーズ リミテッド | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 |
WO2015053282A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
JP5734536B1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-06-17 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
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CN105658674A (zh) * | 2013-10-08 | 2016-06-08 | 丘比株式会社 | 含有羧甲基的修饰透明质酸和/或其盐和/或其制造方法 |
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