CN105622382A - 一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯为原料，操作简单，中间体无需纯化，一锅法合成5-溴-2-氯苯甲酸，纯度高，收率高，且三废排放少，生产成本低。实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95％，纯度为80～92％。

Description

一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法。
背景技术
5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病药物达格列嗪(Dapagliflozin)的起始原料。目前报道5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下两种：
专利CN1740135中报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线为，从5-溴-2-氯三氟甲苯出发，在发烟硫酸中加热水解，再将反应液加入到碎冰中析出粗品，粗品经甲苯重结晶得到产物。该路线加入的硫酸很多，不能回收；且产生大量含氟废水，处理困难。另外，该合成路线所采用的原料十分昂贵。可见，该路线显然不是理想的工业化路线。
文献AmalenduB.GopalCh.etc.Brominationofhalobenzenesandhalobenzoicacids.J.IndianChem.Soc.1980,57(6),640～642中，以2-氯苯甲酸为原料，分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代，制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，该合成方法的最终收率较低，仅为40％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，本发明提供的方法具有较高的收率和较高的纯度。
本发明提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；
B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
优选的，所述步骤A)中的催化剂包括铁粉、铁盐和亚铁盐中的一种或几种。
优选的，所述步骤A)中的催化剂包括硫化铁、硫化亚铁、铁粉、三氯化铁、氯化亚铁、溴化铁和溴化亚铁中的一种或几种。
优选的，所述2-氯三氯甲苯、溴化试剂和催化剂的摩尔比为1：(0.6～3.0)：(0.01～0.2)。
优选的，所述步骤A)中反应的温度为-10～100℃；
所述步骤A)中反应的时间为3～30小时。
优选的，所述步骤B)具体包括：
将酸性介质与所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯混合，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸；
所述酸性介质包括盐酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的一种或几种。
优选的，所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比为(2～10)：1。
优选的，所述步骤B)中水解反应的温度为40～150℃；
所述步骤B)中水解反应的时间为2～10小时。
优选的，所述步骤B)后还包括：
将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行提纯，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。
优选的，所述提纯的方法为重结晶；
所述重结晶所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯为原料，操作简单，中间体无需纯化，一锅法合成5-溴-2-氯苯甲酸，纯度高，收率高，且三废排放少，生产成本低。实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95％，纯度为85～92％。
进一步的，本发明还可将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行分离和提纯，进行进一步的纯化，经分离和提纯后的5-溴-2-氯苯甲酸最终产品的收率为80～90％，纯度为97～99.6％。
具体实施方式
本发明提供了一种5-溴-2氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；
B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
本发明提供的合成方法制得的5-溴-2-氯苯甲酸具有较高的纯度和较高的收率。
在催化剂作用下，本发明将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5溴三氯甲苯。本发明优选在保护气体气氛下，向2-氯三氯甲苯中加入催化剂，然后再滴加溴化试剂，进行溴代反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯。在本发明中，所述保护性气体优选包括氮气、氩气或氦气；所述溴化试剂优选包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种，优选的，氢溴酸可以和双氧水配置成氢溴酸体系的溴化试剂进行溴代反应；所述催化剂包括铁粉、铁盐和亚铁盐中的一种或几种，优选包括硫化铁(Fe2S3)、硫化亚铁(FeS)、铁粉(Fe)、三氯化铁(FeCl3)、氯化亚铁(FeCl2)、溴化铁(FeBr3)和溴化亚铁(FeBr2)中的一种或几种。
