CN105616402A - 治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法 - Google Patents

治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法。具体地，本发明提供了硫蒽酮和伏林司他或贝林司他用于制造治疗癌症的药物的用途，所述癌症是肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。

Description

治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法
本申请是申请日为2011年3月8日，申请号为201180011636.0，发明名称为“治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂疗法”的发明专利申请的分案申请。
优先权要求
依据美国法典第35篇第119条(e)款，本专利申请要求2010年3月8日提交的美国临时专利申请序列第61/131,736号的优先权，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂。
背景技术
在美国，癌症是死亡的第二主要原因，在1998年估计有1,228,600例新病例和564,800例死亡。在过去50年中，癌症死亡率持续增加，其主要原因是由吸烟导致的肺癌死亡率的大幅上升。癌症发生在所有年龄的人口中，在超过45岁的人口中其发生显著增多。然而，癌症是美国35岁和65岁之间人口死亡的主要原因，并且是美国15岁以下儿童中非意外死亡的主要原因。男性因癌症的死亡率高于女性，在任何主要人种中黑人的癌症死亡率最高。在美国，男性罹患癌症的终身风险约为二分之一，而女性的终身风险约为三分之一。随着预期因心脏病和中风的死亡的持续减少，到2010年癌症将成为全美洲人口死亡的总体主要原因。
尽管恶性肿瘤的最初表现可能是症状或放射影像异常，但癌症的诊断通常还需要由病理学家进行组织活检标本的组织学检查。一经诊断，通常通过手术、化学治疗、放射治疗或靶向治疗(例如免疫治疗、激素治疗或血管生成抑制剂治疗)来治疗癌症。治疗的选择取决于肿瘤的位置与等级和疾病的阶段，以及患者的一般状态(活动状态)。此外，两种或更多种这些类型的癌症治疗可被同时联合或相继使用，这取决于癌症的类型或阶段。尽管治疗的目标是完全去除癌症而不损伤身体的其它部位，但当前治疗癌症的方法成果有限。就手术而言，这部分地由于个体或少量癌细胞倾向侵入邻近组织或转移至远处部位，从而限制了局部手术治疗的效果。化学治疗和放射治疗的效果通常受对身体正常组织的毒性或损伤的限制。因此，可提供更有效的癌症治疗的化合物、组合物和方法将是非常可取的。此外，可治疗目前没有治疗方法的特定的癌症类型的化合物、组合物和方法也将是非常可取的。
自噬(巨自噬或自噬作用)，是一个分解代谢过程，通过该过程细胞通过溶酶体机构将受损的、多余的或其它不需要的细胞质的组分(包括蛋白质和细胞器)降解。在营养剥夺、代谢应激或微环境条件下诱导该降解途径(严格调控的过程)以确保能量平衡、清除受损蛋白质和适应应激。自噬在正常细胞生长和发育中起到一定作用，帮助维持细胞组分的合成和降解之间的平衡。此外，在代谢应激期间该过程提供可用作替代能量来源的分解产物以维持内环境稳定和活力。因此，在营养缺乏的情况下，自噬起到细胞保护的作用。
自噬过程包括细胞的部分细胞质包裹于双膜结合空泡(称为自噬体或自噬空泡)中，将包括蛋白质和细胞器的组分与细胞质的其余部分隔开。由小膜结构伸长形成的自噬体称为自噬体前体。该形成是由III型磷酸肌醇3-激酶和自噬相关基因(Atg)6(亦称为Beclin-1)启动的。这些自噬体前体的扩增需要产生自噬调节器的修饰的复合物的两种泛素样连接系统的参与。其中一种包括ATG12-ATG5-ATG16复合物与LC3/ATG8和ATG4蛋白酶复合物的结合，另一种包括磷脂酰乙醇胺(PE)与LC3/ATG8和ATG4蛋白酶复合物的结合。然后发生核化、延伸、脱壳(uncoating)以完成自噬体的形成。然后自噬体的外膜与溶酶体在细胞质中融合形成自溶酶体或自噬溶酶体，其中它们的组分经酸性溶酶体水解酶降解。自噬激活的最终结果主要取决于细胞环境和应激诱导信号的强度和持续时间。
细胞质和细胞器的分解产物(包括氨基酸、脂质核酸和糖)通过通透酶由溶酶体输出至细胞质。细胞将这些细胞分解产物作为基本成分用于大分子合成或用于维持能量平衡。因此，自噬是细胞再循环和将营养再分配至更加必须的细胞过程的主要机制。通过降解受损的或衰老的细胞组分例如去极化线粒体和非折叠蛋白质，自噬还在蛋白质和细胞器质量控制中起作用。蛋白质和细胞器通过自噬的周转对于阻止衰老的和受损的细胞组分的毒性积累以维持内环境稳定是至关重要的。
自噬作为新的细胞保护机制出现，其在代谢应激和低氧的条件下增加肿瘤细胞存活并且避免化学治疗、放射治疗或靶向治疗诱导的细胞死亡。例如，特别是在低氧和营养耗竭的环境下，侵袭性癌症依靠自噬来支持代谢以维持肿瘤细胞存活。此外，当除去应激时自噬使少量休眠的肿瘤细胞产生恢复细胞增殖的能力。自噬从而使癌细胞具有耐受应激，甚至耐受治疗应激的适应性，并且在条件更有利时恢复生长。由自噬提供的该应激存活、休眠和再生的过程可能是实现成功的癌症治疗的主要障碍。此外，癌症治疗(诸如，例如，化学治疗、靶向治疗和放射治疗)的主要方面是通过细胞凋亡、坏死或细胞死亡的其它形式对肿瘤细胞施加的足以杀死细胞的损伤。在肿瘤微环境中除内在的代谢应激以外，治疗增大细胞应激并启动自噬。因此，通过提供保护作用以限制肿瘤坏死和炎症和减轻响应代谢应激和治疗诱导的细胞凋亡的肿瘤细胞中的基因组损伤，自噬使肿瘤细胞的存活延长。
由于自噬是肿瘤细胞用以耐受代谢应激的存活途径，自噬抑制剂预期可用于癌症治疗。自噬抑制剂特别引人注目，因为它们能标靶低氧肿瘤区域中的那些治疗抵抗的，特别是放射抵抗的肿瘤细胞。此外，转移过程中的肿瘤细胞可能特别依赖于自噬，其支持在早期发展和辅助设置(adjuvantsetting)中消除自噬的方法。特别有用的癌症治疗将会是抑制自噬降解以增强常规化学治疗的功效的剂的使用，其通常激活自噬途径。自噬抑制剂的加入预期将增强这些剂的细胞毒性。例如，用自噬抑制剂治疗可能会提高诱导细胞凋亡的化学治疗在人癌症患者中的功效。因此，针对用自噬抑制剂阻断自噬介导的存活的癌症治疗可能是极具价值的。
尽管鉴定自噬的关键抑制剂是非常可取的，但目前缺少特定标靶自噬途径的剂。本说明书提供与化学治疗化合物或放射组合的自噬抑制剂，其在广谱癌症的治疗中诱导自噬，导致协同有益作用。
发明内容
因此，本说明书的方面公开基于噻吨酮的自噬抑制剂。有用的基于噻吨酮的自噬抑制剂包括但不限于1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮、1-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮、N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑类似物或其盐。
本说明书的其它方面公开癌症治疗自噬诱导化合物。这种化合物的非限制性实例包括三氧化二砷、依托泊苷(etoposide)、雷帕霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、他莫昔芬、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米组蛋白脱乙酰酶抑制剂。有用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于异羟肟酸类组蛋白脱乙酰酶抑制剂或苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。这种抑制剂的非限制性实例包括(2E,4E,6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代庚-2,4-二烯酰胺、N-羟基-N'-苯基辛二酰胺、4-二甲氨基-N-(6-羟基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺、N-羟基-3-[(E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基]苯甲酰胺、(2E)-3-[3-(苯胺基磺酰基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺、((E)-N-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、N-(2-氨基苯基)-N'-苯基-辛二酰胺、4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3-(二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羟基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯或其盐。
本说明书的其它方面公开药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物。一方面，药物组合物包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂。在另一方面，药物组合物包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物。在又一方面，药物组合物包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂；和治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物。本文公开的药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。
本说明书的又其它方面公开一种或多种本文公开的化合物或本文公开的组合物的用途，其用于治疗癌症的药剂的生产。
本说明书的另外的其它方面还公开了治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物的；和将有效量的本文公开的癌症治疗自噬诱导化合物施用于需要其的哺乳动物；其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物可被同时施用或相继施用。基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的相继施用可以是彼此相隔约三小时内、彼此相隔约两小时内或彼此相隔约一小时内被施用。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。在另一个方面，该方法进一步包括施用放射治疗。
本说明书的另外的方面公开本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的用途，或包含如本文公开用于癌症治疗的这些化合物的组合物的用途，其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。在又一方面，该方法进一步包括施用放射治疗。
