CN105611926A - 抗疲劳组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽而成的抗疲劳组合物及由每餐的单位包装形态构成的含有(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽的食品等等。本发明以从来没有的组成和/或形态含有组氨酸的组合物、食品等等，其具有较少的导致副作用的担忧，并可使疲劳有效改善/恢复。

Description

抗疲劳组合物
技术领域
本发明涉及混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽而成的抗疲劳组合物、食品及其用途。
背景技术
组氨酸是一种碱性氨基酸，并且是具有咪唑基作为侧链中的芳杂环的必需氨基酸。组氨酸是被承认为食品添加剂的氨基酸，并包含在许多食品中。例如，旨在稳固味道、防止香味扩散等等，将组氨酸作为调味料或香料调节剂添加，且其含量为最大约50mg/100ml。关于组氨酸的已知的功能，含有组氨酸或组氨酸盐酸盐的抗疲劳组合物是已知的(专利文献1)。
维生素B6是一种水溶性维生素，并且是吡啶衍生物。维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，且它们可互相转化。它们在身体内被磷酸化成5’-磷酸吡哆醛(PLP)和5’-磷酸吡哆胺，并起参与氨基酸代谢(例如氨基转移反应、脱羧反应等等)的酶的辅酶的作用。它们对于以下反应也是必要的：从作为氨基酸的色氨酸生物合成烟酸的反应、从糖原生物合成葡糖1-磷酸的反应、以及合成多巴胺和γ-氨基丁酸作为神经传递素的反应。
2010年，维生素B6被确认为具有由EFSA(EuropeanFoodSafetyAuthority：欧洲食品安全局)颁布的“食品和增补剂的功能声明”(非专利文献1)中的以下功能。正常的高半胱氨酸代谢、正常的骨/牙齿/毛发/皮肤/指甲的维持、正常的能量产生和代谢、正常的心理功能、疲倦和疲劳的减轻、正常的半胱氨酸合成。
肌肽是二肽，其中组氨酸和β丙氨酸键合，且其以大量被包含在动物源性食品中。肌肽主要存在于肌肉和大脑中，并已知缓冲作用、抗氧化作用等等(非专利文献2)。还已报道为肌肽和鹅肌肽的混合物的咪唑二肽(二肽，其中1-甲基组氨酸和β丙氨酸键合)显示抗疲劳效果(非专利文献3)。
【文献清单】
专利文献
专利文献1:JP-A-2006-137706
【非专利文献】
非专利文献1:EFSAJournal2010；8(10):1759
非专利文献2:Aminosannokagakutosaishinouyougijiyutsu，第272-282页CMCPublishingCo.,Ltd.2008
非专利文献3:JournalofClinicalandExperimentalMedicine,第228卷,第6期,第722-726页，2009
发明概述
发明要解决的问题
本发明旨在提供具有从来没有的组成和/或形态的食品(特别是具有改善疲劳的效果的食品)、抗疲劳组合物等等。
当将氨基酸添加到食品等等中时，在一些场合下，需要考虑氨基酸的独特味道的影响。虽然已知组氨酸具有抗疲劳效果，但是因为组氨酸还具有酸味和苦味，所以其添加到食品中的量会受到限制，这有时阻止了充分抗疲劳作用的展示。因此，本发明旨在提供含有组氨酸的食品，其即使在小的组氨酸含量下也能够提供充分的抗疲劳效果，等等。
解决问题的手段
本发明人已发现通过混合使用组氨酸与维生素B6和/或肌肽可更加有效地改善疲劳，特别是即使在它们各自的单独使用不能提供效果的低剂量下也可获得改善疲劳的效果，并完成了以下描述的本发明。
[1]一种抗疲劳组合物，其混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽而成。
[1-1]一种改善疲劳的方法，其包括向有需要的对象施用(1)有效量的组氨酸和(2)有效量的维生素B6和/或肌肽。
[1-2]一种用于改善疲劳的组合物，其混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽而成。
[2]上述[1]的组合物，其混合使用组氨酸和维生素B6而成。
[2-1]一种改善疲劳的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的组氨酸和有效量的维生素B6。
[2-2]一种用于改善疲劳的组合物，其混合使用组氨酸和维生素B6而成。
[3]上述[1]的组合物，其混合使用组氨酸和肌肽而成。
[3-1]一种改善疲劳的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的组氨酸和有效量的肌肽。
[3-2]一种用于改善疲劳的组合物，其混合使用组氨酸和肌肽而成。
[4]上述[2]的组合物，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
[4-1]上述[2-1]的方法，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
[4-2]上述[2-2]的组合物，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
[5]上述[4]的组合物，其中每单位包装含有不少于0.3g组氨酸。
[5-2]上述[4-2]的组合物，其中每单位包装含有不少于0.3g组氨酸。
[6]上述[4]或[5]的组合物，其中含有不少于0.3g组氨酸作为每餐摄取量。
[6-2]上述[4-2]或[5-2]的组合物，其中含有不少于0.3g组氨酸作为每餐摄取量。
[7]上述[4]-[6]中任一项的组合物，其中含有不少于0.5mg维生素B6作为每餐摄取量。
[7-2]上述[4-2]、[5-2]和[6-2]中任一项的组合物，其中含有不少于0.5mg维生素B6作为每餐摄取量。
[8]上述[3]的组合物，其中组氨酸:肌肽为1:4-100:1。
[8-2]上述[3-2]的组合物，其中组氨酸:肌肽为1:4-100:1。
[9]一种容器包装食品，其包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽。
[10]上述[9]的容器包装食品，其包含组氨酸和维生素B6。
[11]上述[9]的容器包装食品，其包含组氨酸和肌肽。
[12]上述[10]的容器包装食品，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
[13]上述[12]的容器包装食品，其中含有不少于0.3g组氨酸作为每餐摄取量。
[14]上述[12]或[13]的容器包装食品，其中含有不少于0.5mg维生素B6作为每餐摄取量。
[15]上述[9]-[14]中任一项的容器包装食品，其另外包含至少一种选自赋形剂、矫味剂和香料的添加剂。
[16]上述[9]-[15]中任一项的容器包装食品，所述食品的形态为固态、半固态或液态。
[17]上述[9]-[15]中任一项的容器包装食品，所述食品的形态为粉末状、片剂、颗粒状或胶囊状。
[18]上述[9]-[15]中任一项的容器包装食品，所述食品的形态为浆状、溶液状、胶冻状或乳液状。
[19]上述[9]-[18]中任一项的容器包装食品，其由每餐的单位包装形态构成。
[20]上述[9]-[19]中任一项的容器包装食品，其用于改善疲劳。
[21]一种食品，其包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽，其由每餐的单位包装形态构成。
[22]上述[21]的食品，其包含组氨酸和维生素B6，其由每餐的单位包装形态构成。
[23]上述[21]的食品，其包含组氨酸和肌肽，其由每餐的单位包装形态构成。
[24]上述[22]的食品，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
[25]上述[24]的食品，其中含有不少于0.3g组氨酸。
[26]上述[24]或[25]的食品，其中含有不少于0.5mg维生素B6。
[27]上述[23]的食品，其中组氨酸:肌肽为1:4-100:1。
