CN109223729B - 一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与应用。该方法包括以下步骤：（1）使用苯甲醇作为引发剂，将PPEG和磷酸酯单体开环聚合得P(PPEG‑co‑AEP)。（2）将巯基乙胺点击到P(PPEG‑co‑AEP)上得P(PPEG‑co‑AEP(Cya))。（3）将活化后的含有缩硫酮键的二丙酸加入阿霉素进行酰胺反应。（4）将P(PPEG‑co‑AEP(Cya))通过酰胺化反应得到含有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。该材料与光敏剂自组装成纳米颗粒，在660nm的近红外光照射下，药物快速释放，肿瘤部位的药物浓度和活性氧含量增加，提高化疗和PDT治疗效果，具有潜在的临床应用价值。

Description

一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及聚磷酸酯材料领域，具体涉及一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与应用。
背景技术
目前，纳米载体递送化疗药物到肿瘤组织主要是通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)。理想的纳米载体应该能够在血液中长循环，并且药物对健康组织中不释放或者少释放，以减少药物对机体的毒性。当纳米载体到达肿瘤部位，就可以特异性的释放出药物，从而引起细胞凋亡。然而，目前的纳米载体并不能很好的满足这些需求，可见探索开发出具有高特异性的纳米载体具有重要的意义。
其中纳米载体负载小分子化疗药物的主要方式是物理包封和化学共轭，然而，药物包封在递送过程中不可避免的会有药物泄露，使得难以实现高度可控的局部区域药物释放。目前，通过将药物分子键合到可生物降解的纳米载体上，在循环过程中阻止药物释放并通过特异性降解实现药物在肿瘤组织中释放已经被报道。最常见的是对细胞内还原环境或者是特定细胞内酶敏感，以及特定细胞的周围环境有响应的共价键连接的纳米载体。对于酶响应的材料，这些酶在不同的机体，不同的时期有着动态的变化，因此，我们迫切的需要开发出一个精准可控的响应性释放药物载体。
650nm-950nm的红光由于具有精准可控性、高组织穿透性及低毒性等特点，已成为生物医学应用的具有吸引力的外部刺激因素。红光和近红外光的能量虽然不能直接切断化学键，但可以促进光敏剂产生活性氧(ROS),能使具有ROS响应的化学键断裂，如缩硫酮键、二硒键等。因此，我们设计了具有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的ROS响应性材料，它可以在水中自组装并包封光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)，获得的纳米颗粒避免了化疗药物在机体循环过程的泄露，当颗粒循环富集到肿瘤部位，通过施加近红外光照，控制光敏剂产生ROS使得缩硫酮键断裂，颗粒崩解，药物在肿瘤部位响应性释放，以达到最大杀伤肿瘤的效果。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料的制备方法。
本发明的缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料按照下述方法合成：用苯甲醇(phenylmethanol)作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，将聚乙二醇化的磷酸酯单体(PPEG)和2-(烯丙氧基)-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(2-(allyloxy)-1,3,2-dioxaphospholane2-oxide，AEP)开环聚合得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)。然后再与巯基乙胺反应得到聚磷酸酯P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)。将3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸(3,3'-(propane-2,2-diylbis(sulfanediyl))dipropionic acid)在活化的条件下加入阿霉素进行酰胺反应，然后再加入聚磷酸酯P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)进一步进行酰胺反应，结束反应后，得到具有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。
Figure BDA0001808925550000021
本发明的另一个目的是提供以上方法制备的一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯及其在制备载药纳米颗粒中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)以苯甲醇为引发剂、辛酸亚锡为催化剂，将聚乙二醇化的磷酸酯单体和2-(烯丙氧基)-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷开环聚合得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)；