本说明书的又另外的方面公开一种包含如下物质的药物试剂盒：包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物和包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本说明书的又其它方面公开了治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物；和将有效量的本文公开的放射治疗施用于需要其的哺乳动物；其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗可被同时施用或相继施用。基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗的相继施用可彼此相隔约三小时内、彼此相隔约两小时内或彼此相隔约一小时内被施用。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。
本说明书的另外的方面公开本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂或包含该化合物的组合物和放射治疗的用于癌症的治疗的用途，其中基于噻吨酮的自噬抑制剂和放射治疗两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗癌症。可使用本文公开的化合物、组合物和方法来治疗的癌症的非限制性实例包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。
附图说明
图1.硫蒽酮(Lucanthone)抑制自噬。图1A.硫蒽酮诱导LC3-II形成、空泡化和LMP。LC3-II通过免疫细胞化学显影，空泡化(箭头)通过Giemsa染色显影，溶酶体膜通透通过吖啶橙荧光的减少显影。电子显微镜检查证明空泡化和电子致密颗粒积聚(箭头)，这表明未降解的蛋白质的积聚。图1B.溶酶体膜通透的定量。平均值±标准差，n＝5。*表示与对照相比的显著差异。P<0.05。图1C.硫蒽酮激发SQSTM1/p62积聚。图1D.硫蒽酮激发SQSTM1/p62聚集，如通过荧光显微镜(图1D)和通过相对荧光法定量(图1E)所示。图1F.硫蒽酮、巴佛洛霉素(Bafilomycin)A1及其组合诱导LC3-II形成和SQSTM1/p62积聚。图1G.硫蒽酮、巴佛洛霉素A1及其组合诱导乳腺癌细胞株中的细胞凋亡。
图2.硫蒽酮和氯喹处理降低细胞活力。图2A.7个乳腺癌细胞株中硫蒽酮的剂量反应曲线。图2B.7个乳腺癌细胞株中氯喹的剂量反应曲线。
图3.在硫蒽酮处理后，组织蛋白酶D表达显著升高。图3A.Affymetrix表达阵列将组织蛋白酶D(CTSD)鉴定为乳腺癌细胞中的强上调基因。图3B.组织蛋白酶D在乳腺癌细胞中表达的定量实时PCR分析。平均值±标准差，n＝4。*表示与对照相比的显著差异。P<0.05。图3C.硫蒽酮提高组织蛋白酶D水平并促进其凝聚。
图4.组织蛋白酶D的诱导促成硫蒽酮介导的细胞凋亡。图4A.硫蒽酮诱导组织蛋白酶D表达和LC3-II形成。图4B.硫蒽酮诱导4个不同的乳腺癌细胞株中的细胞凋亡。平均值±标准差，n＝3。*表示与对照的显著差异。P<0.05。图4C.如免疫印记所示，组织蛋白酶D敲除(knockdown)减少硫蒽酮诱导的细胞凋亡。图4D.硫蒽酮诱导的细胞凋亡减少的定量(通过组织蛋白酶D敲除)。平均值±SD，n＝3。*表示与用硫蒽酮处理的无靶标siRNA转染的细胞的显著差异。P<0.05。
图5.硫蒽酮诱导组织蛋白酶D表达并且不依赖于p53地降低细胞活力。图5A.用HCT116p53+/+和p53-/-细胞评价硫蒽酮介导的细胞凋亡是否需要p53。图5B.硫蒽酮提高组织蛋白酶D在HCT116细胞中的水平，不依赖于p53状态。图5C.HCT116p53+/+和p53-/-细胞对硫蒽酮是同等敏感的。平均值±标准差，n＝3。
图6.硫蒽酮增强伏林司他(Vorinostat)的抗癌活性。图6A.硫蒽酮和伏林司他的组合提高组织蛋白酶D水平。图6B.硫蒽酮和伏林司他对乳腺癌细胞活力的作用的定量。平均值±标准差，n＝3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P<0.05。图6C.硫蒽酮增强伏林司他介导的细胞凋亡。平均值±标准差，n＝3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P<0.05。
图7.硫蒽酮增强贝林司他(Belinostat)的抗癌活性。图7A.硫蒽酮和贝林司他对乳腺癌细胞活力的作用的定量。平均值±标准差，n＝3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P<0.05。图7B.硫蒽酮增强贝林司他介导的细胞凋亡。平均值±标准差，n＝3。*表示与对照相比的显著差异。**表示与单剂组相比的显著差异。P<0.05。图7C.在来自MDA-MB-231乳腺癌细胞株的细胞中贝林司他的剂量反应曲线。图7D.在来自BT-20乳腺癌细胞株的细胞中贝林司他的剂量反应曲线。
具体实施方式
由于不受控制的细胞生长是所有癌症的潜在原因，所以能减少或阻止这种不受控制的细胞生长的化合物、组合物和方法可能会有效治疗癌症。本说明书公开能减少或阻止癌细胞所显示的不受控制的细胞生长的化合物、组合物和方法。化合物部分地包含基于噻吨酮的自噬抑制剂(TAPI)和癌症治疗自噬诱导化合物(CTAPIC)。TAPI抑制自噬介导的肿瘤细胞的存活，使其对代谢应激、低氧和癌症治疗(诸如，例如，化学治疗、放射治疗或靶向治疗例如免疫治疗、激素治疗或血管生成抑制剂治疗)更敏感。由于其作用机制诱导自噬，CTAPIC是常规的化学治疗剂或靶向治疗剂。出乎意料的是，尽管TAPI和CTAPIC对肿瘤细胞有相反的作用，但发现TAPI和HDACI化合物的组合提供协同作用，所述协同作用极大地改善了治疗上有利的结果并且提供更有效的癌症治疗。作为该发现的必然结果，TAPI和放射治疗的联合治疗也将产生协同有益的癌症治疗，因为放射治疗也可诱导自噬。
本说明书的方面部分地公开基于噻吨酮的自噬抑制剂(TAPI)。如实施例部分所论证，TAPI抑制自噬，破坏溶酶体功能，诱导组织蛋白酶D表达，对癌细胞有细胞毒性，具有不依赖于p53状态的抗癌活性，并且增强CTAPIC的抗癌活性。用于本文公开的方法的TAPI包括具有连接的短链的任何基于噻吨酮的化合物，所述短链看起来与没有连接的碱基连接和磷酸二酯键的磷酸二酯键的脱氧核糖糖环类似。TAPI的非限制性实例包括硫蒽酮(Lucanthone)(米列西D(MiracilD))，1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮、海恩酮(Hycanthone)1-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮、硫蒽酮和海恩酮的吲唑类似物，(WIN33377)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺，以及生理学上可接受的衍生物、类似物及其盐。其它噻吨酮无嘌呤/无嘧啶内切核酸酶抑制剂描述于，例如，例如，ThomasCorbett，等AntitumorActivityofN-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thiaxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide(WIN33377)andAnalogues，Exp.Opin.Invest.Drugs3：1281-1292(1994)；和MarkP.Wentland，等，Anti-solidTumorEfficacyandPreparationofN-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thiaxanthen-4-yl]methyl]methanesulfonamide(WIN33377)andRelatedDerivatives，Bioorg.Med.Chem.Lett.4：609-614(1994)；其各自以引用的方式整体并入本文。
在该实施方案的方面，TAPI是1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮、1-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮或N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺。这些化合物的化学结构如下所示。
噻吨酮
硫蒽酮(米列西D)
1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮
海恩酮
1-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮
WIN-33377(SR-233377)
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺
本说明书的方面部分地公开癌症治疗自噬诱导化合物。癌症治疗自噬诱导化合物(CTAPIC)是一类用于治疗广谱癌症的抗癌化合物，所述化合物虽然诱导自噬，然而抑制细胞凋亡。许多癌症治疗剂诱导自噬是因为它们诱导损伤(细胞毒性化学治疗)、代谢应激(血管生成抑制剂，2-脱氧葡萄糖)或通过模拟因子剥夺或饥饿(mimickingfactordeprivationorstarvation)阻断生长信号通路(靶向非细胞毒性，激酶抑制剂)。因此，CTAPIC包括化学治疗和靶向治疗化合物例如免疫治疗剂、激素治疗剂或血管生成抑制剂化合物。这种化合物的非限制性实例包括抗血管生成化合物、酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶(Farnesyltransferase)抑制剂、mTOR抑制剂、糖酵解抑制剂以及维生素D类似物和类视黄醇化合物。其它CTAPIC包括但不限于三氧化二砷、贝伐珠单抗卡铂I/II、硼替佐米、脱氧葡萄糖、多西他赛(Docetaxel)、内皮他丁、依托泊苷、依维莫司、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼、伊沙匹隆、洛那法尼(LonaFarnib)、雷帕霉素、苹果酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺以及坦罗莫司(temsirolimus)。
本说明书的方面部分地公开组蛋白脱乙酰酶抑制剂。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂、HDACI或HDI)是一类阻碍HDAC的功能并且可导致组蛋白的超乙酰化，从而影响基因表达的化合物。HDAC抑制剂根据其化学结构来分类，并且第1类、第2类和第4类HDAC具有不同的特异性和亲和性。最有效的HDAC抑制剂是异羟肟酸类(hydroxamicacid-type)HDAC抑制剂，其对乳腺癌显示出剂量依赖性抗肿瘤活性，并且最近已证明其为表皮T-细胞淋巴瘤的治疗剂。异羟肟酸类HDAC抑制剂的非限制性实例包括曲古霉素A、伏林司他(Vorinostat)、M-344、CBHA、贝林司他(Belinostat)、达西司他(Dacinostat)以及帕比司他(Panobinostat)。另一类重要的临床上有效的HDAC抑制剂是苯甲酰胺类HDAC抑制剂，其在实体肿瘤和血液肿瘤中显示出低毒性和活性。苯甲酰胺类HDAC抑制剂的非限制性实例包括恩替司他(Entinostat)、他地那兰(Tacedinaline)以及莫替司他(Mocetinostat)。其它类别的HDAC抑制剂是短链脂肪酸(SCFA)诸如，例如，丁酸苯酯、丙戊酸以及类似的脂肪酸化合物；含有环氧酮和非环氧酮的环四肽诸如，例如，trapoxinB和酯肽；亲电子酮类，以及杂种分子。尽管使用广泛(尤其是丙戊酸)并且临床有效，但SCFA具有较小的HDAC抑制常数。SirtuinIII类HDAC依赖于NAD+，并因此被烟酰胺，以及NAD衍生物、二氢香豆素、萘吡喃酮和2-羟基萘醛(2-hydroxynaphaldehyde)抑制。HDAC抑制剂也是有效的辐射敏化剂。