[28]上述[27]的食品，其中含有不少于0.3g组氨酸。
[29]上述[21]-[28]中任一项的食品，其另外包含至少一种选自赋形剂、矫味剂和香料的添加剂。
[30]上述[21]-[29]中任一项的食品，所述食品的形态为固态、半固态或液态。
[31]上述[21]-[29]中任一项的食品，所述食品的形态为粉末状、片剂、颗粒状或胶囊状。
[32]上述[21]-[29]中任一项的食品，所述食品的形态为浆状、溶液状、胶冻状或乳液状。
[33]上述[21]-[32]中任一项的食品，所述食品的为保健功能食品。
[34]上述[21]-[33]中任一项的食品，其用于改善疲劳。
[35]一种容器包装饮料，其包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽。
[36]上述[35]的容器包装饮料，其包含组氨酸和维生素B6。
[37]上述[35]的容器包装饮料，其包含组氨酸和肌肽。
[38]上述[36]的容器包装饮料，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
[39]上述[38]的容器包装饮料，其中含有不少于0.3g组氨酸作为每餐摄取量。
[40]上述[38]的容器包装饮料，其中含有不少于1w/v％组氨酸。
[41]上述[38]-[40]中任一项的容器包装饮料，其中含有不少于0.5mg维生素B6作为每餐摄取量。
[42]上述[35]-[41]中任一项的容器包装饮料，其由每餐的单位包装形态构成。
[43]上述[35]-[42]中任一项的容器包装饮料，其为保健功能食品。
[44]上述[35]-[43]中任一项的容器包装饮料，其用于改善疲劳。
发明效果
可通过摄取本发明的组合物来改善疲劳(精神疲劳、身体疲劳)，所述组合物包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽。因为本发明含有氨基酸(肽)和维生素作为活性成分，所以其具有较少的导致副作用的担忧，且安全性优越，并还可连续每天使用。
附图简述
图1A显示通过睡眠不足负荷产生疲劳模型的方案，用于测量暗期中的自发活动量。
图1B显示暗期的前半段(6小时)的累积自发活动量。*:t-检验，p<0.05。
图2A显示通过睡眠不足负荷产生疲劳模型的方案，用于测量短期工作记忆。
图2B显示交替行为率的测量结果。***:t-检验，p<0.001。
图3A显示用于验证组氨酸(His)和/或试验物质X的摄取对于睡眠不足负荷之后的小鼠在暗期中的自发活动量(疲劳指标)的降低的改善效果的方案。
图3B显示当组合使用组氨酸(His)和维生素B6(VB6)时，暗期的前半段(6小时)的累积自发活动量。*:Tukey的多重检验，p<0.05。Tukey的多重检验，p<0.1。
图3C显示当组合使用组氨酸(His)和肌肽时，暗期的前半段(6小时)的累积自发活动量。*:Tukey的多重检验，p<0.05。
图4A显示用于验证组氨酸(His)和/或维生素B6(VB6)的摄取对于睡眠不足负荷之后的小鼠的短期工作记忆变化(疲劳指标)效果的方案。
图4B显示交替行为率的测量结果。**:Tukey的多重检验，p<0.01。*:Tukey的多重检验，p<0.05。
图5A显示用于验证组氨酸(His)和/或维生素B6(VB6)的摄取(His:VB6＝120:1)对于睡眠不足负荷之后的小鼠的短期工作记忆变化(疲劳指标)效果的方案。
图5B显示交替行为率的测量结果。**:Tukey的多重检验，p<0.01。*:Tukey的多重检验，p<0.05。
图6A显示用于验证组氨酸(His)和/或维生素B6(VB6)的摄取(His:VB6＝120:1)对于睡眠不足负荷之后的小鼠的自发活动量改变(疲劳指标)效果的方案。
图6B显示暗期中的自发活动量的测量结果。*:Tukey的多重检验，p<0.05vsVB6组。#:Tukey的多重检验，p<0.05vs溶剂组。Tukey的多重检验，p<0.1vs溶剂组。Tukey的多重检验，p<0.1vsHis组。§:Tukey的多重检验，p<0.1vsVB6组。
图6C显示在暗期开始之后的4小时至5小时中的自发活动量的测量结果。#:Tukey的多重检验，p<0.05vs溶剂组。Tukey的多重检验，p<0.1vsHis组。§:Tukey的多重检验，p<0.1vsVB6组。
图7A显示用于验证组氨酸(His)和/或维生素B6(VB6)的摄取(His:VB6＝360:1)对于睡眠不足负荷之后的小鼠的短期工作记忆改变(疲劳指标)效果的方案。
图7B显示交替行为率的测量结果。*:Tukey的多重检验，p<0.05。
图8A显示用于验证组氨酸(His)和/或维生素B6(VB6)的摄取(His:VB6＝360:1)对于睡眠不足负荷之后的小鼠的自发活动量改变(疲劳指标)效果的方案。
图8B显示暗期中的自发活动量的测量结果。
图9A显示用于验证组氨酸(His)摄取在感觉疲劳和睡眠质量下降的试验对象中的抗疲劳效果的方案。
图9B显示POMS中的T得分的变化。*:配对t-检验，p<0.05。
图9C显示认知功能试验(Coghealth)之前的VAS中的各指标变化。*:配对t-检验，p<0.05。
图9D显示认知功能试验中的反应时间的变化。*:配对t-检验，p<0.05。
图9E显示认知功能试验之后的VAS中的各指标变化。*:配对t-检验，p<0.05。
图10A显示用于验证单独组氨酸(His)摄取在感觉疲劳和睡眠质量下降的试验对象中的抗疲劳效果的方案。
图10B显示认知功能试验(Coghealth)之前的VAS中的各指标变化。*:配对t-检验，p<0.05。
图10C显示认知功能试验之后的VAS中的各指标变化。*:配对t-检验，p<0.05。
图11A显示用于验证组氨酸(His)和/或维生素B6(VB6)的摄取(His:VB6＝300:1)对于睡眠不足负荷之后的小鼠的短期工作记忆改变(疲劳指标)效果的方案。
图11B显示交替行为率的测量结果。*:Tukey的多重检验，p<0.05。
实施方式描述
本发明的实施方式的模式解释如下。
在本发明中，组氨酸是具有以下结构式的必需氨基酸。
在本发明中使用的组氨酸可为通过水解可转化为组氨酸的物质。“通过水解可转化为组氨酸的物质”是通过水解(特别是体内水解)提供组氨酸的物质，且其典型的实例包括含有组氨酸作为构成单元的蛋白质和肽。通过水解提供组氨酸的物质在摄取之后，通过在身体内的水解产生组氨酸，并预期提供与从开始就摄取组氨酸时获得的效果相类似的效果。
欲在本发明中使用的组氨酸可为由天然存在的动物、植物等等提取并纯化的组氨酸，或为通过化学合成法、发酵法、酶法或基因重组法获得的组氨酸。可使用L-型、D-型和DL-型中的任何种。可利用市售的组氨酸，并且因其方便而优选。
维生素B6是一种具有以下结构的水溶性维生素。
维生素B6包括可相互转化的吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺。虽然在本发明中使用的维生素B6可为任何化学物，只要可表现所需的效果，但是优选其为吡哆醇。
欲在本发明中使用的维生素B6可为由天然存在的动物、植物等等提取并纯化的维生素B6，或为通过化学合成法获得的维生素B6。可利用市售的维生素B6，并且因其方便而优选。
肌肽是具有以下结构的二肽，其中组氨酸和β丙氨酸键合。
欲在本发明中使用的肌肽可为由天然存在的动物、植物等等提取并纯化的肌肽，或为通过化学合成法、发酵法、酶法或基因重组法获得的肌肽。虽然归因于立体异构而存在L-型和D-型(天然地只有L-型)，但是可使用它们中的任何种。可利用市售的肌肽，并且因其方便而优选。
在本发明中使用的肌肽可为通过水解可转化为肌肽的物质。“通过水解可转化为肌肽的物质”是通过水解(特别是体内水解)提供肌肽的物质，且其典型的实例包括含有肌肽作为构成单元的蛋白质和肽。通过水解提供肌肽的物质在摄取之后，通过在身体内的水解产生肌肽，并预期提供与从开始就摄取肌肽时获得的效果相类似的效果。