(2)将聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)和巯基乙胺溶在溶剂中，加入2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，通入氮气吹扫后，再用紫外光照点击反应将巯基乙胺点击到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)，得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP(Cya))；
(3)将含有缩硫酮键的二丙酸用活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺活化后加入阿霉素进行酰胺反应；
(4)将聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP(Cya))加入到步骤(3)所得活化产物中进一步进行酰胺反应，得到缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。
优选的，步骤(1)所述的聚乙二醇化的磷酸酯单体为PPEG。
优选的，步骤(1)所述聚乙二醇化的磷酸酯单体的聚乙二醇分子量为750～1000，进一步优选为750。
优选的，步骤(1)所述的苯甲醇，辛酸亚锡，聚乙二醇化的磷酸酯单体和2-(烯丙氧基)-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的摩尔比为3：1:30～60:60～120，进一步优选为3:1:30:60。
优选的，步骤(1)所述开环聚合的温度为40～45℃，进一步优选为40℃；反应时间为2～3d，进一步优选为3d。
优选的，步骤(2)所述的聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)、巯基乙胺和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮的摩尔比为1:60～90:1～1.5，进一步优选为1:60:1。
优选的，步骤(2)所述紫外光照为用λmax＝365nm紫外光照60min。
优选的，步骤(2)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤(2)所述的氮气吹扫时间为20～30min，进一步优先为20min。
优选的，步骤(3)所述含有缩硫酮键的二丙酸为3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸；所述含有缩硫酮键的二丙酸使用有机溶剂二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶解。
优选的，步骤(3)中3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸、阿霉素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.8～1.2:1.5～3:1.5～3，进一步优选为1:1:3:3。
优选的，步骤(3)中活化的时间为2～6h，进一步优选为2h；所述酰胺反应的时间为24～48h，进一步优选为24h。
优选的，步骤(4)中所述活化产物和聚磷酸酯PPEG-co-AEP(Cya)的摩尔比为20～30:1，进一步优选为20:1。
优选的，步骤(4)所述聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP(Cya))采用有机溶剂二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶解。
优选的，步骤(4)中所述酰胺反应的时间为24～48h，进一步优选为24h。
由以上所述的制备方法制得的一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。
以上所述的一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料作为运输载体包载光敏剂应用于制备载药纳米颗粒。
优选的，所述的载药纳米颗粒的直径70nm左右。
本发明提供了基于缩硫酮合成具有活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素的方法及其包载光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)自组装成的载药纳米颗粒(Ce6@PPE-TK-DOX)的应用。该材料是通过3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化后，分别和阿霉素、聚磷酸酯P(PPEGn-co-AEP(Cya)m)反应制备得到。上述具有活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素材料表示为：PPE-TK-DOX。
上述聚磷酸酯键合阿霉素可按照下述方法合成：由3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸在EDC，NHS将羧基活化后先后分别与阿霉素和聚磷酸酯P(PPEGn-co-AEP(Cya)m)反应得到该材料。基于缩硫酮键的活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素的载药纳米颗粒可实现胞内药物的快速释放。胞内快速释放是指具有ROS响应的聚磷酸酯键合阿霉素的纳米颗粒内核含有大量的缩硫酮键，将该材料包封光敏剂Ce6，可以在近红外光的照射下，产生大量的ROS，导致颗粒内核的缩硫酮键断裂，颗粒发生崩解，颗粒内核的化疗药物阿霉素在肿瘤部位快速释放，提高抗肿瘤效果。