后成修饰是在正常细胞中调节基因的转录表达，而不改变DNA序列的可逆的染色质重排。转录是涉及由DNA生产蛋白质的步骤之一。为发生转录，转录因子必须与DNA上特定的结合位点结合。当DNA呈凝缩状态时，转录因子难以物理地进入其同源结合位点，最终结果很少会发生。
组蛋白是在基因的转录调节中起到中心作用的蛋白质。这些球状蛋白质具有柔性的N-末端，由于赖氨酸和精氨酸残基上有氨基，所述N-末端通常带正电荷。这些正电荷促使组蛋白的N-末端部分与DNA主链上带负电荷的磷酸基相互作用并与其结合。正是组蛋白-DNA的这一相互作用促使DNA凝缩为其紧密的染色质状态(染色体)。因此，通过确保DNA以其凝缩状态成束(bundle)，组蛋白在限制转录因子与DNA的结合中起到主要作用。
组蛋白与DNA的结合受细胞中存在的各种酶控制。在支持某些基因转录的条件下，被称为组蛋白乙酰基转移酶(HAT)或赖氨酸脱乙酰基酶(KDAC)的酶使乙酰基加至组蛋白上的ε-N-乙酰赖氨酸残基。乙酰化作用中和组蛋白的N-末端区域的正电荷，结果是乙酰化的组蛋白不再能够与DNA主链反应。该结合的降低使得染色质膨胀(或染色质解凝)，容许基因转录发生，因为这样转录因子就可以到达其DNA结合位点并激活基因转录。在不再支持基因转录的条件下，被称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶除去通过HAT加入的乙酰基。脱乙酰作用增加组蛋白的N-末端的正电荷，从而促进组蛋白与DNA主链之间的高亲和力结合。所得到的染色质凝聚阻止基因转录，因为转录因子与其DNA结合位点相互作用被物理地阻止。因此，HAT促进染色质解凝，并因此促使基因转录，而HDAC促进染色质凝聚，并因此抑制基因转录。
已知有18种人HDAC，基于其辅助域(accessorydomain)的功能和DNA序列相似性而分为4类。前两类被认为是"经典的"HDAC，其活动受曲古霉素A(TSA)抑制，而第3类是不受TSA影响的NAD+-依赖性蛋白质家族。第4类被认为是仅仅基于与其它DNA序列的非相似性的非典型类。I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8并且与酵母还原性钾依赖3(RPD3)具有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9属于II类并且和酵母组蛋白脱乙酰酶1(HDA1)具有同源性。HDAC6和HDAC10包含两个催化位点并且被分类为IIa类。III类(亦称为sirtuin)与SIR2有关，并且包括SIRT1-7，而HDAC11被分配到IV类，因为其催化中心中具有I类和II类HDAC两者共享的保守残基。
已知数个抗瘤化合物被用作HDAC抑制剂。因此，抑制染色质的凝聚被认为能够在癌症的治疗中提供治疗上有益的作用，因为该染色质重塑导致1)关键细胞凋亡和细胞周期调控基因的转录抑制，其进而促进细胞周期停滞和细胞凋亡；2)肿瘤抑制基因杂合性缺失增加，和/或3)血管生成的抑制。因此，通过染色质凝聚进行的基因转录的表观遗传调节作为导致肿瘤发生的重要机制而出现。
在该实施方案的方面，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是异羟肟酸类组蛋白脱乙酰酶或苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶。在该实施方案的其它方面，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是(2E,4E,6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代庚-2,4-二烯酰胺、N-羟基-N'-苯基辛二酰胺、4-二甲氨基-N-(6-羟基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺、N-羟基-3-[(E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基]苯甲酰胺、(2E)-3-[3-(苯胺基磺酰基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺、((E)-N-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、N-(2-氨基苯基)-N'-苯基-辛二酰胺、4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3-(二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羟基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯。这些抑制剂的化学结构如下所示。
曲古霉素A
(2E,4E,6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代庚-2,4-二烯酰胺
伏林司他(SAHA，Zolinza)
N-羟基-N'-苯基辛二酰胺
M-344(D-237)
4-二甲氨基-N-(6-羟基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺
CBHA
N-羟基-3-[(E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基]苯甲酰胺
贝林司他(PXD-101，PX-105684)
(2E)-3-[3-(苯胺基磺酰基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺
达西司他(LAQ-824，NVP-LAQ824，)
((E)-N-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺
帕比司他(LBH-589，NVP-LBH589)
(E)-N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺
BML-210
N-(2-氨基苯基)-N'-苯基-辛二酰胺
恩替司他(MS-275,SNDX-275,MS-27-275)
4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯
他地那兰(CI-994,PD-123654,GOE-5549)
4-乙酰氨基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺
莫替司他(Mocetinostat)(MGCD-0103)
N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺
PCI-24781
3-(二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
ITF-2357
{4-[(羟基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯
本说明书的方面部分地公开靶向治疗剂。靶向治疗化合物包括但不限于免疫治疗剂、激素治疗剂和血管生成抑制剂化合物。激素治疗包括通过外源性施用特定的激素，特别是甾类激素或抑制这些激素的产生或活性的药物(激素拮抗剂)进行内分泌系统的调控。因为在某些癌细胞中甾类激素是基因表达的强的驱动子(driver)，某些激素的水平或活性改变可造成某些癌症停止生长或甚至发生细胞死亡。也可采用内分泌器官的手术去除，例如睾丸切除术和卵巢切除术作为激素治疗的形式。
免疫疗法用天然的体内物质或由天然的体内物质制成的药物进行的治疗。免疫疗法激发身体攻击癌细胞并且克服由其它癌症治疗引起的副作用。免疫疗法用免疫系统来抵抗癌症。主要前提是刺激患者的免疫系统来攻击导致疾病的恶性肿瘤细胞。这可以通过患者的免疫进行，在此情况下训练患者自身的免疫系统将肿瘤细胞当做待破坏的靶标；或通过治疗性抗体(如药物)的施用进行，在此情况下通过治疗性抗体恢复患者的免疫系统以破坏肿瘤细胞。
本文公开的组合物可以包含或不包含任何数目的本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的组合。例如，组合物可包含，诸如，2种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物、3种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物、4种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物或5种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物。
本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物，或包含这样的一种或多种化合物的组合物通常作为药物组合物施用于个体。药物组合物可通过将治疗有效量的至少一种如本文公开的化合物，或其药学上可接受的酸加成盐(作为活性成分)与常规可接受的药学赋形剂组合来制备，和通过适于治疗用途的单位剂型的制剂来制备。如本文使用的术语“药物组合物”是指治疗有效浓度的活性化合物，诸如，例如，任何本文公开的化合物。优选地，药物组合物施用于个体时不产生副反应、变态反应或其它不良反应或不利反应。本文公开的药物组合物用于医学和兽医学应用。药物组合物可单独或与其它辅助的活性化合物、剂、药物或激素组合而被施用于个体。药物组合物可使用下述各种过程中任一种来生产，包括但不限于常规混合、溶解、制粒、包衣(dragee-making)、研磨、乳化、封装(encapsulating)、包封(entrapping)和冻干。药物组合物可采用下述各种形式的任一种，包括但不限于无菌溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂(lyophilizate)、片剂、滴丸剂、微丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂或适于施用的任何其它剂型。
适于胃肠外注射的液体剂型可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及无菌粉剂(用于复溶成无菌可注射溶液剂或分散剂)。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丙三醇等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射有机酯例如油酸乙酯。例如，可通过包衣(例如卵磷脂)的使用、通过维持所需的粒子大小(在分散体的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在液体制剂中，治疗有效量通常在约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)之间，优选在约0.001％(w/v)至约1.0％(w/v)之间。
