CN105582249A - 一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中医药技术领域，涉及一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂及其制备方法。该药物制剂由地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根为药用原料制成。诸药相互作用，相互为用，有温补肾阳，温中健脾，益气活血，通经活络之效，尤其为治疗封闭抗体不足致复发性流产阳肾亏虚症而研制，效果显著。

Description

一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂
技术领域
本发明属于中医药技术领域，涉及一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂及其制备方法。
背景技术
复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)是一种常见的妊娠并发症，是指与同一配偶发生2次或2次以上妊娠28周前的胎儿自然流产。本病病因和发病机制相当复杂，也是世界性的共同关注的疑难病症。约一半的RSV与免疫有关，免疫指标中认为封闭抗体(blockingantibody，BA)价值最大，封闭抗体与复发性流产的研究成为本病研究的热点之一，封闭抗体不足或阴性会导致父系抗原被母体免疫系统识别而杀伤，使胚胎受到免疫攻击而流产。
现代医学对BA缺乏造成的RSA采用父方或无关第三方个体淋巴细胞进行主动免疫治疗，能使外周血中的调节性T细胞的数量增加，诱导母体产生免疫耐受，减少母体对胚胎半同种异体抗原的免疫攻击，抑制母胎间的细胞性免疫排斥反应，保护胚胎，达到降低流产率的目的。但其具有血源性感染、输血反应、移植物抗宿主反应、激发或加重自身免疫性疾病等潜在性危险因素，而被动免疫治疗由于药物为血液制品且价格昂贵，患者不易接受。
中医学将复发性流产称为“滑胎”，对于封闭抗体低下，中医多从正气不足的角度进行分析，中医五脏之中的“肾”被称为“先天之本，后天之根”。历代中医学家均认为人体的生长、发育、衰老无不与肾气盛衰息息相关。肾藏元气，中医理论的“正气存内，邪不可干”，这与现代免疫学认为的免疫三大功能：防御、自稳、监视是相一致的。“肾”又为水火之脏，藏真阴(肾阴)而寓元阳(肾阳)，肾阴对人体各脏腑器官起着濡养和滋润的作用，为人体阴气之根；肾阳对人体各脏腑器官起着温煦和生化的作用，为人体阳气之源。一旦肾阴肾阳对立统一关系失去了正常的动态平衡，则会出现肾阴、肾阳的病理变化，发生阴阳偏盛偏衰的病理现象，从而导致疾病。
中医药有多系统、多环节的调节整体作用，能明显的调动整体功能，安全而有效，并且能减轻单纯免疫治疗的不良反应，因此，利用中医药治疗该病渐为人们所推崇。
发明内容
发明人善于将现代医学理论与传统医学理论相结合，辨证与辨病相结合，认为封闭抗体缺乏型反复自然流产的基本病机是阳肾亏虚，血脉失于温煦，血寒而凝成瘀，气血不能荣胎，胎元发育受到影响而致，基于此提供了一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂。
本发明提供的一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂，其由地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根为药用原料制成。
为使诸药在功能上相辅相成，以增强疗效；在药性上相制相佐，以减低毒副反应，发明人进一步优选出以下方案：
一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂，其特征在于由下述重量份配比的药用原料制成：地菍果20-26份、刺五加14-18份、熟地黄10-15份、狗脊7-12份、桑寄生5-8份、小红参10-15份、益母草6-11份、崖棕根8-13份、山药20-26份、荜茇根5-9份。
进一步优选地，一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂，其特征在于由下述重量份配比的药用原料制成：地菍果25份、刺五加15份、熟地黄12份、狗脊10份、桑寄生6份、小红参10份、益母草8份、崖棕根12份、山药25份、荜茇根8份。
方中：地菍果甘温，补肾阳益肾精，补血养血，健脾益气；刺五加辛微苦温，善补肾阳健脾阳，安心神，二药伍用补肾阳健脾运，先后天同补，兼有调心血安心神之效，为君药。熟地黄甘温，滋阴补血，益精填髓，与君药配伍助君药阴中求阳；狗脊苦能燥湿，甘能益血，温能养气，补而能走，补肾养气；桑寄生补肝肾，强筋骨，除风湿，通经络，益气血；三药伍用乙癸同源，肝肾同补，温养肾气，温通气血，通经活络，固任安胎为臣药。小红参甘温，活血舒筋，祛瘀生新，调养气血；益母草苦辛微寒，行血养血，行血而不伤新血，养血而不滞瘀血，崖棕根甘辛温益气养血，活血调经；山药：补脾养胃，生津益肺，补肾涩精；荜茇根温中行气，降逆消食，散寒止痛，为佐药。诸药相互作用，相互为用，有温补肾阳，温中健脾，益气活血，通经活络之效，补肾阳，益肾气，阴平阳秘，纠正免疫，使气血化生有力，冲任充盛，健脾养血，使胎有所养，祛瘀而生新，如此胎有所系，胎有所养，尤其为治疗封闭抗体不足致复发性流产阳肾亏虚症而研制，效果显著。