本发明中亲水部分是聚乙二醇，为亲水性聚酯，其相对分子量为750。
本发明中疏水部分是含有大量缩硫酮键键合的阿霉素的聚磷酸酯，它的优点在于①疏水性，通过疏水-疏水相互作用可包载疏水性药物自组装成纳米颗粒；②可生物降解，并且它的最终降解产物不会对生物体有不良影响；③制成的载药纳米颗粒在循环过程中，可避免药物泄露；④在活性氧环境中能发生活性氧响应，缩硫酮键发生断裂，颗粒崩解，键合的化疗药物阿霉素可以快速释放。
本发明的缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯材料可在水相中自组装形成纳米颗粒并应用于疏水性抗癌药物的运输载体。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明得到的活性氧响应的聚磷酸酯材料具有良好的生物相容性和可降解性。基于活性氧敏感的缩硫酮键构建的载药纳米颗粒，在血液长循环过程中颗粒内的药物几乎不释放，在到达肿瘤部位后，给予近红外光照射，光敏剂产生活性氧，活性氧能够使缩硫酮键断裂，颗粒崩解，使键合的阿霉素快速游离出来，增加肿瘤部位阿霉素的药物浓度，提高药物的利用率和治疗效果，具有重大的临床应用意义。
附图说明
图1为活性氧响应的缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯材料PPE-TK-DOX的合成路线。
图2为活性氧响应的聚磷酸酯材料P(PPEG10-co-AEP20)和P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)的1HNMR。
图3为活性氧响应的缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯材料PPE-TK-DOX的1H NMR。
图4为两种载药纳米颗粒在水溶液中的粒径及粒径分布图。
图5为两种载药纳米颗粒的稳定性图。
图6为两种载药纳米颗粒在活性氧环境中粒径的变化及透射电镜图。
图7为两种载药纳米颗粒在有无活性氧环境中的体外药物释放曲线图。
图8为两种载药纳米颗粒在活性氧条件下细胞内DOX的释放情况图。
图9为两种载药纳米颗粒在有无活性氧环境中的颗粒对MDA-MB-231细胞的杀伤情况。图
图10为两种载药纳米颗粒在体内的治疗试验图。
图11为体内治疗实验中各实验组小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施做进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的合成与表征
一、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的合成
以苯甲醇(phenylmethanol)为引发剂和辛酸亚锡为催化剂，将聚乙二醇化的磷酸酯单体(PPEG)和2-(烯丙氧基)-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(2-(allyloxy)-1,3,2-dioxaphospholane 2-oxide，AEP)开环聚合得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)。然后再与巯基乙胺反应得到聚磷酸酯P(PPEGn-co-AEP(Cya)m)。将3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸在活化的条件下加入阿霉素(DOX)进行酰胺化反应，然后再加入聚磷酸酯P(PPEGn-co-AEP(Cya)m)进一步酰胺化反应，结束反应后，得到具有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。其合成步骤见图1。
1、聚磷酸酯P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)的合成
搭建一套无水反应装置，除水汽。在手套箱中将AEP(0.31g，1.89mmol)、PPEG(0.83g，0.93mmol)，和苯甲醇(0.01g，0.092mmol)和4mL纯化干燥过的四氢呋喃(THF)加入到无水无氧的烧瓶中，40℃充分搅拌20min后，加入辛酸亚锡(12mg，0.03mmol)，40℃，反应3d完成聚合反应。产物在乙醚/甲醇(4:1，v/v)中沉淀两次得到P(PPEG10-co-AEP20)，其中，n＝10，m＝20。
P(PPEG10-co-AEP20)(500mg，0.041mmol)，巯基乙胺(280mg，2.46mmol)溶在4mL的DMF中，加入2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA，5.5mg，0.041mmol)，氮气吹扫20min，搅拌条件下，紫外照射(λmax＝365nm)60min。反应结束后，将其放在截留分子量1000Da的透析管中4℃超纯水透析过夜，并通过冷冻干燥获得P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)。