适用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、滴丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐(alignate)、明胶、聚维酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如，丙三醇，(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些复杂的硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓释剂(solutionretarder)，例如，石蜡，(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物，(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂、片剂和滴丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。在固体制剂中，治疗有效量通常在约0.001mg/kg至约100mg/kg之间，优选在约0.1mg/kg至约10mg/kg之间。
本文公开的药物组合物可任选地包括促使将活性化合物加工成药学上可接受的组合物的药学上可接受的载体。如本文使用的术语"药学上可接受的"是指这些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理医学判断的范围内适于接触人类和动物的组织，而没有与合理的效益/风险比相比过度的毒性、刺激性、过敏性响应或其它有问题的并发症。如本文使用的术语“药学上可接受的载体"与“药理学的载体"意义相同，是指当施用时基本不具有长期或永久的有害作用的任何载体，并且涵盖术语例如“药学上可接受的媒介物、稳定剂、稀释剂、添加剂、辅剂或赋形剂"。该载体通常与活性化合物混合或允许其稀释或包封活性化合物，并且该载体可以是固体、半固体或液体剂。应理解，活性化合物可溶于所需的载体或稀释剂中或可作为混悬剂在所需的载体或稀释剂中递送。可以使用各种药学上可接受的载体中的任一种，其包括但不限于水性介质诸如，例如，水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体诸如，例如，淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；包衣；抗菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其它非活性成分。药学上可接受的载体的选择可取决于施用的方式。除非任何药学上可接受的载体与活性化合物不相容，预期将其用于药学上可接受的组合物中。这种药物载体的具体用途的非限制性实例可参见PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(HowardC.Ansel等，编著，LippincottWilliams&WilkinsPublishers，第7版1999)；Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(AlfonsoR.Gennaro编著，Lippincott，Williams&Wilkins，第20版2000)；Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(JoelG.Hardman等，编著，McGraw-HilIProfessional，第10版2001)；和HandbookofPharmaceuticalExcipients(RaymondC.Rowe等，APhA出版社，第4版2003)。这些方案是常规的，并且任何修改完全在本领域技术人员的范围内和来自本文的教导。
本文公开的药物组合物可任选地包括但不限于其它药学上可接受的组分(或药学组分)，包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透度调节剂、生理物质、药理物质、填充剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。调节pH的各种缓冲液和方法可用于制备本文公开的药物组合物，条件是所得到的制剂是药学上可接受的。这种缓冲液包括但不限于醋酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，中性缓冲盐水以及磷酸盐缓冲盐水。应理解，视需要可使用酸或碱调节组合物的pH。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞、稳定的氧氯组合物，诸如，例如，亚氯酸钠以及螯合剂，诸如，例如，DTPA或DTPA-双酰胺、DTPA钙，以及CaNaDTPA-双酰胺。用于药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐诸如，例如，氯化钠、氯化钾、甘露醇或丙三醇和其它药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可作为盐而提供并且所述盐可用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐趋向于比相应的游离碱形式更易溶于水性溶剂或其它质子溶剂。应理解，这些物质和药理学领域已知的其它物质可包括在用于本发明的药物组合物中。
为获取化合物随时间受控释放的谱图，也可将本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物并入药物递送平台。这种药物递送平台包含本文公开的化合物，该化合物分散于聚合物基质中，该基质通常是生物可降解的、生物蚀解的和/或生物可吸收聚合物基质。如本文使用的术语"聚合物"是指合成的均聚物或共聚物，天然存在的均聚物或共聚物，及其合成的改性物或衍生物，其具有直链、支链或星形结构。共聚物可以任何形式排列，诸如，例如，无规、嵌段、多嵌段、递变嵌段、接枝或三嵌段。聚合物通常是缩聚物。通过引入交联剂或改变侧面残基(sideresidue)的疏水性来使聚合物进一步改性以提高其机械性质或降解性质。如交联，聚合物通常低于5％交联，通常低于1％交联。
适合的聚合物包括但不限于藻酸盐、脂肪族聚酯、聚草酸亚烷基酯(polyalkyleneoxalate)、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、多羟基脂肪族羧酸、聚原酸酯、聚氧杂酯、多肽、聚磷腈、多糖，以及聚氨基甲酸酯。聚合物通常包含药物递送平台的至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约30％(w/w)、至少约40％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)或至少约90％(w/w)。生物可降解的、生物蚀解的和/或生物可吸收的聚合物的实例和用于制作药物递送平台的方法描述于，例如，Drost，等，ControlledReleaseFormulatlon，美国专利4,756,911；Smith，等，SustainedReleaseDrugDeliveryDevices，美国专利5,378,475；Wong和Kochinke，FormulationforControlledReleaseofDrugsbyCombiningHyrophilicandHydrophobicAgents，美国专利7,048,946；Hughes，等，CompositionsandMethodsforLocalizedTherapyoftheEye，美国专利公布2005/0181017；Hughes，HypotensiveLipid-ContainingBiodegradableIntraocularImplantsandRelatedMethods，美国专利公布2005/0244464；Altman，等，SilkFibroinHydrogelsandUsesThereof，美国专利公布2011/0008437；其各自以引用的方式整体并入本文。
在该实施方案的方面，组成基质的聚合物是多肽诸如，例如，丝纤蛋白、角蛋白或骨胶原。在该实施方案的其它方面，组成基质的聚合物是多糖诸如，例如，纤维素、琼脂糖、弹性蛋白、壳聚糖、甲壳质或葡糖胺基葡聚糖例如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素或透明质酸。在该实施方案的又其它方面，组成基质的聚合物是聚酯诸如，例如，D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯及其组合。
本领域普通技术人员应理解，适用于形成适合的公开药物递送平台的聚合物的选择取决于几个因素。在适当的聚合物的选择中，更加相关的因素包括但不限于聚合物与药物的相容性、所需的药物释放动力学、所需的在植入位置平台的生物降解动力学、所需的在植入位置平台的生物蚀解的动力学，所需的在植入位置平台的生物可吸收动力学、平台的体内机械性能、加工温度、平台的生物相容性以及患者耐受性。在某种程度上影响聚合物的体外和体内行为的其它有关因素包括化学组合物、成分的空间分布、聚合物的分子量和结晶度。
药物递送平台包括缓释(sustainedrelease)药物递送平台和延释(extendedrelease)药物递送平台两者。如本文使用的术语"缓释"是指本文公开的化合物经过约7天或更久时间的释放。如本文使用的术语"延释"是指本文公开的化合物经过少于约7天时间的释放。
在该实施方案的方面，缓释药物递送平台在下述时间内基本以一级释放动力学释放本文公开的化合物：例如，施用后约7天、施用后约15天、施用后约30天、施用后约45天、施用后约60天、施用后约75天、或施用后约90天。在该实施方案的其它方面，缓释药物递送平台在下述时间内基本以一级释放动力学释放本文公开的化合物：例如，施用后至少7天、施用后至少15天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天。
在该实施方案的方面，药物递送平台在下述时间内基本以一级释放动力学释放本文公开的化合物：例如，施用后约1天、施用后约2天、施用后约3天、施用后约4天、施用后约5天、或施用后约6天。在该实施方案的其它方面，药物递送平台在下述时间内基本以一级释放动力学释放本文公开的化合物：例如，施用后至多1天、施用后至多2天、施用后至多3天、施用后至多4天、施用后至多5天或施用后至多6天。
本说明书的方面部分地公开一种包括以下的药物试剂盒：包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物和包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的方面部分地提供癌症。基于噻吨酮的自噬抑制剂、癌症治疗自噬诱导化合物、包含这种化合物的组合物和本文公开的方法可用于治疗任何癌症。癌症是一组100种以上的疾病，其中细胞群在哺乳动物体内表现出不受控制的增殖，并因此从根本上是影响身体用来控制细胞分裂和生长的调控机制的疾病。在大多数情况下，癌细胞形成细胞团(称为肿瘤)，尽管在一些癌症(例如白血病)中，细胞不形成肿瘤。肿瘤可以是恶性的或良性的。此外，恶性肿瘤(或癌症)包含具有异常遗传物质的细胞并经常发生迅速的不受控制的细胞生长，侵入并破坏邻近组织，并且有时经淋巴或血液(即，转移)扩散至身体的其它位置。癌症伴有高死亡率，因为如果不阻止癌细胞在体内到处侵入和转移，癌细胞将会侵入重要器官并且导致器官的功能障碍，并最终导致死亡。癌症的恶性性质将其与良性肿瘤区分开，所述良性肿瘤通常生长缓慢并且自身限制，不会侵袭或转移，因此，通常不会威胁生命。癌症在局部、区域或远隔(distant)阶段被认为是侵袭性的。非常早期的癌症仅见于少数层的细胞中，称为原位癌症，被认为是非侵袭性的。