在本说明书中，当组氨酸本身用作组氨酸时，通过记录组氨酸的重量来确定组氨酸在组合物或食品中的含量，且当使用通过水解可转化为组氨酸的物质时，通过转化成组氨酸来确定组氨酸在组合物或食品中的含量。当组合物或食品含有组氨酸和通过水解可转化成组氨酸的物质二者时，组氨酸在组合物或食品中的含量是通过转化、通过水解所有通过水解可转化成组氨酸的物质获得的组氨酸的重量和从开始存在的组氨酸的总重量。
类似地，当肌肽本身用作肌肽时，通过记录肌肽的重量来确定肌肽在组合物或食品中的含量，且当使用通过水解可转化为肌肽的物质时，通过转化成肌肽来确定肌肽在组合物或食品中的含量。当组合物或食品含有肌肽和通过水解可转化成肌肽的物质二者时，肌肽在组合物或食品中的含量是通过转化、通过水解所有通过水解可转化成肌肽的物质获得的肌肽的重量和从开始存在的肌肽的总重量。
在本发明中使用的组氨酸(或通过水解可转化为组氨酸的物质)、维生素B6和肌肽(或通过水解可转化为肌肽的物质)可为盐的形态。盐的形态可为，例如，酸加成盐、与碱的盐等等，且优选药理学上可接收的盐。此类盐的实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐和与有机碱的盐。
与无机酸的盐的实例包括与氢卤酸(氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等等的盐。
与有机酸的盐的实例包括与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸等等的盐。
与无机碱的盐的实例包括与碱金属，例如钠、钾、锂等等的盐、与碱土金属，例如钙、镁等等的盐、与铵的盐等等。
与有机碱的盐的实例包括与乙二胺、丙二胺、乙醇胺、单烷基乙醇胺、二烷基乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等等的盐。
在本说明书中，在下文中将组氨酸、“通过水解可转化为组氨酸的物质”及其盐总称为组氨酸，并在下文中将肌肽、“通过水解可转化为肌肽的物质”及其盐总称为肌肽。
本发明的一个实施方式是提供混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6/或肌肽而成的抗疲劳组合物，且特别是混合使用组氨酸和维生素B6而成的抗疲劳组合物，以及混合使用组氨酸和肌肽而成的抗疲劳组合物。
本发明的另一实施方式是提供改善疲劳的方法，其包括向有需要的对象施用(1)有效量的组氨酸和(2)维生素B6和/或有效量的肌肽，且特别是改善疲劳的方法，其包括向有需要的对象施用(1)有效量的组氨酸和(2)有效量的维生素B6，以及改善疲劳的方法，其包括向有需要的对象施用(1)有效量的组氨酸、和(2)有效量的肌肽。
本发明的另一实施方式是提供用于改善疲劳的混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽而成的组合物，且特别是用于改善疲劳的混合使用组氨酸和维生素B6而成的组合物，以及用于改善疲劳的混合使用组氨酸和肌肽而成的组合物。
本发明的抗疲劳组合物、改善疲劳的方法和用于改善疲劳的组合物可混合使用组氨酸与维生素B6、混合使用组氨酸与肌肽、或混合使用组氨酸与维生素B6和肌肽。优选地，它们混合使用组氨酸与维生素B6。组氨酸和维生素B6的组合比例可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。
优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-350:1、30:1-350:1、60:1-350:1、90:1-350:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、5:3-300:1、5:3-240:1、5:3-120:1。还有其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-300:1、30:1-240:1、60:1-120:1、90:1-120:1。
组氨酸和肌肽的组合比例也可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。
优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-100:1、1:1-100:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:4-50:1、1:4-30:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-50:1、1:1-30:1。
当将维生素B6和肌肽二者与组氨酸组合施用时，与其单独施用相比较，可降低维生素B6和/或肌肽的剂量。
在本发明的组合物中，(1)组氨酸和(2)维生素B6/或肌肽的施用形态不受特别限制，且(1)和(2)仅需在施用的时候组合。此类施用形态的实例包括
(A)作为同时含有(1)和(2)的单一组合物施用，
(B)通过相同的施用途径同时施用分别含有(1)和(2)的两种(或3种)组合物，
(C)通过相同的施用途径以交错方式施用分别含有(1)和(2)的两种(或3种)组合物，
(D)通过不同的施用途径同时施用分别含有(1)和(2)的两种(或3种)组合物，
(E)通过不同的施用途径以交错方式施用分别含有(1)和(2)的两种(或3种)组合物
等等。
2010年，日本疲劳学会报道“疲劳”的定义是“疲劳是由过度的精神和身体活动、或疾病引起的伴有独特不适感和休息愿望的身体活动能力下降”。即，“疲劳”被定义为表现的下降。在本发明中，“疲劳”意欲表示精神疲劳和身体疲劳二者。“抗疲劳”或“疲劳改善”是指使身体迅速从疲劳状态恢复的疲劳恢复作用、当施加身体负荷和精神负荷(包括睡眠不足的负荷等等)时减轻疲劳的效果、或减轻日常感受的应力例如眼疲劳、精神疲劳或精神不振等等、以及另外改善脑工作效率的作用。
本发明的抗疲劳组合物是指改善或恢复由过度的精神和身体活动或疾病引起的伴有独特不适感和休息愿望的身体活动能力下降的组合物。
抗疲劳效果可通过本身已知的方法来评价。此类方法的实例包括主观评价方法，例如视觉模拟评分法(VAS)、心境状态量表(ProfileofMoodStates)(POMS)等等，和客观评价方法，例如能够测量归因于疲劳和衰老将下降的脑功能的认知功能试验Coghealth(Coghealth：由CogstateLtd.制造，HealthSolution,Inc.提供)。
当利用VAS时，例如，可通过评价试验对象是否显示低得分的正指标(思维清晰、动机、注意力或集中力)或高得分的负指标(抑郁或困倦)来判定疲劳的水平。例如，当在给定期间持续摄取或单次摄取试验样品之前和之后测量得分且在样品摄取之后，正指标的得分显著增加或负指标的得分显著降低时，疲劳可被评价为已得到改善。具体地，选自思维清晰、动机、注意力、集中力、抑郁和困倦的一个或更多个指标通过摄取本发明的组合物得到显著改善。
当利用POMS时，例如，可通过评价试验对象是否显示低得分的正指标(活力)或高得分的负指标(不安、抑郁、愤怒、疲劳或混乱)来判定疲劳的水平。更具体地，当通过由POMS的主观评价的疲劳因子(F因子)的得分不少于16时，承认疲劳的存在。例如，当在给定期间持续摄取或单次摄取试验样品之前和之后测量得分且在样品摄取之后，正指标的得分显著增加或负指标的得分显著降低时，疲劳可被评价为已得到改善。具体地，疲劳和混乱指标可通过摄取本发明的组合物得到显著改善。
当利用CogHealth时，例如，可通过评价简单反应或延迟回忆的准确率是否低或反应时间是否长来判定疲劳的水平。此外，例如，当在给定期间持续摄取试验样品或安慰剂之后实施试验且与安慰剂摄取组相比较，在简单反应或延迟回忆中试验样品摄取组中的准确率显著提高或反应时间显著降低时，疲劳可被评价为通过摄取所述试验样品已得到改善。具体地，延迟回忆中反应时间可通过摄取本发明的组合物来显著降低。