2、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的制备
3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸(50.42mg，0.2mmol)溶解在4mL的无水DMF中，EDC(114.6mg，0.6mmol)，NHS(69mg，0.6mmol)加入到上述混合液中，通入氮气，室温搅拌2h进行活化。DOX(108mg，0.2mmol)溶于2mL的无水DMF中，加入到上述混合液中，搅拌24h进行酰胺化反应。P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)(135mg,0.01mmol)溶于4mL无水DMF中，再加入到上述反应液中反应24h。未反应的阿霉素通过用透析袋(MWCO，1000Da)在DMSO透析除去，再冷冻干燥得到产物，标记为PPE-TK-DOX，合成步骤如图1所示，n＝10，m＝20，x＝7。
二、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素的材料的表征
对上述合成材料进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析，测定其分子结构，P(PPEG10-co-AEP20)1H NMR谱见图2，P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)1H NMR谱见图2，PPE-TK-DOX 1H NMR谱见图3。
如图2所示，P(PPEG10-co-AEP20)和P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)的1H NMR图谱字母标记归属了质子氢。P(PPEG10-co-AEP20)的特征峰出现在4.25ppm，4.58ppm，5.25ppm，5.37ppm和5.88ppm。P(PPEG10-co-AEP(Cya)20)的特征峰出现在2.69ppm，2.87ppm，3.12ppm，在3.36ppm均显示了聚乙二醇的末端甲基峰，3.66ppm归属于聚乙二醇的质子氢，7.35ppm上归属于苯环上的氢。
如图3所示，活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的1H NMR图谱字母标记归属了质子氢。其中，7.45ppm，7.10ppm和6.95ppm归属于阿霉素上苯环的质子氢，4.08ppm归属于阿霉素上的甲基氢；1.58ppm的峰归属于缩硫酮键的甲基，缩硫酮键侧邻的两个亚甲基峰由于存在不同的结构环境分别在2.60ppm、2.80ppm。
实施例2和实施例3的材料表征结果与实施例1的类似，可参考实施例1的核磁共振氢谱(1H NMR)。
实施例2、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的合成
1、聚磷酸酯P(PPEG20-co-AEP(Cya)30)的合成
搭建一套无水反应装置，除水汽。在手套箱中将AEP(0.62g，3.78mmol)、PPEG(1.65g，1.89mmol)，和苯甲醇(0.01g，0.092mmol)和8mL纯化干燥过的四氢呋喃(THF)加入到无水无氧的烧瓶中，45℃充分搅拌20min后，加入辛酸亚锡(12mg，0.03mmol)，45℃，反应2d完成聚合反应。产物在乙醚/甲醇(4:1，v/v)中沉淀两次得到P(PPEGn-co-AEPm)。
P(PPEG20-co-AEP30)(500mg，0.022mmol)，巯基乙胺(225mg，1.98mmol)溶在4mL的DMF中，加入2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA，4.4mg，0.033mmol)，氮气吹扫20min，搅拌条件下，紫外照射(λmax＝365nm)60min。反应结束后，将其放在截留分子量1000Da的透析管中4℃超纯水透析过夜，并通过冷冻干燥获得P(PPEGn-co-AEP(Cya)m)，其中，n＝20，m＝30。
2、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的制备
3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸(50.42mg，0.2mmol)溶解在4mL的无水DMF中，EDC(57.5mg，0.3mmol)，NHS(34.5mg，0.3mmol)加入到上述混合液中，通入氮气，室温搅拌2h进行活化。DOX(87mg，0.16mmol)溶于2mL的无水DMF中，加入到上述混合液中，搅拌48h进行酰胺化反应。P(PPEG20-co-AEP(Cya)30)(150mg,0.0067mmol)溶于4mL无水DMF中，再加入到上述反应液中反应24h。未反应的阿霉素通过用透析袋(MWCO，1000Da)在DMSO透析除去，再冷冻干燥得到产物，标记为PPE-TK-DOX。
实施例3、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的合成
1、聚磷酸酯P(PPEG15-co-AEP(Cya)25)的合成
搭建一套无水反应装置，除水汽。在手套箱中将AEP(0.44g，2.7mmol)、PPEG(1.18g，1.35mmol)，和苯甲醇(0.01g，0.092mmol)和8mL纯化干燥过的四氢呋喃(THF)加入到无水无氧的烧瓶中，43℃充分搅拌20min后，加入辛酸亚锡(12mg，0.03mmol)，43℃，反应60h完成聚合反应。产物在乙醚/甲醇(4:1，v/v)中沉淀两次得到P(PPEG15-co-AEP25)。