癌症是多种类别的疾病，其病因和生物学差异很大。癌症由各种因素单独或组合作用而引起。一些癌症是由外部因素引起的，例如吸烟、饮食、某些化学试剂、放射和病毒。其它癌症是由内部因素，例如激素、免疫状态、遗传基因突变引起的。从暴露于引发癌症的因素到检测出疾病，通常要10年或更久。
癌症通常通过类似于肿瘤的细胞的类型来分类，因此，推测组织是肿瘤的来源。癌是来源于上皮细胞的恶性肿瘤。该组代表最常见的癌症，包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌和卵巢癌的常见形式。肉瘤是来源于结缔组织或间质细胞的恶性肿瘤。胚细胞瘤是常见的恶性肿瘤，其类似于未成熟组织或胚胎组织。这些肿瘤中很多最常见于儿童。淋巴瘤和白血病是来源于造血(血液形成)细胞的恶性肿瘤。最后，生殖细胞瘤是来源于全能细胞的肿瘤。在成人中最常见于睾丸和卵巢；在胎儿、婴儿和幼儿中最常见于身体中线，特别是在尾骨尖。因此，如本文使用的术语“癌症"包括原发癌和转移癌，其可以是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤或生殖细胞瘤。
本发明的方面部分地提供减轻与癌症相关的症状。在该实施方案的方面，减轻的症状是癌细胞的生长速率增加。在该实施方案的另一方面，减轻的症状是癌细胞的细胞分裂速率增加。在该实施方案的又一方面，减轻的症状是癌细胞侵入邻近组织或器官程度的增加。在该实施方案的又一方面，减轻的症状是转移程度的增加。在该实施方案的另外的方面，减轻的症状是血管生成的增加。在该实施方案的又一方面，减轻的症状是细胞凋亡的减少。在该实施方案的又一另外的方面，减轻的症状是细胞死亡或细胞坏死的减少。因此，使用本文公开的化合物、组合物和方法治疗将会降低癌细胞的生长速率、降低癌细胞的细胞分裂速率、降低癌细胞侵入邻近组织或器官的程度、降低转移的程度、减少血管生成、增加细胞凋亡和/或增加细胞死亡和/或细胞坏死。
本发明的方面部分地提供哺乳动物。哺乳动物包括人，人可以是患者。本发明的其它方面部分地提供个体。个体包括哺乳动物和人，人可以是患者。
本发明的方面部分地提供施用包含一种或多种本文公开的化合物的组合物。如本文使用的术语“施用"意指将包含一种或多种本文公开的化合物的组合物提供给个体(潜在地导致临床上、治疗学上或实验上有利的结果)的任何递送机制。
包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可被同时施用或相继施用。因此，包含基于噻吨酮的自噬抑制剂的组合物可与包含癌症治疗自噬诱导化合物的组合物同时施用(同时地)或以任何顺序在不同时间点相继施用。另外，所用的同时地可意指基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物可以一起同时被看做是一个药物组合物的部分或一起同时但在不同药物组合物中。因此，各个组分可被单独施用但在时间上足够接近以提供所需的疗效。或者，基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物可彼此相隔约一小时内、彼此相隔约两小时内或彼此相隔约三小时内施用。
包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可被施用一个或多个疗程。在一个实施方案中，一个疗程包括每4天7次。
组合物的施用包含一种或多种本文公开的化合物包括各种肠内或胃肠外途径包括但不限于以任何可接受的形式口服施用，诸如，例如，片剂、液剂、胶囊剂、粉剂等；以任何可接受的形式局部施用，诸如，例如，滴剂、喷雾剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂；以任何可接受的形式口腔、经鼻和/或吸入施用；以任何可接受的形式直肠施用；以任何可接受的形式阴道施用；以任何可接受的形式血管内施用，诸如，例如，静脉内一次性注射(bolusinjection)、静脉内输注、动脉内一次性注射、动脉内输注和导管滴注至脉管系统；以任何可接受的形式组织周围施用和组织内施用，诸如，例如，腹膜内注射、肌内注射、皮下注射、皮下输注、眼内注射、视网膜注射或视网膜下注射或硬膜外注射；囊内(intravesicular)施用以任何可接受的形式，诸如，例如，导管滴注；和通过放置装置(placementdevice)，诸如，例如，植入物、支架、补片、颗粒(pellet)、导管、渗透泵、栓剂、生物蚀解的递送系统、非生物蚀解的递送系统或其它植入的延释或缓慢释放系统。生物可降解聚合物和使用方法的示例性列表描述于，例如，HandbookofBiodegradablePolymers(AbrahamJ.Domb等，编著，OverseasPublishersAssociation，1997)。
包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可使用各种途径被施用于哺乳动物。适于治疗如本文公开的癌症的方法的施用途径包括局部施用和全身施用两者。局部施用导致组合物向特定位置的递送明显多于向哺乳动物的全身的递送，而全身施用导致组合物基本向个体全身递送。适于治疗如本文公开的癌症的方法的施用途径还包括中枢施用和外周施用两者。中枢施用导致组合物基本向中枢神经系统个体递送，并且包括，例如，鞘内施用、硬膜外施用以及经颅注射或植入。外周施用导致组合物基本向个体中枢神经系统以外的任何区域递送并且涵盖除直接施用于脊椎或脑以外的任何施用途径。哺乳动物中使用的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的实际施用途径可由本领域普通技术人员通过考虑包括但不限于下述的因素来确定：癌症的类型、癌症的位置、癌症的原因、癌症的严重性、所需的缓解度、所需的缓解持续时间、所用的特定的一种或多种化合物、所用的一种或多种化合物的排泄速率、所用的一种或多种化合物的药效动力学、组合物中待包括的其它化合物的性质、特定的施用途径、特定的特性、个体的历史和风险因素，诸如，例如，年龄、体重、一般健康等或其任何组合。
在一个实施方案中，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被全身施用于哺乳动物。在另一的实施方案中，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被局部施用于哺乳动物。在该实施方案的方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被施用于哺乳动物的肿瘤。在该实施方案的另一方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被施用于哺乳动物的肿瘤周围的区域。
本发明的方面部分地提供施用治疗有效量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物。如本文使用的术语“治疗有效量"与“治疗有效剂量"意义相同，并且当用于治疗癌症时意指一种或多种本文公开的化合物达到所需的疗效所必需的最小剂量并且包括足以使癌症相关症状减轻的剂量。在该实施方案的方面，治疗有效量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物使癌症相关症状减轻，例如，至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。在该实施方案的其它方面，治疗有效量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物使癌症相关症状减轻，例如，至多10％、至多20％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多80％、至多90％或至多100％。在该实施方案的又一方面，治疗有效量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物使癌症相关症状减轻，例如，约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。在该实施方案的又其他方面，治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物的剂量足以使癌症相关症状减轻，例如，至少一周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
组合物中活性组分的量和用于治疗癌症的方法可以变化以获得适合的剂量。待施用于哺乳动物的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的实际治疗有效量可由本领域普通技术人员通过考虑包括但不限于下述的因素来确定：癌症的类型、癌症的位置、癌症的原因、癌症的严重性、治疗的持续时间、所需的缓解度、所需的缓解持续时间、所用的特定的一种或多种化合物、所用的一种或多种化合物的排泄速率、所用的一种或多种化合物的药效动力学、组合物中待包括的其它化合物的性质、特定的施用途径、特定的特性、个体的历史和风险因素，诸如，例如，年龄、体重、一般健康等，个体对治疗或其任何组合的响应。活性组分的有效剂量可因此由本领域普通技术人员考虑所有标准并代表其个人利用其最佳判断来容易地确定。
此外，在使用包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的重复施用的地方，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的实际作用量将进一步取决于包括但不限于下述的因素：施用的频率、包含一种或多种本文公开的化合物的组合物或其任何组合的半衰期(half-life)。本领域普通技术人员应当知道，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的有效量可由体外测定和体内施用研究推断(在施用于人之前使用动物模型)。必需的有效量的大幅改变预期将基于各种施用途径的不同功效。例如，口服施用通常预期将需要比通过静脉内或玻璃体内注射施用更高的剂量水平。这些剂量水平的改变可以使用优选法的标准经验常规来调整，这是本领域普通技术人员熟知的。精确的治疗有效的剂量水平和模式是由主治医师考虑以上确认的因素而优选确定的。
作为非限制性实例，将包含一种或多种本文公开的化合物的组合物施用于哺乳动物时，治疗有效量通常在约0.001mg/kg至约100.0mg/kg的范围内。在该实施方案的方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的有效量可以是，例如，约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.03mg/kg至约3.0mg/kg、约0.1mg/kg至约3.0mg/kg或约0.3mg/kg至约3.0mg/kg。在该实施方案的又其它方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的治疗有效量可以是，例如，至少0.001mg/kg、至少0.01mg/kg、至少0.1mg/kg、至少1.0mg/kg、至少10mg/kg或至少100mg/kg。在该实施方案的又其它方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的治疗有效量可以是，例如，至多0.001mg/kg、至多0.01mg/kg、至多0.1mg/kg、至多1.0mg/kg、至多10mg/kg或至多100mg/kg。