进一步地，本发明所述的中药组合物中各原料药的功能及功能主治如下所述。
地菍果：【性味】味甘；性温。【归经】归肾；肝；脾经。【功能主治】补肾养血；止血安胎。主肾虚精亏；腰膝酸软；血虚萎黄；气虚乏力；经多；崩漏；胎动不安；阴挺；脱肛。【用法用量】内服：煎汤，10-30g；或浸酒。
刺五加：【性味】辛、微苦，温。【归经】归脾、肾、心经。【功能主治】补肾强腰；益气安神；活血通络。主肾虚体弱；腰膝酸软；小儿行迟；脾虚乏力；气虚浮肿；食欲不振；失眠多梦；健忘；胸痹疼痛；风寒湿痹；跌打肿痛。【用法用量】9～27g。
熟地黄：【性味】甘，微温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】滋阴补血，益精填髓。用于肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，血虚萎黄，心悸怔忡，月经不调，崩漏下血，眩晕，耳鸣，须发早白。【用法用量】9～15g。
狗脊：【性味】苦、甘，温。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强腰脊，祛风湿。用于腰膝酸软，下肢无力，风湿痹痛。【用法用量】6～12g。
桑寄生：【性味】苦、甘，平。【归经】归肝、肾经。【功能主治】补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元。用于风湿痹痛，腰膝酸软，筋骨无力，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安；高血压。
小红参：【性味】甘；温。【归经】肝经。【功能主治】活血舒筋；祛瘀生新；调养气血。主风湿疼痛；跌打损伤，月经不调；经闭；带下；产后关节痛；肺痨咳血；头晕失眠；贫血。【用法用量】内服：煎汤，10-30g。
益母草：【性味】苦、辛，微寒。【归经】归肝、心包经。【功能主治】活血调经，利尿消肿。用于月经不调，痛经，经闭，恶露不尽，水肿尿少；急性肾炎水肿。
崖棕根：【性味】味甘；辛；性温。【归经】肺；肝；肾经。【功能主治】益气养血；活血调经。主气血虚弱；倦怠无力；心悸失眠；月经不调；经闭【用法用量】内服：煎汤，9-12g。
山药：【性味】甘，平。【归经】归脾、肺、肾经。【功能主治】补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。用于脾虚食少，久泻不止，肺虚喘咳，肾虚遗精，带下，尿频，虚热消渴。麸炒山药补脾健胃。用于脾虚食少，泄泻便溏，白带过多。
荜茇根：【性味】辛；温。【归经】肾；胃经。【功能主治】温中行气；降逆消食；散寒止痛；截疟。主中寒脘腹胀满；呕逆；食积不化；疝肿；妇女宫寒不孕；疟疾。【用法用量】内服：煎汤，3-10g；研成粉，每次1-2g，每日2-3次。
本发明还提供了该药物制剂的制备方法，它包括如下步骤：将所述地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根按处方比例混合，加入相对于混合物质量4～10倍的水，煎煮2～3小时，过滤获得第一提取液；过滤获得的药渣再加入相对于所述药渣质量3～7倍的水，煎煮1～2小时，过滤获得第二提取液；将第一提取液和第二提取液合并，减压浓缩，干燥，获得干膏，将膏放置在超微粉碎机中粉碎1～2小时，粉碎，过筛，获得100-200目的细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分按照药物制剂常规工艺制备得到。
所述的药学上可接受的载体或辅助性成分，如淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维、可压性淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、果糖、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、植物油、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、尼泊金乙酯等。
所述的药物制剂的剂型是口服剂型，比如，片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、颗粒剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂或硬膏剂等。优选地，所述的药物制剂的剂型是片剂、胶囊剂或颗粒剂，最优选为胶囊剂。