在本发明中，所述2-氯三氯甲苯和溴化试剂的摩尔比优选为1：(0.6～3.0)，更优选为1：(1.0～2.0)。在本发明一些实施例中，当所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺时，所述2-氯三氯甲苯与溴化试剂的摩尔比优选为1：(1.0～1.5)。在本发明一些实施例中，所述溴化试剂为二溴海因时，所述2-氯三氯甲苯与溴化试剂的摩尔比优选为1：(0.6～1.5)。具体的，在本发明的实施例中，所述2-氯三氯甲苯与溴化试剂的摩尔比优选为1:1.1。在本发明中，所述2-氯三氯甲苯与催化剂的摩尔比优选为1：(0.01～0.2)，更优选为1：(0.05～0.15)，最优选为1：(0.08～0.12)。
在本发明中，所述溴代反应的温度优选为-10～100℃，更优选为0～90℃，最优选为20～70℃。具体的，在本发明的实施例中，溴代反应的温度可以是40℃；所述溴代反应的时间优选为3～30小时，更优选为5～25小时。具体的，在本发明的实施例中，溴代反应的时间可以是6小时或10小时。
完成所述溴代反应后，本发明优选将反应体系中的催化剂去除。在本发明中，有的催化剂可采用过滤的方法去除，如硫化铁。铁粉等；有的催化剂可通过水洗去除，如三氯化铁、溴化铁。
得到2-氯-5-溴三氯甲苯后，本发明将酸性介质与2-氯-5-溴三氯甲苯混合，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明优选将所述酸性介质的水溶液滴加至2-氯-5-溴三氯甲苯中，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。在本发明中，所述酸性介质优选包括盐酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的一种或几种；所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比优选为(2～10)：1，更优选为(3～8)：1，最优选为(4～7)：1。具体的，在本发明的实施例中，所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比可以是10:1或8:1。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为40～150℃，更优选为50～120℃，最优选为60～100℃。具体的，在本发明的实施例中，水解反应的温度可以是100℃；所述水解反应的时间优选为2～10小时，更优选为3～8小时。具体的，在本发明的实施例中，水解反应的时间可以是4小时、5小时或6小时。
本发明优选将水解反应后的产物进行分离，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。在本发明中，所述分离优选为抽滤。本发明优选将所述5-溴-2-氯苯甲酸加入水，抽滤后将抽滤得到的固体进行水洗，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。
本发明优选将上述粗品进行提纯，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。本发明实施例将5-溴-2-氯苯甲酸粗品中加入溶剂，进行重结晶，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。在本发明中，所述溶剂优选包括有机溶剂和/或水；所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。在本发明中，所述重结晶的温度优选为50～100℃，更优选为60～80℃；所述重结晶的时间优选为0.5～2小时，更优选为1小时。
本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯为原料，操作简单，中间体无需纯化，通过有效的控制反应条件以及加料顺序和比例，一锅法合成5-溴-2-氯苯甲酸，纯度高，收率高，且三废排放少，生产成本低。实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95％，纯度为85～92％。
进一步的，本发明还可将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行提纯，进行进一步的纯化，经纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸最终产品的收率为80～90％，纯度为97～99.6％。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向250毫升单口瓶中，依次加入三溴化铁5克(0.017mol)、邻氯三氯甲苯23克(0.10mol)，和质量浓度为48％的氢溴酸100mL(0.88mmol)，室温搅拌，滴加12.0g质量浓度为35％的H2O2(0.12mmol)，溴素10.6克(0.11mol)。加热到40℃，搅拌反应10小时；随后升温100℃，搅拌反应6小时，降至室温，有固体析出；过滤，200毫升水洗涤2次，得到粗品，粗品的纯度为87％，收率为96％。滤饼加入250毫升单口瓶中，加入100毫升水、100毫升甲醇。搅拌，回流1小时，自然冷却，搅拌析晶。过滤，50毫升体积分数为50％的甲醇水溶液洗涤，60℃真空干燥5小时，得到黄色固体19.3克，收率：82％，HPLC纯度:97.3％。