P(PPEG15-co-AEP25)(500mg，0.03mmol)，巯基乙胺(153mg，1.35mmol)溶在4mL的DMF中，加入2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA，5.0mg，0.038mmol)，氮气吹扫20min，搅拌条件下，紫外照射(λmax＝365nm)60min。反应结束后，将其放在截留分子量1000Da的透析管中4℃超纯水透析过夜，并通过冷冻干燥获得P(PPEG15-co-AEP(Cya)25)。
2、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素PPE-TK-DOX的制备
3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸(50.42mg，0.2mmol)溶解在4mL的无水DMF中，EDC(76.4mg，0.4mmol)，NHS(46mg，0.4mmol)加入到上述混合液中，通入氮气，室温搅拌2h进行活化。DOX(130mg，0.24mmol)溶于2mL的无水DMF中，加入到上述混合液中，搅拌24h进行酰胺化反应。P(PPEG15-co-AEP(Cya)25)(138mg,0.008mmol)溶于4mL无水DMF中，再加入到上述反应液中反应24h。未反应的阿霉素通过用透析袋(MWCO，1000Da)在DMSO透析除去，再通过冷冻干燥得到产物，标记为PPE-TK-DOX。
实施例4、活性氧响应的聚磷酸酯键合阿霉素的纳米颗粒化及应用
一、纳米颗粒的制备
通过纳米沉淀法(Nano precipitation method)制备活性氧响应的聚磷酸酯的纳米颗粒，具体方法如下：
称取实施例1制备的PPE-TK-DOX(10mg)和光敏剂Ce6(1mg)溶解在1mL的THF中，然后在搅拌过程中逐滴滴加到10mL超纯水中，在避光条件下搅拌6h，在超纯水中透析一天。透析结束后，将颗粒溶液用0.45μm过滤器过滤除去未被包载的Ce6，得到的纳米颗粒标记为Ce6@PPE-TK-DOX NPs。同样，不包含Ce6的纳米颗粒，将Ce6除去，按上述方法制备，得到PPE-TK-DOX NPs，然后加入与Ce6@PPE-TK-DOX NPs等量的Ce6作为对照组，记为Ce6+PPE-TK-DOXNPs。
利用高效液相色谱(high performance liquid chromatography，HPLC)测试颗粒溶液中DOX的浓度，HPLC分析用Waters HPLC系统进行，包括Waters 1525泵、Waters 2475荧光检测器、1500色谱柱加热器与相应的C18反相色谱分离柱。HPLC流动相选择乙腈/水(50/50，v/v)混合溶剂，水的pH由高氯酸调整为2.70，检测时柱温和检测器的温度为30℃，流速为1.0mL min-1，荧光检测器设定激发波长为460nm，发射波长为570nm，并用Breezesoftware处理实验数据。
利用紫外分光光度计(UV-vis)测试颗粒中Ce6的浓度，通过投料的总量减去未包载的Ce6的量算得载在纳米颗粒中的药物的含量。
纳米颗粒包载Ce6的载药量(drug loading content，DLC)及包封效率(encapsulationefficiency，EE)通过以下公式算得：
Figure BDA0001808925550000091
Figure BDA0001808925550000092
二、活性氧响应的载药纳米颗粒的特性
经纳米沉淀法得到两种载药纳米颗粒Ce6@PPE-TK-DOX NPs和PPE-TK-DOX NPs用动态光散射仪(Dynamic light scattering，DLS)检测载药纳米颗粒粒径。如图4所示，Ce6@PPE-TK-DOX NPs和PPE-TK-DOX NPs的粒径均在70nm左右。
如图5所示，两种载药纳米颗粒具有较好的稳定性。分别在含10％胎牛血清和1×PBS(pH＝7.4)溶液中共培养7天后，两种载药纳米颗粒粒径均无明显变化。这可能是由于PEG能够为颗粒提供一个惰性的表面，从而提高颗粒的稳定性。
三、载药纳米颗粒的活性氧响应性
1、载药纳米颗粒的活性氧响应
Ce6@PPE-TK-DOX NPs和Ce6+PPE-TK-DOX NPs两种颗粒分别在660nm激光照射下光照一定的时间后，通过动态光散射和透射电子显微镜(Transmission ElectronMicroscope,TEM)观察其粒径的变化。如图6，可以清楚的观察到Ce6@PPE-TK-DOX NPs尺寸减少到25nm左右，而在相同光照条件下，Ce6+PPE-TK-DOX NPs不存在颗粒尺寸变小的现象。
2、活性氧响应的纳米颗粒的体外药物释放
