CN105617379B - 一种ros响应的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ROS响应的纳米药物递送系统，包括UCNPs、与UCNPs连接的羧基化的PEG、光敏剂、ROS敏感的缩硫酮linker，以及与缩硫酮linker连接的抗肿瘤化疗药物；光敏剂含有羧基且其激发光谱和UCNPs的上转换发射光谱重合。本发明还公开了该ROS响应的纳米药物递送系统的制备方法和应用。本发明的ROS响应的纳米药物递送系统可以在时间和空间上对药物释放进行控制，可进行光动力治疗和化疗联合治疗，一次将肿瘤根除，同时UCNPs发射的荧光或光敏剂发射出的光可进行荧光成像，因而可进行治疗成像一体化。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种ROS响应的纳米药物递送系统及其制备方法与应用。
背景技术
化疗是肿瘤确诊之后常用的治疗方法，但化疗常伴随很多副作用，为了获得最好的治疗效果同时避免副作用，许多纳米材料用来负载缓释化疗药物。这些药物通常能靶向于肿瘤，且药物释放是可控制的。比如pH敏感型，还原敏感型，温度敏感型，酶敏感和光敏感型等等，但活性氧自由基(ROS)应答的药物释放很少有人研究。光控产生的ROS刺激具有能够精确控制释放的时间和位点的优点。
肿瘤细胞的ROS压力比正常细胞要高，一部分原因可能来源于癌基因的刺激增加了代谢活性和线粒体的功能紊乱。在相同的ROS压力下，正常细胞比肿瘤细胞能处理更多的ROS。因此，适当提高细胞中ROS的水平能达到选择性杀伤肿瘤细胞的作用。光动力治疗能产生ROS杀伤细胞，光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)作为第二代光敏剂，有较高的ROS产率，常被用于光动力治疗。
近些年来，镧系元素掺杂的上转换发光纳米材料(upconversion nanophosphors，UCNPs)常被用于生物医药领域。在980nm激光的照射下，UCNPs能发射出可见光或近红外的窄谱荧光。这些可见光或近红外光具有独一无二的光学特性，比如无背景光，抗淬灭效应好，穿透深度深等。比起含Cd2+的量子点，上转换材料的毒性要小很多。光动力治疗的光敏剂通常能被可见光或500-700nm的光激发。当UCNPs和光动力治疗的光敏剂相结合，通过荧光共振能量转移(FRET)效应，光敏剂能够吸收UCNPs通过转换特性激发出的近红外光。
发明内容
鉴于现有技术上的缺陷，本发明要解决的技术问题是通过光控产生的ROS刺激如何协助抗肿瘤化疗药物发挥药效和降低药物副作用。
本发明公开了一种ROS响应的纳米药物递送系统，包括UCNPs、与UCNPs连接的羧基化的聚乙二醇(PEG)、光敏剂、ROS响应的缩硫酮linker(TL)，以及与缩硫酮linker连接的抗肿瘤化疗药物；光敏剂含有羧基且其激发光谱和UCNPs的发射光谱重合。
进一步地，光敏剂和UCNPs的之间的距离能够进行FRET效应。
进一步地，缩硫酮linker的结构式是：
其中，缩硫酮linker通过其羧基与抗肿瘤化疗药物连接。缩硫酮linker是ROS敏感的，可被ROS切断，从而释放出抗肿瘤化疗药物。
进一步地，UCNPs是NaYF4纳米颗粒掺杂Yb3+作为敏感剂，Er3+/Tm3+作为激活剂，呈现出上转换特性，980nm激光可激发出645-675nm的窄光谱。
进一步地，光敏剂包括二氢卟吩e6(Ce6)和脱镁叶绿酸-A(Pheophorbide A，PheA)中的一种或者两种，其对应的结构式是：
其中，左边是二氢卟吩e6，右边是脱镁叶绿酸-A。
进一步地，抗肿瘤化疗药物包括喜树碱(CPT)、阿霉素(DOX)、伊立替康、紫杉醇中的一种或者多种。这些抗肿瘤化疗药物可以和羧基反应。
进一步地，上述ROS响应的纳米药物递送系统的水合粒径为70-80nm。
在一个较佳实施例中，抗肿瘤化疗药物是CPT，光敏剂是Ce6；CPT和Ce6在ROS响应的纳米药物递送系统中的负载量为4.85％(w/w)和5％(w/w)。
本发明还公开了上述ROS响应的纳米药物递送系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、UCNPs的合成；