为了在动物中评价疲劳和抗疲劳，在施加身体负荷(单调的劳动、游泳等)、精神负荷(约束应力等)或包括二者的复合应力负荷(在水床中的睡眠不足等)之后，仅需通过本身已知的方法来测量表现的下降和下降的恢复(自发活动量的变化、在下述的Y-型迷宫试验中显示短期工作记忆的交替作为等指标)。例如，可利用含有红外传感应器的数据采集分析系统(如NS-DAS-32(NeuroScience,Inc)等等)。例如，通过具有由各种负荷诱导的疲劳的目标在给定期间持续摄取试验样品或对照样品之后实施测量，且当与对照样品摄取组相比较时，试验样品摄取组中的表现下降(自发量和交替行为率下降)得到改善时，疲劳可被评价为通过摄取所述试验样品已得到改善/恢复。
本发明的抗疲劳组合物可为固态或半固态或液态，例如粉末状、片剂、颗粒状、胶囊状、浆状、溶液状、胶冻状、乳液状等等。
作为本发明的抗疲劳组合物的一个实施方式，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.3g、优选不少于0.5g、更优选不少于0.7g、进一步优选不少于1g的组氨酸作为每餐摄取量的组合物。从由已知的发现获得的饮食经验(日本食品安全委员会，饲料/肥料等.专家委员会，2010年4月，免责评价报告组氨酸，“健康食品”的安全性和有效性信息(国家健康和营养研究所HPhttps://hfnet.nih.go.jp/))以及包装和摄取的容易的方面，组氨酸的每餐摄取量优选不多于23g，更优选不多于4g。在本发明中，因为可预期维生素B6的组合使用对于抗疲劳效果的效果，所以可进一步降低组氨酸的每餐摄取量，且例如，可提供含有不多于3g、优选不多于2g的组氨酸作为每餐摄取量的抗疲劳组合物。
在本发明的抗疲劳组合物的一个实施方式中，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且每单位包装不少于0.3g、优选不少于0.5g、更优选不少于0.7g、进一步优选不少于1g组氨酸的组合物。具体地，提供将每餐摄取量作为一单位包装的抗疲劳组合物。
在本发明的抗疲劳组合物的另一实施方式中，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.5mg、优选不少于2mg、更优选不少于4mg、进一步优选不少于6mg、进一步优选不少于8mg、进一步优选不少于10mg、进一步优选不少于15mg维生素B6的组合物。维生素B6的每餐摄取量一般少于300mg，优选不多于100mg，因为超过该水平的摄取量不显著增强抗疲劳效果。
可将本发明的抗疲劳组合物作为食品提供。在本说明书中，食品是广泛包含口头摄取物质的概念，并且不仅包括所谓的“食物”，而且包括饮料、健康辅助食品、保健功能食品、增补剂等等。在本发明中，将抗疲劳组合物作为食品提供，食品例如每餐的单位包装形态的食品等等、容器包装食品和容器包装饮料有时总称为本发明的食品。此外，可将本发明的抗疲劳组合物作为制剂提供。在本说明书中，所述制剂排除医药产品，并且不同于日常摄取以保持身体营养的那些，其用于特定目的而被摄取。
本发明的食品的形态不受特别限制，并可为固态或半固态或液态，例如粉末状、片剂、颗粒状、浆状、胶囊状、溶液状、胶冻状、乳液状等等。
欲包含在本发明的食品中的组氨酸和维生素B6和/或肌肽的形态不受特别限制，并可为粉末状或颗粒状、浆状、压片点心(錠菓)、胶囊状、溶液状、胶冻状或乳液状。这些之中，鉴于容易携带和容易包装，优选颗粒状和粉末状。此外，鉴于容易摄取，还优选溶液状、胶冻状和浆状。
在本发明中，每餐的单位包装形态的实例包括在饮料、点心类(菓子類)、胶冻、布丁、酸奶等等的情况下，在包装袋(パック)、包装、瓶子等中限定一定量的形态，以及在颗粒、粉末和浆状食品的情况下，可限定一定量的包装等等。或者，可提到说明每餐摄取量的形态，例如容器等等。如本文使用，点心类是指餐食之外食用的最爱食品，例如甜的东西等等，且其实例包括糖果、口香糖、压片点心、巧克力、奶昔、冰淇淋等等。
本发明提供包含(1)组氨酸和(2)维生素B6/或肌肽的由每餐的单位包装形态构成的食品，特别是包含组氨酸和维生素B6的由每餐的单位包装形态构成的食品，以及包含组氨酸和肌肽的由每餐的单位包装形态构成的食品。
本发明的每餐的单位包装形态的食品可含有组氨酸和维生素B6、或组氨酸和肌肽、或组氨酸和维生素B6和肌肽。优选含有组氨酸和维生素B6的食品。
组氨酸和维生素B6的组合比例可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。
优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-350:1、30:1-350:1、60:1-350:1、90:1-350:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、5:3-300:1、5:3-240:1、5:3-120:1。还有其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-300:1、30:1-240:1、60:1-120:1、90:1-120:1。
组氨酸和肌肽的组合比例也可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。
优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-100:1、1:1-100:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:4-50:1、1:4-30:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-50:1、1:1-30:1。
当除了组氨酸之外，还包含维生素B6和肌肽二者时，与其单独施用相比较，可降低维生素B6和/或肌肽的含量。
作为本发明的每餐的单位包装形态的食品的一个实施方式，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.3g、优选不少于0.5g、更优选不少于0.7g、进一步优选不少于1g组氨酸作为每餐摄取量的组合物。从由已知的发现获得的饮食经验(上述)以及包装和摄取的容易的方面，组氨酸的每餐摄取量优选不多于23g，更优选不多于4g。在本发明中，因为可预期维生素B6的组合使用对于抗疲劳效果的效果，所以可进一步降低组氨酸的每餐摄取量，且例如，可提供含有不多于3g、优选不多于2g的组氨酸作为每餐摄取量的食品。
在本发明的每餐的单位包装形态的食品的一个实施方式中，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且每单位包装不少于0.3g、优选不少于0.5g、更优选不少于0.7g、进一步优选不少于1g组氨酸的食品。
在本发明的每餐的单位包装形态的食品的一个实施方式中，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.5mg、优选不少于2mg、更优选不少于4mg、进一步优选不少于6mg、进一步优选不少于8mg、进一步优选不少于10mg、进一步优选不少于15mg维生素B6的食品。维生素B6的每餐摄取量一般少于300mg、优选不多于100mg，因为超过该水平的摄取量不显著增强抗疲劳效果。
本发明的另一实施方式是包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽的容器包装食品，特别是包含组氨酸和维生素B6的容器包装食品，以及包含组氨酸和肌肽的容器包装食品。本发明的容器包装食品中的“食品”是，例如，作为食品提供的上述抗疲劳组合物。其可通过注射或填充所述食品到所需的容器中来制造。
本发明的容器包装食品可含有组氨酸和维生素B6、或组氨酸和肌肽、或组氨酸和维生素B6和肌肽。优选含有组氨酸和维生素B6的容器包装食品。组氨酸和维生素B6在食品中的组合比例可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。