剂量可以是单次剂量或累积的(连续剂量)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，癌症的治疗可包含一次性施用有效剂量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物。作为非限制性实例，有效剂量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可被一次施用于哺乳动物，例如，作为单个注射剂或在呈现癌症症状的部位或其附近的沉淀剂(deposition)或药物的单次口服施用。或者，癌症的治疗可包括包含有效剂量的一种或多种本文公开的化合物的组合物的多次施用，所述多次施用经过下述一系列时间段进行：诸如，例如，每天、每隔几天、每周、每月或每年。作为非限制性实例，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可每周一次或两次被施用于哺乳动物。施用的时间因哺乳动物的不同而不同，取决于哺乳动物的症状的严重性等因素。例如，包含有效剂量的一种或多种本文公开的化合物组合物的可每月一次被施用于哺乳动物，经过不确定的时间段或直到哺乳动物不再要治疗。本领域普通技术人员应理解，在整个治疗过程中哺乳动物的状态可以被监测，并应理解，所施用包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的有效量可以被相应调整。
基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的联合施用(无论同时还是相继)提供有利于如本文公开的癌症的治疗的协同疗效。协同疗效是当本文公开的化合物或组合物被组合施用时，与相同的化合物被单独施用时相比，使与癌症相关的症状减轻至更低程度的疗效。在该实施方案的方面，与单独施用相同的基于噻吨酮的自噬抑制剂或相同的癌症治疗自噬诱导化合物相比，本文公开的化合物或组合物的组合施用使癌症相关症状减轻，例如，至少10％更多、至少20％更多、至少30％更多、至少40％更多、至少50％更多、至少60％更多、至少70％更多、至少80％更多、至少90％更多或至少100％更多。
包含一种或多种本文公开的化合物的组合物也可与其它治疗化合物组合被施用于哺乳动物以提高治疗的总体疗效。使用多种化合物来治疗适应症可在提高有益作用的同时减轻副作用的存在。
本说明书的方面部分地公开放射治疗。在一个实施方案中，本文公开的通过施用TAPI和CTAPIC治疗癌症的方法可进一步包括施用放射治疗。放射治疗可以在本文公开的化合物和组合物施用之前、之后或同时被施用。在另一个实施方案中，治疗癌症的方法包括施用TAPI和放射治疗，但不包括CTAPIC。
放射可以各种方式被施用。例如，自然界中的放射可以是电磁放射或微粒放射。用于本发明的实践的电磁放射包括但不限于X射线和γ射线。在优选实施方案中，超高压X射线(X射线>＝4MeV)可用于本发明的实践中。用于本发明的实践的微粒放射包括但不限于电子束、质子束、中子束、α离子和负π介子。放射可使用常规放射治疗装置和方法递送，并通过术中法和定向法递送。关于适用于本发明的实践的放射治疗的另外的讨论可参见StevenA.Leibel等，TextbookofRadiationOncology(1998)(W.B.SaundersCompany出版)全文，特别是在第13章和第14章中。放射也可通过其它方法递送(例如靶向递送)，例如通过放射性"种子"，或通过靶向放射性结合物(targetedradioactiveconjugate)的全身递送。J.Padawer等，CombinedTreatmentwithRadioestradiolLucanthoneinMouseC3HBAMammaryAdenocarcinomaandwithEstradiolLucanthoneinanEstrogenBioassay，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.7：347-357(1981)。其它放射递送方法可用于本发明的实践中。
递送至所需的治疗区域的放射的量可以变化。在优选实施方案中，当放射与一种或多种本文公开的化合物或组合物一同被施用时，放射可以以能有效引起宿主中枢神经系统癌症的停滞或退化的量被施用。在另一个实施方案中，放射以至少约1戈瑞(Gy)分次至少每隔一天一次被施用于治疗区域，并且更优选放射以至少约2戈瑞(Gy)分次至少每天一次被施用于治疗区域，更加优选放射以至少约2戈瑞(Gy)分次至少每天一次被施用于治疗区域，每周连续5天。在另一个实施方案中，放射以3Gy分次每隔一天、每周3次被施用于治疗区域。在另一个实施方案中，前23个分次被施用于原始治疗区域，而其它的7个治疗分次递送至追加治疗区域。在又一实施方案，总共至少约20Gy，更加优选至少约30Gy，最优选至少约60Gy放射被施用于需要其的宿主。在另一更优选实施方案中，放射被施用于全脑，而不是施用于治疗区域。辐照全脑时，推荐用30Gy的最大剂量。在最优选实施方案中，放射被施用于宿主的全脑，其中进行宿主转移癌的治疗。
在优选实施方案中，治疗区域包含在CT或MRI扫描上对比增强的病灶，更优选对比增强的病灶及周围的水肿，更加优选在CT或MRI扫描上对比增强的病灶及周围的水肿加上至少约1cm边缘。
治疗方案可包括但不限于侧向对穿射野，成对楔形射野，旋转射野或多射野技术。建议将CT引导的治疗方案用于射野排列的选择中以改进准确度。建议将原始治疗区域和缩野(cone-down)治疗区域的等剂量分布用于所有患者，包括采用平行对穿射野的患者。显示剂量分布于原始治疗区域和加强(boost)治疗区域的复合方案是可取的。治疗区域的最小剂量和最大剂量优选保持在治疗区域中心的剂量的约10％以内。
本公开的方面也可描述如下：
1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂。
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物。
3.一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂；和
b)治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物。
4.根据实施方案1至3所述的组合物，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。
5.根据实施方案1、3或4所述的组合物，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂是1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻吨-9-酮、1-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羟甲基)-9-噻吨酮、N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻吨-4-基]甲基]甲磺酰胺，其吲唑类似物或其盐。
6.根据实施方案2至4所述的组合物，其中所述癌症治疗自噬诱导化合物是三氧化二砷、依托泊苷、雷帕霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、他莫昔芬、替莫唑胺、伊马替尼或硼替佐米。
7.根据实施方案6所述的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂是异羟肟酸类组蛋白脱乙酰酶抑制剂或苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
8.根据实施方案6所述的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂是(2E,4E,6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代庚-2,4-二烯酰胺、N-羟基-N'-苯基辛二酰胺、4-二甲氨基-N-(6-羟基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺、N-羟基-3-[(E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基]苯甲酰胺、(2E)-3-[3-(苯胺基磺酰基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺、((E)-N-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、N-(2-氨基苯基)-N'-苯基-辛二酰胺、4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3-(二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羟基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯。
9.一种根据实施方案1至8所述的组合物的用途，其用于治疗癌症的药剂的生产。
10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括
a)将有效量的实施方案1或3至6的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物；和
b)将有效量的实施方案2至6的癌症治疗自噬诱导化合物施用于需要其的哺乳动物；
其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物两者的施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
11.根据实施方案1至8所述的组合物的用途，其用于癌症的治疗，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物两者的所述施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
12.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被同时施用。
13.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被相继施用。
14.根据实施方案13所述的方法或用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物彼此相隔约三小时内被施用。
15.根据实施方案13所述的方法或用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物彼此相隔约两小时内被施用。
16.根据实施方案13所述的方法或用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物彼此相隔约一小时内被施用。
17.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述治疗有效量的所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述治疗有效量的所述癌症治疗自噬诱导化合物以单次日剂量被施用或分为多于1个日剂量。
18.根据实施方案17所述的方法或用途，其中所述多于1个日剂量是2个日剂量。