步骤二、缩硫酮linker的合成：无水的3-巯基丙酸和无水的丙酮在干燥的HCl气体饱和的情况下室温反应2-6h，反应产物结晶过滤，洗涤，真空冷冻干燥得产物缩硫酮linker；
步骤三、缩硫酮linker与抗肿瘤化疗药物连接：缩硫酮linker在无水的二甲基甲酰胺(DMF)中，在先加入三乙胺、2,4,6-三氯苯甲酰氯、二甲氨基吡啶的情况下，搅拌5-20min；将抗肿瘤化疗药物加入，室温搅拌反应20-30h，粗产物过硅胶柱得连接有缩硫酮linker的抗肿瘤化疗药物纯品；
步骤四、装配完整的ROS响应的纳米药物递送系统：连接有缩硫酮linker的抗肿瘤化疗药物和甲氧基-聚乙二醇-羧基(mPEG-COOH)以摩尔比为2:5～6的比例加入含UCNPs的有机溶剂中，UCNPs质量为mPEG-COOH的2.5％-3.3％,超声，加入摩尔质量为mPEG-COOH的5％-15％的光敏剂超声，室温搅拌1-3h后高速离心洗涤，收集固体物质后重悬，得到ROS响应的纳米药物递送系统。
进一步地，步骤四中的有机溶剂是可同时溶解抗肿瘤化疗药物，mPEG-COOH和光敏剂的有机溶剂，比如二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤一具体为：CF3COONa和Ln(CF3COO)3以摩尔比2：1在油胺中反应，搅拌加热到110-120℃去除水分和氧气，通氮气搅拌0.5-2h，期间一直为通氮气状态，当反应液转为透明，升温至320-330℃搅拌反应1-2h，反应结束，以环氧己烷和氯仿洗去多余油胺，真空干燥，得到UCNPs；其中，Ln(CF3COO)3中的Ln是78mol％Y+20mol％Yb+1.6mol％Er+0.4mol％Tm；
优选地，步骤一中三种反应物具体的量为4mmol CF3COONa和2mmolLn(CF3COO)3加入20mL油胺中反应。
优选地，步骤一中升温至320℃，且该升温过程中，每分钟升高10℃。
优选地，步骤一中反应结束后，需要当温度降到室温之后，再以环氧己烷和氯仿洗去多余油胺。
优选地，步骤三中加入三乙胺的摩尔量为TL的三倍，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔质量与TL的摩尔质量相同，加入二甲氨基吡啶(DMAP)的摩尔质量是TL的1/5。
优选地，步骤四重悬固体物质的溶剂可为水、磷酸缓冲盐溶液(PBS)或4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲溶液。
本发明还公开了ROS响应的纳米药物递送系统作为制备抗肿瘤药物制剂的应用。
进一步地，980nm激光激发UCNPs发射出645-675nm光谱，通过FRET效应，部分645-675nm光被光敏剂二氢卟吩e6或脱镁叶绿酸-A吸收，光敏剂发射出的荧光或UCNPs发射出的荧光，用于体内外荧光成像；光敏剂释放出ROS，用于肿瘤的光动力治疗；ROS切割缩硫酮linker释放抗肿瘤化疗药物，用于肿瘤化疗。
基本原理：将连接ROS敏感的缩硫酮化疗药、光敏剂都负载在上转换材料UCNPs上，在980nm激光的照射下，通过UCNPs的上转换效应，发射出500-700nm的光，而光敏剂吸收这些光可释放出ROS，ROS可用于光动力治疗；同时ROS可切割ROS敏感化学键，释放药物进行化疗；同时上转换效应发射的荧光或光敏剂发射出的光可进行荧光成像。一个纳米体系可做到光动力治疗、化疗与荧光成像相结合。
其有益效果：
(1)光敏剂的激发光谱和UCNPs的发射光谱重合，当激光激发UCNPs发光时，UCNPs的发射光谱可以使得光敏剂发光和释放出ROS。此外，肿瘤细胞往往ROS较多，ROS可以切割缩硫酮linker释放抗肿瘤化疗药物。因此，使用ROS响应的纳米药物递送系统可以在时间和空间上对药物释放进行控制。
(2)此纳米递送系统是980nm激光激发的上转换发光，用于成像具有无背景光，抗淬灭效应好，穿透深度深的特点。
(3)光控释放ROS和ROS敏感的化学键的切割释放抗肿瘤化疗药物，使得利用ROS响应的纳米药物递送系统可进行光动力治疗和化疗联合治疗，一次将肿瘤根除。
(4)除上述治疗外，UCNPs发射的荧光或光敏剂发射出的光可进行荧光成像，因而可进行治疗成像一体化。