优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-350:1、30:1-350:1、60:1-350:1、90:1-350:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、5:3-300:1、5:3-240:1、5:3-120:1。还有其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-300:1、30:1-240:1、60:1-120:1、90:1-120:1。
组氨酸和肌肽的组合比例也可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。
优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-100:1、1:1-100:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:4-50:1、1:4-30:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-50:1、1:1-30:1。
作为本发明的容器包装食品的一个实施方式，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.3g、优选不少于0.5g、更优选不少于0.7g、进一步优选不少于1g组氨酸作为每餐摄取量的容器包装食品。从由已知的发现获得的饮食经验(上述)以及包装和摄取的容易的方面，组氨酸的每餐摄取量优选不多于23g，更优选不多于4g。在本发明中，因为可预期维生素B6的组合使用对于抗疲劳效果的效果，所以可进一步降低组氨酸的每餐摄取量，且例如，可提供含有不多于3g、优选不多于2g的组氨酸作为每餐摄取量的容器包装食品。
在本发明的容器包装食品的另一实施方式中，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.5mg、优选不少于2mg、更优选不少于4mg、进一步优选不少于6mg、进一步优选不少于8mg、进一步优选不少于10mg、进一步优选不少于15mg维生素B6的容器包装食品。维生素B6的每餐摄取量一般少于300mg，优选不多于100mg，因为超过该水平的摄取量不显著增强抗疲劳效果。
本发明的另一实施方式是包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽的容器包装饮料，特别是包含组氨酸和维生素B6的容器包装饮料，以及包含组氨酸和肌肽的容器包装饮料。本发明的容器包装饮料是本发明的上述容器包装食品的一个实施方式。本发明的容器包装饮料中的“饮料”包括，例如，作为饮料提供的上述抗疲劳组合物，具体地，饮料诸如茶饮料(如绿茶、乌龙茶、红茶等)、酒精饮料(如啤酒、葡萄酒、清酒、蒸馏酒、梅(日本李)酒、发泡酒、威士忌、白兰地等)、清凉饮料(如运动饮料、等渗饮料、矿质水、咖啡饮料等)、汁(如水果汁、蔬菜汁等)等等、液体调味料(如酱油、醋、酒、甜料酒、高汤等)、液体补充剂(如营养补充剂饮料、美容饮料、能量饮料等)等等。其可通过注射或填充所述饮料到所需的容器中来制造。所述饮料不仅包括作为溶液、悬浮液等等供应的那些，而且包括在提取和溶解之后供用来饮用的那些，例如茶叶、咖啡豆、粉末饮料等等。
本发明的容器包装饮料可含有组氨酸和维生素B6、或组氨酸和肌肽、或组氨酸和维生素B6和肌肽。优选含有组氨酸和维生素B6的容器包装饮料。组氨酸和维生素B6在饮料中的组合比例可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-350:1、30:1-350:1、60:1-350:1、90:1-350:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、5:3-300:1、5:3-240:1、5:3-120:1。还有其它优选的组合比例包括组氨酸:维生素B6＝5:3-350:1、15:1-300:1、30:1-240:1、60:1-120:1、90:1-120:1。
组氨酸和肌肽的组合比例也可在可获得抗疲劳效果的范围内适当地确定。优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-100:1、1:1-100:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:4-50:1、1:4-30:1。其它优选的组合比例包括组氨酸:肌肽＝1:4-100:1、1:2-50:1、1:1-30:1。
作为本发明的容器包装饮料的一个实施方式，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.3g、优选不少于0.5g、更优选不少于0.7g、进一步优选不少于1g组氨酸作为每餐摄取量的容器包装饮料。从由已知的发现获得的饮食经验(上述)以及包装和摄取的容易的方面，组氨酸的每餐摄取量优选不多于23g，更优选不多于4g。在本发明中，因为可预期维生素B6的组合使用对于抗疲劳效果的效果，所以可进一步降低组氨酸的每餐摄取量，且例如，可提供含有不多于3g、优选不多于2g的组氨酸作为每餐摄取量的容器包装饮料。
作为本发明的容器包装饮料的一个实施方式，可以必要的次数摄取必要量的含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于1w/v％浓度的组氨酸的饮料。优选提供不少于3w/v％，更优选不少于5w/v％的容器包装饮料。
在本发明的容器包装饮料的另一实施方式中，提供了含有上述组合比例的组氨酸:维生素B6，且不少于0.5mg、优选不少于2mg、更优选不少于4mg、进一步优选不少于6mg、进一步优选不少于8mg、进一步优选不少于10mg、进一步优选不少于15mg维生素B6的容器包装饮料。维生素B6的每餐摄取量一般少于300mg，优选不多于100mg，因为超过该水平的摄取量不显著增强抗疲劳效果。
欲用于本发明的容器包装食品或容器包装饮料的容器根据目的适当地选择。一般可提到罐、瓶、PET瓶、纸容器、铝袋等等。容量不受特别限制，且一个容器中可容纳一个或更多个单位，其中每餐摄取量为一个单位，或容器中可填充浓缩食品/饮料。
包含在本发明的食品中的组氨酸和维生素B6和/或肌肽为“浆状”表示固态组氨酸和维生素B6和/或肌肽悬浮在液态介质中。组氨酸和维生素B6和/或肌肽的一部分可溶解在上述介质中。
在本发明的食品中，(1)组氨酸和(2)维生素B6/或肌肽的摄取形态不受特别限制，且(1)和(2)仅需在摄取的时候组合。此类施用形态的实例包括
(A)作为同时含有(1)和(2)的单一食品摄取，
(B)通过相同的施用途径同时摄取分别含有(1)和(2)的两种(或3种)食品，
(C)通过相同的施用途径以交错方式摄取分别含有(1)和(2)的两种(或3种)食品，
(D)通过不同的施用途径同时摄取分别含有(1)和(2)的两种(或3种)食品，
(E)通过不同的施用途径以交错方式摄取分别含有(1)和(2)的两种(或3种)食品
等等。
本发明的食品的应用目标的实例包括实验动物，例如啮齿类(如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等等)、兔子等等，宠物，例如狗、猫等等，家畜和家禽，例如牛、猪、山羊、马、绵羊、鸡等等、灵长类，例如猴子、大猩猩、黑猩猩等等，人等等，且特别优选人。对于应用至除人之外的动物，本发明的食品的剂量可基于用于人的剂量(其在本说明书中描述)的一般描述，并进一步考虑动物的体重或大小，或施用时施用对象的健康状况、敏感性等等来适当地调节。
本发明的食品优选是保健功能食品，更优选用于改善疲劳的食品。
本发明的食品可含有各种添加剂，以试图提供更易于服用的形态的相同物质。具体地，可提到矫味剂、香料、赋形剂、润滑剂等等，且只要许可添加到食品中，可利用任何添加剂。矫味剂的实例包括酸味剂，例如抗坏血酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和这些酸的盐等等，甜味剂，例如阿斯巴甜、甜叶菊、三氯蔗糖、甘草酸、索马甜、乙酰磺胺酸钾、糖精、糖精钠等等，等等。香料的实例包括合成香料化合物，例如L-薄荷醇等等，柑橘类精油，例如橘子、柠檬、酸橙、葡萄等等，植物精油，例如花精油、薄荷油、留兰香油、香辛料油等等，等等。赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等等。