Ce6@PPE-TK-DOX NPs和Ce6+PPE-TK-DOX NPs两种颗粒模拟体内药物释放在含有0.02mol L-1的磷酸盐缓冲液(phosphate buffer，PB，pH＝7.4)中进行。做三组平行实验，分别取1mL的两种载药纳米颗粒(1.0mL，[DOX]＝179.7μg/mL，[Ce6]＝24.4μg/mL)置于透析袋(MWCO＝14000)中，再将透析袋置于三组15mL的PB缓冲液(pH＝7.4，0.02molL-1)中，释放于37℃摇床(80rpm)下进行。在指定的时间将释放外液全取出，并补充等量的新鲜缓冲液。在4，28和52h从透析袋里取出颗粒置于离心管中，用660nm激光(0.1W/cm2)照射10min，然后再转入透析袋中，进行药物释放。没有用激光照射的颗粒作为对照组。将透析袋外液冷冻干燥，DOX的释放用高效液相色谱(HPLC)分析，以确定浓度。如图7所示，Ce6@PPE-TK-DOX NPs在激光照射后(Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L+))24h内药物释放到22.7％，在第二和第三次激光照射24h后，DOX的释放量分别达到了41.2％和56.9％，相比之下，Ce6@PPE-TK-DOX NPs在没有光照的条件下(Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L-))，以及对照组Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L+)、Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L-)只有不到10％的DOX释放。这些实验结果表明了Ce6@PPE-TK-DOX NPs具有活性氧响应性释放，我们推测是Ce6@PPE-TK-DOX NPs载药纳米颗粒具有大量的缩硫酮键，在660nm激光照射下，光敏剂产生大量活性氧(ROS)，导致缩硫酮键断裂，颗粒崩解，药物快速释放。
四、活性氧响应载药纳米颗粒的体外细胞实验
1、活性氧响应纳米颗粒在细胞内的DOX释放情况
我们选取了人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)用于探究活性氧响应纳米颗粒在光照条件下对药物DOX的释放情况。我们分别用了Ce6@PPE-TK-DOX NPs，和Ce6+PPE-TK-DOX NPs两种颗粒用于实验。分别将上述颗粒分散在DMEM培养基中([DOX]＝2.0μg/mL，[Ce6]＝0.27μg/mL)与MDA-MB-231肿瘤细胞系孵育4h，然后用PBS洗去未被摄取的颗粒，用660nm激光(0.1W/cm2)照射30min，以没有激光照射的Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L-)，Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L+)和Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L-)孵育的细胞作为对照组。再孵育4小时后，将细胞洗涤两次，并用胰蛋白酶消化，收集细胞，并悬浮于PBS中，用细胞流式仪(FACS)分析。如图8所示，Ce6@PPE-TK-DOX NPs在光照处理(Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L+))培养的细胞中观察到更强的DOX的荧光强度，相比之下Ce6+PPE-TK-DOX NPs光照组(Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L+))培养的细胞的荧光强度并没有明显的增加。基于上述实验结果，我们可以得出结论，Ce6@PPE-TK-DOX NPs和Ce6+PPE-TK-DOX NPs均能有效的被肿瘤细胞摄取，并且在660nm激光照射下，Ce6@PPE-TK-DOX NPs能在肿瘤细胞中快速释放DOX，使得肿瘤细胞内的DOX荧光强度明显增强。这是由于Ce6@PPE-TK-DOX NPs载药纳米颗粒具有大量的缩硫酮键，在660nm激光照射下，光敏剂产生大量活性氧(ROS)，导致缩硫酮键断裂，颗粒崩解，药物快速释放。
2、活性氧响应载药纳米颗粒对MDA-MB-231细胞的杀伤效果实验
同上述实验设置实验组一致，Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L+)，Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L-)，Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L+)，和Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L-)以及增加一组Ce6@PPE-TK-DOXNPs(L+)+Vc作为对照组，将MDA-MB-231细胞和不同颗粒药物浓度梯度([DOX]＝0.156，0.313，0.625，1.25μg/mL，[Ce6]＝0.021，0.042，0.085，0.17μg/mL)的两种载药纳米颗粒在37℃共同培养4h，摄取结束后洗去未被摄取的药物或颗粒，将细胞置于0.1W/cm2的660nm激光下照射30min，光照结束后将细胞继续培养48h，最后用MTT法检测各实验组肿瘤细胞活性。根据图9所示，在没有光照的条件下，材料的细胞毒性很低。激光照射后，随着颗粒浓度的增加Ce6+PPE-TK-DOX NPs显示了轻微的抑制肿瘤生长的效果，相比之下，Ce6@PPE-TK-DOX NPs(L+)显示出较强的抑制肿瘤生长效果。Ce6@PPE-TK-DOXNPs(L+)+Vc这一实验组表明，在加入Vc的情况下，光照后对细胞的毒性有明显的降低，说明了其抗癌活性是由于产生的活性氧(ROS)导致缩硫酮键断裂，颗粒崩解，DOX的快速释放导致对细胞杀伤。
五、动物水平的抗肿瘤治疗实验