19.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被口服施用。
20.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被胃肠外施用。
21.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物以胶囊剂或片剂的形式被施用。
22.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被施用一个或多个疗程。
23.根据实施方案10所述的方法或根据实施方案11所述的用途，其中所述一个疗程包括每4天7次。
24.根据实施方案10或12至23所述的方法或实施方案11-23所述的用途，其中所述癌症是肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。
25.根据实施方案24所述的方法或用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
26.根据实施方案10至25所述的方法或用途，其中所述方法或用途进一步包括施用放射治疗、激素治疗或免疫治疗。
27.一种药物试剂盒，其包括：
a)包含治疗有效量的基于噻吨酮的自噬抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，和
b)包含治疗有效量的癌症治疗自噬诱导化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
28.一种治疗癌症的方法，所述方法包括
a)将有效量的实施方案1、4或5的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物；和
b)将有效量的电离放射施用于需要其的哺乳动物；
其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述电离放射两者的所述施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括
a)将有效量的实施方案1或3至6的基于噻吨酮的自噬抑制剂施用于需要其的哺乳动物；
b)将有效量的实施方案1、4或6至8的癌症治疗自噬诱导化合物施用于需要其的哺乳动物；和
c)将有效量的电离放射施用于需要其的哺乳动物；
其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂、所述癌症治疗自噬诱导化合物和所述电离放射的所述施用减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
31.根据实施方案1、4或5所述的组合物的用途，其用于对需要其的哺乳动物的癌症的所述治疗，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂的施用，连同有效量的电离放射的施用，减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
32.根据实施方案1至8所述的组合物的用途，其用于对需要其的哺乳动物的癌症的治疗，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂、所述癌症治疗自噬诱导化合物或两者，连同施用有效量的电离放射，减轻与癌症相关的症状，从而治疗所述癌症。
实施例
出于说明的目的而提供以下非限制性实施例，仅为了促进更全面地理解目前所涵盖的代表性实施方案。这些实施例不应解释为限制本说明书中描述的任何实施方案，包括化合物、药物组合物、药物试剂盒或治疗癌症的方法相关的实施方案。
实施例1
硫蒽酮抑制自噬降解
硫蒽酮诱导溶酶体膜通透(LMP)。自噬促进细胞存活并通过促使癌细胞再循环细胞组分以产生ATP而导致耐药性。由此，从基因方面抑制自噬或使用化合物例如3-MA增强许多抗癌剂的活性。硫蒽酮是抗血吸虫剂，其基于化学结构能够破坏溶酶体功能并抑制自噬降解中的最终步骤。为检验这一假设，将乳腺癌细胞用硫蒽酮或氯喹处理，并测定LC3-II的积聚、空泡化的增加，以及溶酶体膜通透的出现。
LC3-II的积聚通过免疫细胞化学显影。将来自MDA-MB-231乳腺癌细胞株的细胞涂在腔室玻片(培养玻片)上，并过夜使其贴壁。然后将细胞用10μM硫蒽酮或50μM氯喹处理48小时。经药物处理后，用4％多聚甲醛固定细胞，使用0.2％TRITON-X-100透化，并用标记的一抗孵育过夜。将AlexaFluor488偶联的荧光二抗用于显影蛋白质定位。使用带有DP71镜头和60X物镜的Olympus荧光显微镜(CenterValley，PA)获取图像。使用Image-ProPlus软件版本6.2.1(MediaCybernetics，Bethesda，MD)进行图象采集。
通过Giemsa染色和透射(transition)电子显微镜显影空泡化增加。将来自MDA-MB-231乳腺癌细胞株的细胞涂在腔室玻片上，并用10μM硫蒽酮或50μM氯喹处理48小时。经药物处理后，将细胞用PBS冲洗并用甲醇固定5分钟。然后以去离子水1：20稀释的Giemsa染色剂中孵育细胞1小时。用水冲洗细胞并使用Olympus荧光显微镜成像。用Image-ProPlus软件版本6.2.1进行图象采集。使用常规程序进行细胞的透射电子显微镜检查。在LKBUltracut切片机(Leica，Deerfield，IL)中切片，用乙酸双氧铀和柠檬酸铅染色，并且在JEM1230透射电子显微镜(JEOL，USA，Inc.，Peabody，MA)中检查。使用AMT成像系统(AdvancedMicroscopyTechniquesCorp，Danvers，MA)获取图像。
用吖啶橙荧光的减少来监测LMP的出现。酸性溶酶体通过吖啶橙染色显影。用10μM硫蒽酮或50μM氯喹处理48小时后，将来自MDA-MB-231乳腺癌细胞株的细胞在37℃用1μM吖啶橙染色15分钟。用PBS冲洗细胞并且使用Olympus荧光显微镜获取图像。基于酸度，溶酶体呈橙色荧光的细胞质囊。通过免疫荧光法进行5个随机视野吖啶橙强度定量的测量，并使用Image-ProPlus软件版本6.2.1进行图像采集。
硫蒽酮诱导LC3-1至LC3-II的脂质修饰，其通过LC3点状定位于自噬体来表征(图IB)。硫蒽酮还诱导细胞质空泡化，其为溶酶体膜通透和自噬的特征(图IB)。此外，硫蒽酮降低含吖啶橙的溶酶体的红色染色强度，表明用氯喹和硫蒽酮处理后溶酶体酸度降低(图IB和IC)。
自噬的抑制导致蛋白质的积聚。当用透射电子显微镜显影时，硫蒽酮或氯喹诱导电子致密颗粒的积聚，表明蛋白质聚集(图IB)。为确认该发现，将乳腺癌细胞用硫蒽酮或氯喹处理，并测定聚泛素结合蛋白p62或死骨片I(sequestosomeI)(SQSTMI)的积聚。该蛋白质通过自噬降解，聚集成细胞包涵体，并且已经提出其在通过自噬促进蛋白质聚集物的清除中起作用。因此，该过程的中断将导致SQSTMI/p62的积聚。
通过免疫印记和免疫细胞化学测定SQSTMI/p62的水平和积聚作用。对于免疫印记，将MDA-MB-231乳腺癌细胞株癌细胞用10μM硫蒽酮或50μM氯喹孵育48小时。收获细胞然后使用常规程序将其溶解。对来自各个样品的大约50μg细胞总蛋白进行SDS-PAGE，将蛋白质转移至硝基纤维素膜，用5％脱脂乳的Tris-缓冲盐水溶液(含0.1％TWEEN-20)将膜封闭1小时。然后将印记与一抗在4℃下探测过夜，洗涤，并通过增强化学发光法，用与辣根过氧化物酶偶联的种属特异性二抗探测。检测免疫活性物质(WestPico，Pierce，Inc.，Rockville，IL)。
用硫蒽酮处理后，自噬抑制SQSTMI/p62水平的其它一致的标记物大大增加(图ID)。免疫细胞化学表明在基本条件下SQSTMI/p62呈分散染色模式，但响应硫蒽酮而聚集。这些结果表明，硫蒽酮激发SQSTM1/p62积聚和聚集，该作用与所报道的其与泛素化蛋白质的相互作用一致(图ID)。
实施例2
硫蒽酮对乳腺癌细胞有细胞毒性
据报道，溶酶体膜通透和随后的自噬的抑制可诱导癌细胞中的细胞死亡。为研究抗癌硫蒽酮的活性，使用一组7个乳腺癌细胞株通过MTT测定来测量细胞活力。
将来自乳腺癌细胞株MDA-MB-231、HCC1954、BT-474、SKBR-3、MDA-MB-435、HCC1937和BT-20的细胞以10,000细胞/孔接种于96孔微量培养板，使其贴壁24小时。然后将细胞用不同浓度的硫蒽酮或氯喹处理72小时。经药物处理后，加入3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑(MTT)并且使用BioTek(Winooski，VT)微孔板读数器将细胞活力定量化。通过碘化丙啶(PI)染色和sub-G0/G1DNA含量的荧光激活细胞分选(FACS)分析，将体外药物暴露后的促细胞凋亡作用定量化。数据是三次独立实验的代表。由MTT测定的结果计算IC50值。
在一组7个乳腺癌细胞株中，硫蒽酮将细胞活力减少至类似的程度(图2)。此外，直接对比表明，硫蒽酮在减轻乳腺癌细胞活力上明显比CQ更有效，硫蒽酮的平均IC50是7.2μM，对比CQ的平均IC50是66μΜ(图2)。
实施例3
硫蒽酮诱导组织蛋白酶D表达
硫蒽酮对癌细胞作用的表征(使用Affymetrix表达阵列)。为进一步表征硫蒽酮对乳腺癌细胞的作用，对乳腺癌细胞株进行表达谱分析。将来自MDA-MB-231和BT-20乳腺癌细胞株的细胞用10μM硫蒽酮处理48小时。使用RNeasyPlusMini试剂盒(Qiagen，Germantown，MD)分离出总RNA并用TURBODNA-freeTM试剂盒(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)处理。根据生产商的说明，将每个样品300ng的总RNA扩增并与人基因1.0ST阵列(Affymetrix，Inc.，SantaClara，CA)杂交。用764,885个不同的探针进行约28,869个良好注释的基因的表达的这些阵列测定。使用默认的Partek归一化参数将AffymetrixCEL文件导入至GenomicsSuiteTM6.4(PartekInc.，St.Louis，MO)，并调整稳健多阵列平均(RMA)分析用于探针序列和GC含量(GC-RMA)。使用分位数归一化进行贯穿所有阵列的数据归一化。鉴定显著上调的基因(p<0.05且>4倍增加)。数据表示经硫蒽酮处理后向上调节至少4倍的基因。
在硫蒽酮诱导的基因中，两个细胞株中的组织蛋白酶D(CTSD)、基质金属蛋白酶-I(MMPI)以及细胞色素P450，家族1，成员A1(CYPIAI)均增加(图3A)。
组织蛋白酶D的定量实时PCR分析。溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D是细胞凋亡的关键介质，并且据报道将其释放至胞质溶胶可促进细胞死亡。鉴于这一点，我们使用定量实时PCR(qRT-PCR)来进一步评价在硫蒽酮介导的细胞死亡期间组织蛋白酶D的作用。为进行qRT-PCR，将来自MDA-MB-231或BT-20细胞株的细胞用10μM硫蒽酮处理48小时，然后收获用于分析。使用RNeasyPlusMini试剂盒(Qiagen，Germantown，MD)分离出总RNA并用TURBODNAfreeTM试剂盒(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)处理。在20μL反应混合物中，使用高容量cDNA逆转录试剂盒(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)，由1μgRNA进行第一链cDNA合成。使用商购的TaqMan基因表达测定(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)进行组织蛋白酶D和GAPDH转录物的扩增。对比GAPDH的表达将mRNA的水平标准化，并且用2-ΔCt方法计算相对基因表达。