以下通过参考实施例更详细地解释本发明，所述实施例不解释为限制性的。
实施例
实验实施例1：睡眠不足负荷对于暗期中的自发活动量(疲劳指标)的影响的验证
使用分成对照组和睡眠不足负荷组的CD2F1小鼠(9周龄或更大)(CHARLESRIVERLABORATORIESJAPAN,INC)，如图1A的实验方案中所示实施实验。
睡眠不足负荷组通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加24小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。对照组在居住笼中进行无负荷饲养。此后，在禁食和禁水下，将它们转移到设置在自发活动量测量红外感应器(数字采集系统；NS-DAS-32,NeuroscienceInc,Tokyo,Japan)下的笼中。测量暗期的前半段(6小时)的自发活动量，并通过多数字计数器(NeuroscienceInc,Tokyo,Japan)收集数据。
结果显示在图1B中。因为与对照组相比较，睡眠不足负荷组显示在暗期的前半段自发活动量(疲劳指标)降低，所以明确了睡眠不足负荷降低了表现，或诱导了疲劳。
实验实施例2：睡眠不足负荷对于短期工作记忆(疲劳指标)的影响的验证
使用分成对照组和睡眠不足负荷组的CD2F1小鼠(9周龄或更大)(CHARLESRIVERLABORATORIESJAPAN,INC)，如图2A的实验方案中所示实施实验。
睡眠不足负荷组通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加48小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。对照组在居住笼中进行无负荷饲养。从暗期开始3小时后实施Y-型迷宫试验，并测量短期工作记忆。
结果显示在图2B中。因为与对照组相比较，睡眠不足负荷组显示短期工作记忆(疲劳指标)降低，所以明确了睡眠不足负荷降低了表现，或诱导了疲劳。
实施例1：组氨酸(His)和试验物质X的施用对于睡眠不足负荷之后的暗期中的自发活动量(疲劳指标)降低的效果的验证
使用CD2F1小鼠(9周龄或更大)(CHARLESRIVERLABORATORIESJAPAN,INC)、以表1中的组构成如图3A的实验方案中所示验证效果。
表1
组号 组名 His 试验物质X
1 溶剂组 - -
2 His组 + -
3 试验物质X组 - +
4 组合使用组 + +
允许His组和组合使用组自由饮用各溶液一周，以使His的剂量将为500mg/kg/天。使试验物质X组和组合使用组摄取混合在饲料或饮用水中的试验物质X一周，使得表3的摄取量会得到满足。作为饲料，使用具有表2的组成的饲料。
表2
饲料组成
组成 组成(％)13 -->
酪蛋白 20.0000
L-胱氨酸 0.3000
玉米淀粉 39.7486
预胶化玉米淀粉 13.2000
蔗糖 10.0000
大豆油 7.0000
纤维素粉末 5.0000
矿物质混合物(AIN-93G-MX) 3.5000
维生素混合物(AIN-93-MX) 1.0000
重酒石酸胆碱 0.2500
叔丁基氢醌 0.0014
在摄取His和试验物质X一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加24小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，在禁食和禁水下，将它们转移到设置在自发活动量测量红外感应器(数字采集系统；NS-DAS-32,NeuroscienceInc,Tokyo,Japan)下的笼中。测量暗期的前半段(6小时)的自发活动量，并通过多数字计数器(NeuroscienceInc,Tokyo,Japan)收集数据。
结果显示在图3B中。在被给予His和维生素B6(VB6)一周的组合使用组中，暗期前半段中的自发活动量与溶剂组相比较显著改善，且所述自发活动量与His摄取组相比较倾向于改善，明确了His和维生素B6的组合使用显示抗疲劳效果。
还采取相同的方式检验与肌肽的组合使用。结果显示在图3C中。明确了His和肌肽的组合使用也显示抗疲劳效果。另一方面，在表3中显示的其它物质(7种物质)未显示抗疲劳效果，无论各物质是单独使用还是与His组合使用。
表3
从以上结果明确了含有组氨酸和维生素B6或肌肽的组合物具有抗疲劳效果。
实施例2：本发明(His:VB6＝30:1)的摄取对于睡眠不足负荷之后的短期工作记忆降低(疲劳指标)的效果的验证
使用CD2F1小鼠(9-10周龄)、以表4中的组构成如实验方案(图4A)中所示实施试验。
【表4】
允许His组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使His的摄取量将为900mg/kg/天，并允许B6组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使VB6的摄取量将为30mg/kg/天。作为饲料，使用具有表5的组成的饲料。
【表5】
氨基酸混合物的组成
在摄取His或VB6或二者一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加48小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，从睡眠不足负荷之后的暗期开始2小时后使His组和His+VB6组口服His，并使VB6组和His+VB6组口服VB6，以实现表4中的剂量。从暗期开始3小时后实施Y-型迷宫试验，并测量短期工作记忆。
结果显示在图4B中。在诱导疲劳的睡眠不足负荷之后，与溶剂组或His组相比较，His+VB6组显示交替行为率的显著增加。
从以上结果明确了含有His:VB6＝30:1的本发明的组合物具有抗疲劳效果。
实施例3：本发明(His:VB6＝120:1)的摄取对于睡眠不足负荷之后的短期工作记忆降低(疲劳指标)的效果的验证
使用CD2F1小鼠(9-10周龄)、以表6中的组构成如实验方案(图5A)中所示实施试验。
【表6】
允许His组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使His的摄取量将为900mg/kg/天，并允许VB6组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使VB6的摄取量将为7.5mg/kg/天。作为饲料，使用具有表5的组成的饲料。
在摄取His或VB6或二者一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加48小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，从睡眠不足负荷之后的暗期开始2小时后使His组和His+VB6组口服His，并使VB6组和His+VB6组口服VB6，以实现表6中的剂量。从暗期开始3小时后实施Y-型迷宫试验，并测量短期工作记忆。
结果显示在图5B中。在诱导疲劳的睡眠不足负荷之后，His+VB6组显示与溶剂组或VB6组相比较的交替行为率的显著增加，以及与His组相比较的交替行为率的增加倾向。
实施例4：本发明(His:VB6＝120:1)的摄取对于睡眠不足负荷之后暗期中的自发活动量(疲劳指标)的效果的验证
使用CD2F1小鼠(9-10周龄)、以表6中的组构成如实验方案(图6A)中所示实施试验。
允许His组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使His的摄取量将为900mg/kg/天，并允许VB6组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使VB6的摄取量将为7.5mg/kg/天。作为饲料，使用具有表5的组成的饲料。