(5)此纳米制剂的生物相容性好。
(6)此纳米制剂粒径均匀，稳定性好。
UCNPs表面修饰有含ROS敏感linker的化疗药，光敏剂和羧基化的PEG。以980nm激光照射，UCNPs发射出645-675nm荧光。而光敏剂能吸收645-675nm光产生ROS，ROS不仅能用于光动力治疗，也能切断ROS敏感的硫醇linker，释放化疗药物，同时此纳米颗粒可用于荧光成像。此纳米颗粒可以通过光动力治疗和化疗联合治疗根除肿瘤。此纳米颗粒为诊疗一体化的纳米颗粒提供了一种新的选择。
附图说明
图1是本发明一个具体实施方式的ROS响应的纳米药物递送系统结构示意图。
图2是本发明一个具体实施方式的ROS响应的纳米药物递送系统用于光动力治疗和化疗联合治疗的机理图。
图3是本发明具体实施例一的TL-CPT的合成路线图。
图4是本发明一个具体实施方式的纳米颗粒及表面相关配体的傅立叶红外光谱图。
图5是本发明一个具体实施方式的ROS响应的纳米药物递送系统在980nm激光照射下，通过上转换方式发射的荧光光谱图。
图6是本发明一个具体实施方式的ROS响应的纳米药物递送系统在510nm激光激发的发射光谱图。
图7是测试缩硫酮linker的ROS敏感性的1H NMR图。
图8是本发明具体实施方式一的ROS响应的纳米药物递送系统用于光动力和化疗对肺癌细胞NCI-H460的联合治疗的柱状图。
图9是本发明具体实施方式一的ROS响应的纳米药物递送系统以光敏剂Ce6的荧光为信号对原位肺癌进行示踪定位的荧光显示图。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例，并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制发明的范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如图1所示的ROS响应的纳米药物递送系统以UCNPs为内核，其表面包覆PEG、Ce6、缩硫酮linker连接的喜树碱，表面残留部分油胺，其具体制备方法见实施例一。
如图2所示，ROS响应的纳米药物递送系统在980nm激光照射下,UCNPs通过上转换效应发光，Ce6吸收这些光后释放出ROS，一方面ROS可用于光动力治疗，另一方面ROS可切割缩硫酮linker释放出结合在缩硫酮linker上的抗肿瘤化疗药物，比如喜树碱，进行化疗。
实施例一
1.上转换材料UCNPs合成步骤如下：
4mmol CF3COONa和2mmol(总量)Ln(CF3COO)3(Ln：78mol％Y+20mol％Yb+1.6mol％Er+0.4mol％Tm)加入100mL三颈瓶中，加入20mL油胺。搅拌加热到120℃去除水分和氧气，通氮气搅拌1h。期间一直为通氮气状态，当反应液转为透明，升温至320℃，每分钟升高10℃。升至320℃后，搅拌反应1h，反应结束。当温度降到室温后，以环氧己烷和氯仿洗去多余油胺，真空干燥。
2.合成ROS敏感的缩硫酮linker(TL)步骤如下：
无水的3-巯基丙酸(5.2g，49.1mmol)和无水的丙酮(5.8g，98.2mmol)以干燥的HCl气体饱和，在室温反应4h。反应产物结晶过滤，以己烷和冷水洗涤，硫醇linker真空冷冻干燥得产物。TL具有ROS敏感性，其ROS敏感性测试结果见图7。
3.合成TL-CPT实验步骤如下(如图3所示)：
TL(252.1mg，1.0mmol)溶于无水的10mL DMF中，依次加入三乙胺(TEA，303.6mg，3.0mmol)、2,4,6-三氯苯甲酰氯(241.9mg，1.0mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP，24.4mg，0.2mmol)，搅拌10min。溶于10mL DMF的喜树碱(174.1mg，0.5mmol)后加入，室温搅拌反应24h。以水淬灭反应，以CH2Cl2萃取5次。粗产物过硅胶柱得纯品。
4.装配Ce6-CPT-UCNPs的过程如下：