定量实时PCR(qRT-PCR)确认在两个细胞株中，硫蒽酮诱导组织蛋白酶D水平的显著增加(图3B)。此外，如通过免疫细胞化学所测量的一样，硫蒽酮还能明显增加组织蛋白酶D蛋白质水平并且促进其细胞溶质聚集(图3C)。
实施例4
组织蛋白酶D诱导促进硫蒽酮介导的细胞凋亡
组织蛋白酶D在乳腺癌中表达。由于组织蛋白酶D显著促进硫蒽酮介导的细胞凋亡，在4个乳腺癌细胞株中，通过免疫印记研究组织蛋白酶D的表达，并且通过PI-FACS研究细胞凋亡。将来自乳腺癌细胞株MDA-MB-231、BT-474、SKBR-3和BT-20的细胞以10,000细胞/孔接种于96孔微量培养板，使其贴壁24小时。然后将细胞用10μM硫蒽酮处理72小时(对于细胞凋亡测定为48小时)。对于免疫印记，将细胞处理后收获并如上所述测定组织蛋白酶D的水平。通过碘化丙啶(PI)染色和sub-G0/G1DNA含量的荧光激活细胞分选(FACS)分析，将体外药物暴露后的促细胞凋亡作用定量化。数据是三次独立实验的代表。如所预期的一样，硫蒽酮处理后组织蛋白酶D的水平大大提高(图4A)并且与细胞凋亡(图4B)有关联。
组织蛋白酶D敲除减少硫蒽酮诱导的细胞凋亡。为进一步确立组织蛋白酶D在硫蒽酮诱导的细胞凋亡中的机制性作用，用siRNA敲除其表达(图4C)。siRNA组织蛋白酶(Cahepsin)D和无靶标SMARTpoolsiRNA的制剂购自Dharmacon(Lafayette，CO)。根据生产商的方案使用Oligofectamine(Invitrogen，Carlsbad，CA)，用100nM无靶标或组织蛋白酶DsiRNA转染来自MDA-MB-231乳腺癌细胞株的细胞。在37℃将转染的细胞孵育24小时，然后用10μM硫蒽酮处理48小时。在48小时通过免疫印记使用α-组织蛋白酶D抗体测量RNAi的功效。细胞凋亡通过PI染色和流式细胞术测定。结果表明组织蛋白酶D水平降低的细胞对硫蒽酮介导的细胞凋亡的敏感性显著较低(图4D)。
实施例5
p53未减少组织蛋白酶D积聚或硫蒽酮的活性
p53的功能的缺失是人癌症中的常见事件，它和肿瘤发生和耐药性有关。因此，具有不依赖于p53状态的功效的剂是非常可取的。为研究p53在硫蒽酮介导的细胞死亡中的作用，等基因的p53+1+和p53-1-HCT116结肠直肠癌细胞株(图5A)。重要的是，不管p53状态如何，硫蒽酮诱导的组织蛋白酶D同等地积聚(图5B)。与等强度的组织蛋白酶D的诱导一致，硫蒽酮将HCT116p53+1+和p53-1--细胞株两者中的活力减少至类似的程度(图5C)。因此，p53的缺失未减少组织蛋白酶D积聚或硫蒽酮的活性。
实施例6
硫蒽酮增强伏林司他的活性
由于硫蒽酮抑制自噬，它也能增强诱导该途径的化学治疗的活性。基于噻吨酮的自噬抑制剂伏林司他诱导细胞凋亡和自噬两者，而自噬的抑制显著增强其促细胞凋亡活性。为确定硫蒽酮和伏林司他的联合是否有效，在4个乳腺癌细胞株中，通过免疫印记研究组织蛋白酶D的表达，通过MTT测定研究细胞活力，并且通过PI-FACS研究细胞凋亡。
将来自乳腺癌细胞株MDA-MB-231、BT-474、SKBR-3和BT-20的细胞以10,000细胞/孔接种于96孔微量培养板，使其贴壁24小时。对于免疫印记，随后将细胞用10μM硫蒽酮、2.5μM伏林司他或其组合处理72小时，收获，并如上所述测定组织蛋白酶D的水平。对于MTT细胞活力测定，随后将细胞用10μM硫蒽酮、2.5μM伏林司他或其组合处理72小时。处理后，3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑(MTT)在处理后加入，并使用BioTek(Winooski，VT)微孔板读数器将细胞活力定量化。对于细胞凋亡测定，将细胞用10μM硫蒽酮、2.5μM伏林司他或其组合处理48小时。通过碘化丙啶(PI)染色和sub-G0/G1DNA含量的荧光激活细胞分选(FACS)分析，将体外药物暴露后的促细胞凋亡作用定量化。数据是三次独立实验的代表。
对比任一单剂治疗(图6A)所得结果，硫蒽酮和伏林司他的组合导致MDA-MB-23I细胞中组织蛋白酶D的诱导增加，这与细胞活力降低(图6B)和细胞凋亡增加(图6C)有关。这些数据提供的证据证明用硫蒽酮抑制自噬可成功地增加伏林司他的抗癌活性。
实施例7
硫蒽酮增强贝林司他的活性
为进一步探索和详述硫蒽酮可成功地增加HDAC抑制剂的抗癌活性的发现，通过MTT测定评价细胞活力，我们研究硫蒽酮与另一种HDAC抑制剂(贝林司他)组合的功效，并在4个乳腺癌细胞株中通过PI-FACS研究细胞凋亡。
将来自乳腺癌细胞株MDA-MB-231和BT-20的细胞以10,000细胞/孔接种于96孔微量培养板，使其贴壁24小时。对于MTT细胞活力测定，将细胞用5μM硫蒽酮、1μM贝林司他或其组合处理72小时。处理后，3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5,二苯基溴化四氮唑(MTT)在处理后加入，并使用BioTek(Winooski，VT)微孔板读数器将细胞活力定量化。对于细胞凋亡测定，随后将细胞用10μM硫蒽酮、1μM贝林司他或其组合处理48小时。通过碘化丙啶(PI)染色和sub-G0/G1DNA含量的荧光激活细胞分选(FACS)分析，将体外药物暴露后的促细胞凋亡作用定量化。数据是三次独立实验的代表。
硫蒽酮和贝林司他的组合导致细胞活力降低(图7A)和细胞凋亡增加(图7B)。这些数据提供的证据证明用硫蒽酮抑制自噬可成功地增加贝林司他的抗癌活性。
总之，应理解，尽管通过提及具体实施方案强调了本说明书的方面，本领域技术人员将容易理解，这些公开的实施方案仅为阐明本文公开的主题的原理。因此，应理解，公开的主题决不限于本文描述的特定的方法学、方案和/或试剂等。因此，可在不违背本说明书精神的情况下，根据本文的教导对本公开的主题进行各种修改或改变或替代性构造。最后，本文使用的术语仅为描述特定的实施方案，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅仅由权利要求确定。因此，本发明不限于本文所精确显示和描述的。
在本文中描述了某些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，对本领域的技术人员来说阅读上述说明后这些所述的实施方案中的改变应该是显而易见的。发明人期望熟练的技术人员酌情利用这些改变，并且发明人旨在以不同于本文具体描述的方式实施该发明。因此，此发明包括如适用法律所许可的所附的权利要求所列举的对象的所有修改和等价物。此外，在其所有可能的改变中上述组分的任何组合涵盖于本发明中，除非本文另外说明或上下文中明显矛盾。
不应将本发明的替代性实施方案、元素或步骤的分组解释为限制。每个组成员可以单独提及和要求保护或者与本文公开的组成员组合提及和要求保护。为方便性和/或专利性原因，组的一个或多个成员可预期包括于组中或从组中删除。当发生任何这种包括或删除时，说明书被视为包含改变的组，因而符合所附权利要求中使用的马库什(Markush)组的书面描述。
除非另外指出，本说明书和权利要求中使用的表达特性、物品、量、参数、性质、术语等的所有数字应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。如本文使用的术语“约”意指特性、物品、量、参数、性质或术语，其限定为涵盖在所述特性、物品、量、参数、性质或术语的数值以上或以下加或减百分之十的范围。因此，除非显示相反，说明书和所附的权利要求中所列的数值参数为可改变的近似值。至少且并不企图限制与权利要求的范围等价的教义的应用，每个数值参数应至少根据报道的有效数字的数字和通过应用通常的四舍五入技术来解释。尽管阐明本发明广泛范围的数字范围和数值是近似值，但具体实例中阐述应尽可能予以精确报道。然而，任何数字范围或数值固有地包含由发现于它们各自的测试测量中的标准偏差必然导致的某些误差。本文数值的数字范围的列举仅旨在用作分别提及属于范围内的每个单独数值的速记方法。除非本文另外指出，否则将数字范围的每个单独数值并入说明书如同其在本文单独列举。
描述本发明上下文(尤其是以下权利要求的上下文)中使用的术语“一个”、“一种”、“所述”及类似对象解释为涵盖单数和复数，除非本文另外说明或上下文中明显矛盾。可按任何合适的顺序进行本文所述的所有方法，除非本文另外说明或除非上下文中明显矛盾。任何和所有实例的使用或本文所提供的示例性语言(例如，“诸如”)仅旨在更好地阐明本发明而并不是对本发明的范围构成限制，除非声明。不应将本说明书中的语言解释为表明任何未要求保护的组分对实施本发明是必要的。
在权利要求中使用语言“由…组成”或“基本上由…组成”可进一步限定本文公开的特定实施方案。当在权利要求中使用时，当提交或每次修正添加时，过渡性术语“由…组成”不包括权利要求中没有具体说明的任何组分、步骤或成分。过渡性术语“基本上由…组成”将权利要求的范围限制为特定物质或步骤以及没有实质性影响基本特征和新特征的那些。要求保护的本发明的实施方案是本文固有的或清楚描述的和能够实现的。
为描述和公开，本说明书中参考和确认的所有专利、专利公布和其它公布单独地和明确地整体并入本文，例如，可能结合本发明使用的该公布中所描述的组合物和方法学。在本申请的申请日期之前单独提供这些公布以将其公开。就此而言，任何事情都不应被解释为承认发明人不享有先于由于在先发明或出于任何其它原因的此类公开。所有关于日期的说明或关于这些文件的内容的陈述基于申请人可以得到的信息，并不构成任何关于这些文件的日期或内容的正确性的承认。

Claims (12)

1.硫蒽酮和伏林司他或贝林司他用于制造治疗癌症的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是肺癌、脑癌、中枢神经系统癌症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述治疗有效量的所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述治疗有效量的所述癌症治疗自噬诱导化合物以单次日剂量被施用或分为多于1次日剂量。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述多于1次日剂量是2次日剂量。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被口服施用。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被胃肠外施用。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物以胶囊剂或片剂的形式被施用。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述基于噻吨酮的自噬抑制剂和所述癌症治疗自噬诱导化合物被施用一个或多个疗程。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述一个疗程包括每4天7次。
11.根据权利要求1所述的用途，其进一步包括施用放射治疗。
12.根据权利要求1所述的用途，其中使用所述基于噻吨酮的自噬抑制剂减轻与癌症相关的症状的发生不依赖于p53活性。
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