在摄取His或VB6或二者一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加24小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，在暗期开始1小时前使His组和His+VB6组口服His，并使VB6组和His+VB6组口服VB6，以实现表6中的剂量。通过多数字计数器(NeuroscienceInc.,Tokyo,Japan)测量暗期中的自发活动量。
结果显示在图6B和图6C中。在暗期开始4-5小时后，His+VB6组显示与溶剂组相比较的显著增加，以及与His组和VB6组相比较的增加倾向。
从实施例3和实施例4的结果明确了含有His:VB6＝120:1的本发明的组合物具有抗疲劳效果。
实施例5：本发明(His:VB6＝360:1)的摄取对于睡眠不足负荷之后的短期工作记忆降低(疲劳指标)的效果的验证
使用CD2F1小鼠(10-21周龄)、以表7中的组构成如实验方案(图7A)中所示实施试验。
【表7】
允许His组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使His的摄取量将为900mg/kg/天，并允许VB6组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使VB6的摄取量将为2.5mg/kg/天。作为饲料，使用具有表5的组成的饲料。
在摄取His或VB6或二者一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加48小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，从睡眠不足负荷之后的暗期开始2小时后使His组和His+VB6组口服His，并使VB6组和His+VB6组口服VB6，以实现表7中的剂量。从暗期开始3小时后实施Y-型迷宫试验，并测量短期工作记忆。
结果显示在图7B中。在诱导疲劳的睡眠不足负荷之后，His+VB6组和His组显示与VB6组相比较的交替行为率的显著增加，但是没有组显示与溶剂组相比较的显著增加。
实施例6：本发明(His:VB6＝360:1)的摄取对于睡眠不足负荷之后暗期中的自发活动量(疲劳指标)的效果的验证
使用CD2F1小鼠(10-11周龄)、以表7中的组构成如实验方案(图8A)中所示实施试验。
允许His组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使His的摄取量将为900mg/kg/天，并允许VB6组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使VB6的摄取量将为2.5mg/kg/天。作为饲料，使用具有表5的组成的饲料。
在摄取His或VB6或二者一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加24小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，在暗期开始1小时前使His组和His+VB6组口服His，并使VB6组和His+VB6组口服VB6，以实现表7中的剂量。通过多数字计数器(NeuroscienceInc.,Tokyo,Japan)测量暗期中的自发活动量。
结果显示在图8B中。没有组显示与溶剂组相比较的活动量的显著增加。
实施例7：本发明(His:VB6＝300:1)的摄取对于睡眠不足负荷之后的短期工作记忆降低(疲劳指标)的效果的验证
使用CD2F1小鼠(10-21周龄)、以表8中的组构成如实验方案(图11A)中所示实施试验。
【表8】
允许His组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使His的摄取量将为900mg/kg/天，并允许VB6组和His+VB6组自由饮用各溶液一周，以使VB6的摄取量将为3.0mg/kg/天。作为饲料，使用具有表5的组成的饲料。
在摄取His或VB6或二者一周后，通过在饲养笼中装入0.5cm深的水施加48小时的睡眠不足负荷。从明期开始6小时后解除负荷，并将小鼠放回居住笼中，并允许休息6小时。此后，从睡眠不足负荷之后的暗期开始2小时后使His组和His+VB6组口服His，并使VB6组和His+VB6组口服VB6，以实现表8中的剂量。从暗期开始3小时后实施Y-型迷宫试验，并测量短期工作记忆。
结果显示在图11B中。在诱导疲劳的睡眠不足负荷之后，His+VB6组显示与溶剂组相比较的交替行为率的显著增加。
配方实施例1：含有组氨酸和维生素B6的片剂
根据常规方法通过压片制造具有以下组合的含有组氨酸和维生素B6的片剂。片剂重量为340mg。
【表9】
各组分 组合比例(％)
L-组氨酸 76.048
还原麦芽糖的淀粉糖浆 11.812
纤维素 9.506
硬脂酸钙 2
维生素B6 0.634
总计 100
配方实施例2：含有组氨酸和维生素B6的溶液
通过常规方法制造具有以下组合的含有组氨酸和维生素B6的溶液。溶液重量为30g。
【表10】
各组分 组合比例(％)
L-组氨酸 5.333
维生素B6 0.050
甜味剂 4.000
赤藓糖醇 10.000
高强度甜味剂 0.013
柠檬酸 4.000
香料 0.060
水 76.544
总计 100.000
配方实施例3：含有组氨酸和维生素B6的颗粒
通过常规方法制造具有以下组合的含有组氨酸和维生素B6的颗粒。容量为2g。
【表11】
各组分 组合比例(％)
L-组氨酸 80.00018 -->
维生素B6 0.700
赋形剂 10.980
高强度甜味剂 0.420
柠檬酸 6.400
香料 1.500
总计 100.000
配方实施例4：含有组氨酸和维生素B6的胶冻
通过常规方法制造具有以下组合的含有组氨酸和维生素B6的胶冻。重量为100g。
【表12】
各组分 组合比例(％)
L-组氨酸 1.600
维生素B6 0.015
胶凝剂 0.800
水果汁 0.265
甜味剂 2.500
高强度甜味剂 0.023
柠檬酸 1.861
香料 0.200
水 92.736
参考实施例1：感觉睡眠质量下降和疲劳的男性摄取组氨酸(His)14天的效果的验证
选择20名45岁至小于65岁的男性并随机分成2组(每组10人)，其在预先实施的“自诊断疲劳问卷”(FatigueScienceLaboratoryInc.)中得到不低于17分的总评价，感觉睡眠质量下降(一般PSQI≥6)，并在POMS中获得不少于60分的疲劳因子T得分。在各组中实施交叉试验，包括各自摄取组氨酸和对照食品(等体积的纤维素)14天。
如图9A的实验方案中所示，试验对象摄取含有1.65g的L-组氨酸作为每日摄取量的胶囊(5粒单独含有0.33g的L-组氨酸的胶囊(硬胶囊#2WHITEOPB/C))或对照样品胶囊(5粒含有等体积的纤维素的胶囊)14天。在完成14天摄取之后，进行14天的休息期。在休息期之后，他们摄取在休息期之前未摄取的胶囊。
在胶囊摄取期的第一天和完成胶囊摄取期的第二天，试验对象回答POMS和有关疲劳的VAS问卷(疲劳、抑郁、模糊感、困倦、思维清晰、动机、注意力、集中力)，以及用以测量疲劳指标之一的智力表现的认知功能测量任务CogHealth(在通过同时还包括心算任务的更高难度的条件下)。此外，在完成CogHealth之后，他们回答了VAS问卷。完成CogHealth之后的评价揭示工作负荷之后和之前的状态之间的差别。
结果显示在图9B–E中。与摄取对照食品的试验对象相比较，在摄取组氨酸14天的试验对象中，POMS的疲劳因子得分显著降低(配对t-检验：p<0.05)(图9B)，且有关疲劳的VAS问卷中的思维清晰、动机和注意力的感觉显著增强(配对t-检验：p<0.05)(图9C)。在智力工作效率方面，与对照食品的摄取相比较，组氨酸的摄取缩短了认知功能测量任务的反应时间，并显著减少了延迟回忆任务的反应时间(配对t-检验：p<0.05)(图9D)。此外，在完成CogHealth之后的VAS问卷中，抑郁感显著降低，且动机和注意力的感觉显著增强(配对t-检验：p<0.05)(图9E)。这表示即使在负荷认知工作的时候，也可维持动机和注意力的增强，并可抑制由负荷引起的抑郁感。