TL-CPT(0.06mmol，34.9mg)、mPEG-COOH(0.15mmol，300mg)和UCNPs(10mg)加入3mLDMF，150W超声10min后加入Ce6(0.015mmol，9mg)超声5min，室温搅拌1h后离心三次(11250g，10min/次)，收集固体物质，以去离子水洗涤后重悬，装配过程如图1所示。
如图4显示Ce6-CPT-UCNPs装配成功。如图5所示在980nm激光照射下，UCNPs和Ce6-CPT-UCNPs均发射出荧光。但在510nm激光照射下，UCNPs没有发射荧光，而Ce6-CPT-UCNPs发射出荧光是由于存在Ce6，并非通过上转换方式发出。
实施例二
1.上转换材料UCNPs合成步骤与实施例一相同，这里不再赘述
2.ROS敏感的缩硫酮linker(TL)步骤与实施例一相同，这里不再赘述。
3.合成TL-DOX实验步骤如下：
TL(252.1mg，1.0mmol)溶于无水的10mL DMF中，依次加入三乙胺(TEA，303.6mg，3.0mmol)、2,4,6-三氯苯甲酰氯(241.9mg，1.0mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP，24.4mg，0.2mmol)，搅拌10min。溶于10mL DMF的阿霉素(DOX，271.76mg，0.5mmol)后加入，室温搅拌反应24h。以水淬灭反应，粗产物过硅胶柱得纯品。
4.装配Ce6-DOX-UCNPs的过程如下：
TL-DOX(0.06mmol)、mPEG-COOH(0.15mmol)和UCNPs(10mg)加入3mL DMF，150W超声10min后加入Ce6(0.015mmol)超声5min，室温搅拌1h后离心三次(11250g，10min/次)，收集固体物质，以去PBS缓冲液洗涤后重悬。
实施例三
1.上转换材料UCNPs合成步骤与实施例一相同，这里不再赘述。
2.ROS敏感的缩硫酮linker(TL)步骤与实施例一相同，这里不再赘述。
3.合成TL-CPT的实验步骤与实施例一相同，这里不再赘述。
4.装配PheA-CPT-UCNPs的过程如下：
TL-CPT(0.06mmol)、PheA(0.06mmol)、mPEG-COOH(0.15mmol)和UCNPs(10mg)加入3mL DMF，150W超声15min，室温搅拌1h后离心三次(11250g，10min/次)，收集固体物质，以HEPES缓冲溶液洗涤后重悬。
实施例四
评价单独的CPT、Ce6-UCNPs+980nm激光照射、Ce6-CPT-UCNPs+980nm激光照射对肺癌细胞NCI-H460的治疗效果。
为检测Ce6-CPT-UCNPs的化疗和光动力治疗的毒性，NCI-H460细胞(5×103cells/孔)种植于96孔板孵育24h。培养基以含有CPT、Ce6-UCNPs或者Ce6-CPT-UCNPs的培养基替换。在暗处孵育4h，980nm激光照射Ce6-UCNPs和Ce6-CPT-UCNPs组。0.6W/cm2照射20min，照射1min间隔1min，共40min。在暗处孵育18h后，MTT法测细胞活力。
图8结果显示：在不同的剂量下，Ce6-CPT-UCNPs组光动力治疗和化疗联合治疗的疗效比单独的光动力治疗和化疗效果好。
对于胃癌细胞、结直肠癌细胞、肝癌细胞、食管癌细胞、乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、膀胱癌细胞和甲状腺癌细胞也有类似的实验结果。这里不再赘述。
实施例五
评价Ce6-CPT-UCNPs对原位肺癌的被动靶向和荧光成像功能。
为建立原位NCI-H460肺癌模型，雌性BALB/c裸鼠(5周龄约17g)麻醉后，以70％酒精消毒，在胸腔肋骨最下缘线上方约1.5cm处，也就是肩胛骨内侧开5-7mm表皮切口，注入悬浮于40μL PBS中的1×106个细胞后缝合，10-14天后模型基本建立。Ce6(2.5mg/kg)和Ce6-CPT-UCNPs(2.5mg/kg Ce6)尾静脉注入肺原位癌模型的裸鼠中，每组三只，用小动物荧光成像系统Bruker In-Vivo F PRO imaging system采集图像，24h后杀掉小鼠，取心肝脾肺肾采集Ce6荧光信号。激发光：630/20nm；发射光：700/30nm。