取30只植有MDA-MB-231皮下肿瘤模型的BALB/C裸鼠，随机分为6组，每组5只小鼠。尾静脉注射Ce6@PPE-TK-DOX NPs，Ce6+PPE-TK-DOX NPs，free DOX，free Ce6和PBS([DOX]＝5mg/kg，[Ce6]＝0.69mg/kg)，24h后，给予Ce6@PPE-TK-DOX NPs，Ce6+PPE-TK-DOX NPs和free Ce6三组小鼠肿瘤部位0.1W/cm2的660nm激光照射30min，对小鼠进行为期16d的治疗实验。在整个治疗过程中，每两天是用卡尺对肿瘤的体积进行测量，并检测各实验组小鼠体重变化。肿瘤体积的计算公式如下：体积(mm3)＝0.5×长×宽2。
如图10所示，尾静脉注射Ce6+PPE-TK-DOX NPs，并用660nm激光照射(Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L+))治疗的小鼠显示了对肿瘤生长的轻微抑制，但与其他对照组相比并没有显著的差异，相比之下，尾静脉注射Ce6@PPE-TK-DOX NPs治疗的小鼠在660nm激光照射(Ce6+PPE-TK-DOX NPs(L+))下对肿瘤生长有明显的抑制作用，这可能是因为Ce6@PPE-TK-DOXNPs在激光照射下，光敏剂产生活性氧ROS，导致缩硫酮键断裂，颗粒崩解，DOX快速释放。如图11所示，在整个治疗过程中，各组小鼠体重未出现明显变化，证明了各实验组组分未对小鼠造成严重的全身毒性，也反映了这种聚磷酸酯材料具有良好的生物相容性。

Claims (10)

1.一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以苯甲醇为引发剂、辛酸亚锡为催化剂，将聚乙二醇化的磷酸酯单体和2-（烯丙氧基）-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷AEP开环聚合得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)；
（2）将聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)和巯基乙胺溶在溶剂中，加入2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，通入氮气吹扫后，再用紫外光照点击反应将巯基乙胺点击到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)，得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP(Cya))；
（3）将含有缩硫酮键的二丙酸用活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺活化后加入阿霉素进行酰胺反应；
（4）将聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP(Cya))加入到步骤（3）所得活化产物中进一步进行酰胺反应，得到缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的苯甲醇，辛酸亚锡，聚乙二醇化的磷酸酯单体和聚磷酸酯2-（烯丙氧基）-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的摩尔比为3：1:30~60:60~120。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述开环聚合的温度为40~45℃，时间为2~3 d。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)、巯基乙胺和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮的摩尔比为1:60~90:1~1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述含有缩硫酮键的二丙酸为3,3' - （丙烷-2,2-二基双（磺胺二基））二丙酸；所述含有缩硫酮键的二丙酸使用有机溶剂二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶解。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中含有缩硫酮键的二丙酸、阿霉素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.8~1.2:1.5~3:1.5~3。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中活化的时间为2~6 h；所述酰胺反应的时间为24~48 h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述活化产物和聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP(Cya))的摩尔比为20~30:1。
9.由权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。
10.权利要求9所述的一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料作为运输载体并包载光敏剂应用于制备载药纳米颗粒。
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