从以上结果明确了含有组氨酸的制剂可使疲劳改善/恢复。
参考实施例2：感觉睡眠质量下降和疲劳的男性摄取单次组氨酸(His)的效果的验证选择20名45岁至小于65岁的男性并随机分成2组(每组10人)，其在预先实施的“自诊断疲劳问卷”(FatigueScienceLaboratoryInc.)中得到不低于17分的总评价，感觉睡眠质量下降(一般PSQI≥6)，并在POMS中获得不少于60分的疲劳因子T得分。各组中将单次摄取组氨酸和对照食品(等体积的纤维素)的效果进行对比。
如图10A的实验方案中所示，试验对象在实验前吃3天相同的餐食，禁食10-14个小时，并摄取含有1.65g的L-组氨酸作为单次摄取量的胶囊(5粒单独含有0.33g的L-组氨酸的胶囊(硬胶囊#2WHITEOPB/C))或对照胶囊(5粒含有等体积的纤维素的胶囊)。
在摄取胶囊之前和摄取1小时之后，试验对象回答有关疲劳的VAS问卷(疲劳、抑郁、模糊感、困倦、思维清晰、动机、注意力、集中力)，以及用以测量疲劳指标之一的智力表现的认知功能测量任务CogHealth(在通过同时还包括心算任务的更高难度的条件下)。此外，在完成CogHealth之后，他们回答了VAS问卷。完成CogHealth之后的评价揭示工作负荷之后和之前的状态之间的差别。
结果显示在图10B和C中。据发现与摄取对照食品的试验对象相比较，摄取组氨酸的试验对象的5种脑功能测量指标中的工作时间缩短。在有关疲劳的VAS问卷中，思维清晰和注意力的感觉显著增强，且集中力感倾向于增强(配对t-检验：p<0.05)(图10B)。此外，在完成CogHealth之后的VAS问卷中，模糊感的感觉显著降低，抑郁感倾向于降低，且集中力感倾向于增强(配对t-检验：p<0.05)(图10C)。这表示即使在负荷认知工作的时候，组氨酸的摄取也可能能够抑制归因于负荷的模糊感和抑郁感，并维持集中力。
从以上结果明确了含有组氨酸的制剂可使疲劳改善/恢复。
如上所述，组氨酸的2周持续摄取显示疲劳的改善/恢复，且His的单次摄取显示疲劳的改善/恢复。从安全方面，His的摄取未显示一般性质、血液学和血液生化学中的有问题的变化。
产业适用性
通过摄取包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽的本发明的组合物可改善疲劳(精神疲劳、身体疲劳)。因为其活性成分是氨基酸(肽)和维生素，所以本发明具有较少的导致副作用的担忧，且安全性优越，并可连续每天使用。
本申请基于在日本提交的专利申请号2013-212329(提交日：2013年10月9号)，其内容全部包括在本文中。

Claims (44)

1.一种抗疲劳组合物，其混合使用(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽而成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其混合使用组氨酸和维生素B6而成。
3.根据权利要求1所述的组合物，其混合使用组氨酸和肌肽而成。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中每单位包装含有不少于0.3g所述组氨酸。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中含有不少于0.3g所述组氨酸作为每餐摄取量。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，其中含有不少于0.5mg所述维生素B6作为每餐摄取量。
8.根据权利要求3所述的组合物，其中组氨酸:肌肽为1:4-100:1。
9.一种容器包装食品，其包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽。
10.根据权利要求9所述的容器包装食品，其包含组氨酸和维生素B6。
11.根据权利要求9所述的容器包装食品，其包含组氨酸和肌肽。
12.根据权利要求10所述的容器包装食品，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
13.根据权利要求12所述的容器包装食品，其中含有不少于0.3g所述组氨酸作为每餐摄取量。
14.根据权利要求12或13所述的容器包装食品，其中含有不少于0.5mg所述维生素B6作为每餐摄取量。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的容器包装食品，其另外包含至少一种选自赋形剂、矫味剂和香料的添加剂。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的容器包装食品，所述食品的形态为固态、半固态或液态。
17.根据权利要求9至15中任一项所述的容器包装食品，所述食品的形态为粉末状、片剂、颗粒状或胶囊状。
18.根据权利要求9至15中任一项所述的容器包装食品，所述食品的形态为浆状、溶液状、胶冻状或乳液状。
19.根据权利要求9至18中任一项所述的容器包装食品，其由每餐的单位包装形态构成。
20.根据权利要求9至19中任一项所述的容器包装食品，其用于改善疲劳。
21.一种食品，其包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽，其由每餐的单位包装形态构成。
22.根据权利要求21所述的食品，其包含组氨酸和维生素B6，其由每餐的单位包装形态构成。
23.根据权利要求21所述的食品，其包含组氨酸和肌肽，其由每餐的单位包装形态构成。
24.根据权利要求22所述的食品，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
25.根据权利要求24所述的食品，其中含有不少于0.3g组氨酸。
26.根据权利要求24或25所述的食品，其中含有不少于0.5mg维生素B6。
27.根据权利要求23所述的食品，其中组氨酸:肌肽为1:4-100:1。
28.根据权利要求27所述的食品，其中含有不少于0.3g组氨酸。
29.根据权利要求21至28中任一项所述的食品，其另外包含至少一种选自赋形剂、矫味剂和香料的添加剂。
30.根据权利要求21至29中任一项所述的食品，所述食品的形态为固态、半固态或液态。
31.根据权利要求21至29中任一项所述的食品，所述食品的形态为粉末状、片剂、颗粒状或胶囊状。
32.根据权利要求21至29中任一项所述的食品，所述食品的形态为浆状、溶液状、胶冻状或乳液状。
33.根据权利要求21至32中任一项所述的食品，所述食品为保健功能食品。
34.根据权利要求21至33中任一项所述的食品，其用于改善疲劳。
35.一种容器包装饮料，其包含(1)组氨酸和(2)维生素B6和/或肌肽。
36.根据权利要求35所述的容器包装饮料，其包含组氨酸和维生素B6。
37.根据权利要求35所述的容器包装饮料，其包含组氨酸和肌肽。
38.根据权利要求36所述的容器包装饮料，其中组氨酸:维生素B6为5:3-350:1。
39.根据权利要求38所述的容器包装饮料，其中含有不少于0.3g组氨酸作为每餐摄取量。
40.根据权利要求38所述的容器包装饮料，其中含有不少于1w/v%组氨酸。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的容器包装饮料，其中含有不少于0.5mg维生素B6作为每餐摄取量。
42.根据权利要求35至41中任一项所述的容器包装饮料，其由每餐的单位包装形态构成。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的容器包装饮料，其为保健功能食品。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的容器包装饮料，其用于改善疲劳。
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