图9的Ce6-CPT-UCNPs处理组中，肺脏局部有很强的荧光信号，圆圈中所标注的是肺脏肿瘤，和纳米颗粒的强荧光信号正好重合。这表明Ce6-CPT-UCNPs对原位肺癌有很好的被动靶向作用。而单独Ce6组对肺癌没有靶向作用。此外，实验表明Ce6-CPT-UCNPs主要通过肝脏代谢。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种ROS响应的纳米药物递送系统，其特征在于，包括UCNPs、与所述UCNPs连接的羧基化的PEG、光敏剂、ROS敏感的缩硫酮linker，以及与所述缩硫酮linker连接的抗肿瘤化疗药物；所述光敏剂含有羧基且其激发光谱和UCNPs的发射光谱重合。
2.如权利要求1所述的ROS响应的纳米药物递送系统，其特征在于，所述ROS敏感的缩硫酮linker的结构式是：
其中，所述缩硫酮linker通过其羧基与所述抗肿瘤化疗药物连接。
3.如权利要求1所述的ROS响应的纳米药物递送系统，其特征在于，所述UCNPs是NaYF4纳米颗粒掺杂Yb3+作为敏感剂，Er3+/Tm3+作为激活剂，呈现出上转换特性，980nm激光可激发出645-675nm的窄光谱。
4.如权利要求1所述的ROS响应的纳米药物递送系统，其特征在于，所述光敏剂包括二氢卟吩e6和脱镁叶绿酸-A中的一种或者两种，其对应的结构式是：
其中，左边是二氢卟吩e6，右边是脱镁叶绿酸-A。
5.如权利要求1所述的ROS响应的纳米药物递送系统，其特征在于，所述抗肿瘤化疗药物包括喜树碱、阿霉素、伊立替康、紫杉醇中的一种或者多种。
6.如权利要求1所述的ROS响应的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、UCNPs的合成；
步骤二、缩硫酮linker的合成：无水的3-巯基丙酸和无水的丙酮在干燥的HCl气体饱和的情况下室温反应2-6h，反应产物结晶过滤，洗涤，真空冷冻干燥得产物缩硫酮linker；
步骤三、缩硫酮linker与抗肿瘤化疗药物连接：缩硫酮linker在无水的二甲基甲酰胺中，在先加入三乙胺、2,4,6-三氯苯甲酰氯、二甲氨基吡啶的情况下，搅拌5-20min；将抗肿瘤化疗药物加入，室温搅拌反应20-30h，粗产物过硅胶柱得连接有缩硫酮linker的抗肿瘤化疗药物纯品；
步骤四、装配完整的ROS响应的纳米药物递送系统：连接有缩硫酮linker的抗肿瘤化疗药物和mPEG-COOH以摩尔比为2:5～6的比例加入含UCNPs的有机溶剂中，UCNPs质量为mPEG-COOH的2.5％-3.3％,超声，加入质量为mPEG-COOH的5％-15％的光敏剂超声，室温搅拌1-2h后高速离心洗涤，收集固体物质后重悬，得到所述ROS响应的纳米药物递送系统。
7.如权利要求6所述的ROS响应的纳米药物递送系统的制备方法，所述步骤四中的有机溶剂是可同时溶解抗肿瘤化疗药物，mPEG-COOH和光敏剂的有机溶剂。
8.如权利要求6所述的ROS响应的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，UCNPs的合成步骤一具体为：CF3COONa和Ln(CF3COO)3以摩尔比2：1在油胺中反应，搅拌加热到110-120℃去除水分和氧气，通氮气搅拌0.5-2h，期间一直为通氮气状态，当反应液转为透明，升温至320-330℃搅拌反应1-2h，反应结束，以环氧己烷和氯仿洗去多余油胺，真空干燥，得到UCNPs；其中，Ln(CF3COO)3中的Ln是78mol％Y+20mol％Yb+1.6mol％Er+0.4mol％Tm。
9.如权利要求1所述的ROS响应的纳米药物递送系统作为制备抗肿瘤药物制剂的应用。
10.如权利要求9所述的一种ROS响应的纳米药物递送系统作为制备抗肿瘤药物制剂的应用，其特征在于，980nm激光激发UCNPs发射出645-675nm光谱，通过FRET效应，部分645-675nm光被光敏剂二氢卟吩e6或脱镁叶绿酸-A吸收，光敏剂发射出的荧光或UCNPs发射出的荧光，用于体内外荧光成像；光敏剂释放出ROS，用于肿瘤的光动力治疗；ROS切割缩硫酮linker释放抗肿瘤化疗药物，用于肿瘤化疗。
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