本发明对本实施例得到的黄色固体进行核磁共振检测，氢谱数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.16(b,1H),8.13(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H)。由氢谱数据可知，本实施例得到的黄色固体为5-溴-2-氯苯甲酸
实施例2
向250毫升单口瓶中，依次加入硫化铁1.2克(0.006mol)、邻氯三氯甲苯23克(0.10mol)，室温搅拌，滴加溴素17.6克(0.11mol)。加热到40℃，搅拌反应10小时；冷却，过滤，除去硫化铁。将反应液缓慢滴加100克80％浓硫酸(0.82mol)，搅拌，加热到120℃，反应4小时。降至室温，滴加200毫升水稀释反应液，搅拌0.5小时，过滤，100毫升水洗涤，得到粗品，粗品的纯度为92％，收率为98％。粗品转移到250毫升单口瓶中，加入150毫升乙醇和150毫升水。加热回流，搅拌1小时，自然冷却析晶。过滤，100毫升50％乙醇水洗涤，60℃真空干燥5小时，得到20.3克固体，收率：86％，HPLC:99.6％。
本发明对本实施例得到的固体进行核磁共振检测，1HNMR与实例1一致。
实施例3
向250mL反应瓶中加入46g邻氯三氯甲苯(固体)(0.2mol，1eq)和0.3gFeCl3，室温搅拌，滴加35gBr2，维持40℃附近反应6h。通入氮气将过量Br2吹出，并用碱液吸收。降温至10℃，滴加60g浓盐酸(会放热，控制滴速防止冲料)，然后升温至100℃反应6h；降温至60℃以下，缓慢滴加100mL水，维持60-80℃搅拌1h，逐渐降温至15℃后，过滤，100mL水洗涤，得类白色粗品，粗品的纯度为90％，收率为98％。将粗品用甲苯重结晶，即得类白色固体42.0g(收率为89％；HPLC纯度为98.1％)。
本发明对本实施例得到的类白色固体进行核磁共振检测，1HNMR与实例1一致。
实施例4
向250mL反应瓶中加入46g邻氯三氯甲苯(0.2mol，1eq)及0.2gFe粉。室温搅拌下，滴加35gBr2，维持35-40℃反应6h，通入氮气将过量Br2吹出，并用碱液吸收。降温至10℃，滴加60g浓硫酸(会放热，控制滴速防止冲料)，然后升温至100℃反应5h；降温至60℃以下，缓慢滴加150mL水(会剧烈放热，有气体溢出，严格控制滴速防止冲料)，维持60-80℃搅拌1h，逐渐降温至15℃后，过滤，100mL水洗涤，得类白色粗品，粗品的纯度为91％，收率为99％。将粗品用60％乙酸水溶液重结晶，即得类白色固体42.0g(收率为90％；HPLC纯度为98.8％)。
本发明对本实施例得到的类白色固体进行核磁共振检测，1HNMR与实例1一致。
实施例5
向250mL反应瓶中加入23g邻氯三氯甲苯(固体)(0.1mol，1eq)和15.0gFeBr3，室温搅拌，滴加17.5gBr2，维持40℃附近反应6h。通入氮气将过量Br2吹出，并用碱液吸收。降温至10℃，滴加50ml水，放热不明显(会放热，控制滴速防止冲料)，然后升温至105℃反应8h；降温至60℃以下，缓慢滴加50mL水，维持60-80℃搅拌0.5h，逐渐降温至25℃后，过滤，50mL水洗涤，得棕色固体，粗品的纯度约为89％，收率为95％。将粗品用50％(V/V)乙醇水重结晶，即得浅黄色固体约19g(收率为80％；HPLC纯度为97.5％)。
本发明对本实施例得到的浅黄色固体进行核磁共振检测，1HNMR与实例1一致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；
B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)中的催化剂包括铁粉、铁盐和亚铁盐中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)中的催化剂包括硫化铁、硫化亚铁、铁粉、三氯化铁、氯化亚铁、溴化铁和溴化亚铁中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-氯三氯甲苯、溴化试剂和催化剂的摩尔比为1：(0.6～3.0)：(0.01～0.2)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)中反应的温度为-10～100℃；
所述步骤A)中反应的时间为3～30小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)具体包括：
将酸性介质与所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯混合，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸；
所述酸性介质包括盐酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比为(2～10)：1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)中水解反应的温度为40～150℃；
所述步骤B)中水解反应的时间为2～10小时。
9.根据权利要求1～8任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)后还包括：
将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行提纯，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述提纯的方法为重结晶；
所述重结晶所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
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