本发明还请求保护上述药物制剂在制备治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物中的用途，尤其是治疗封闭抗体不足致复发性流产阳肾亏虚症的药物中的用途。通过本发明实施例9可知：第1疗程治疗结束后两组封闭抗体阳转率分别为89.6％、79.2％，治疗组封闭抗体阳转率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；第1个疗程结束后两组患者妊娠成功率分别为97.7％、81.6％，治疗组妊娠成功率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗组治疗后中医症状积分均比治疗前明显较少，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗后两组间比较，治疗组在改善中医症状方面优于对照组，治疗组症状积分减少更加明显，差异有统计学意义(P＜0.01)，同时本方的临床运用安全可靠的。
总之，本发明相对与现有技术有如下明显优势：本发明药物所选药材配伍相宜，符合中医药学和现代医药学理论，立法全面，用药周到，发挥奇效，共奏补肾阳，温中健脾，益气活血，通经活络之功效，从整体、多途径、综合调理人体免疫、内分泌的功能；本发明中药物副作用较小，无医疗风险，服用方便，可有效地减轻病者负担和痛苦，能够达到标本兼治的目的，值得临床上广泛推广应用。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1胶囊剂
处方：地菍果25份、刺五加15份、熟地黄12份、狗脊10份、桑寄生6份、小红参10份、益母草8份、崖棕根12份、山药25份、荜茇根8份。
制备方法：将所述地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根按处方比例混合，加入相对于混合物质量4～10倍的水，煎煮2～3小时，过滤获得第一提取液；过滤获得的药渣再加入相对于所述药渣质量3～7倍的水，煎煮1～2小时，过滤获得第二提取液；将第一提取液和第二提取液合并，减压浓缩，干燥，获得干膏，将膏放置在超微粉碎机中粉碎1～2小时，粉碎，过筛，获得100-200目的细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分按照药物制剂常规工艺制备得到。本实施例胶囊剂每粒含有生药0.8g。
实施例2胶囊剂
处方：地菍果20份、刺五加15份、熟地黄10份、狗脊8份、桑寄生6份、小红参15份、益母草10份、崖棕根8份、山药20份、荜茇根6份。
制备方法：参照实施例1进行。
实施例3胶囊剂
处方：地菍果25份、刺五加18份、熟地黄15份、狗脊12份、桑寄生5份、小红参12份、益母草8份、崖棕根8份、山药20份、荜茇根5份。
制备方法：参照实施例1进行。
实施例4胶囊剂
处方：地菍果20份、刺五加15份、熟地黄15份、狗脊12份、桑寄生8份、小红参15份、益母草10份、崖棕根10份、山药20份、荜茇根6份。
制备方法：参照实施例1进行。
实施例5胶囊剂
处方：地菍果24份、刺五加16份、熟地黄14份、狗脊12份、桑寄生8份、小红参12份、益母草8份、崖棕根12份、山药25份、荜茇根7份。
制备方法：参照实施例1进行。
实施例6胶囊剂
处方：地菍果25份、刺五加15份、熟地黄15份、狗脊8份、桑寄生8份、小红参15份、益母草10份、崖棕根13份、山药26份、荜茇根8份。
制备方法：参照实施例1进行。
实施例7片剂
处方：地菍果25份、刺五加15份、熟地黄14份、狗脊10份、桑寄生7份、小红参12份、益母草8份、崖棕根12份、山药20份、荜茇根8份。
制备方法：将所述地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根按处方比例混合，加入相对于混合物质量4～10倍的水，煎煮2～3小时，过滤获得第一提取液；过滤获得的药渣再加入相对于所述药渣质量3～7倍的水，煎煮1～2小时，过滤获得第二提取液；将第一提取液和第二提取液合并，减压浓缩，干燥，获得干膏，将膏放置在超微粉碎机中粉碎1～2小时，粉碎，过筛，获得100-200目的细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分按照药物制剂常规工艺制备得到。本实施例片剂每片含有生药0.8g。
实施例8颗粒剂
处方：地菍果25份、刺五加15份、熟地黄12份、狗脊10份、桑寄生6份、小红参10份、益母草8份、崖棕根12份、山药25份、荜茇根8份。
制备方法：将所述地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根按处方比例混合，加入相对于混合物质量4～10倍的水，煎煮2～3小时，过滤获得第一提取液；过滤获得的药渣再加入相对于所述药渣质量3～7倍的水，煎煮1～2小时，过滤获得第二提取液；将第一提取液和第二提取液合并，减压浓缩，干燥，获得干膏，将膏放置在超微粉碎机中粉碎1～2小时，粉碎，过筛，获得100-200目的细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分按照药物制剂常规工艺制备得到。本实施例颗粒剂每袋含有生药2.5g。
实施例9本发明药物制剂对封闭抗体不足致复发性流产的疗效观察试验
1资料与方法
1.1一般资料：共纳入济南市中医院2013年8月-2014年12月诊治96例封闭抗体不足致复发性流产患者作为研究对象，采用随机按数字表法以1：1分为治疗组和对照组，其中治疗组48例，年龄24～35岁，平均年龄(27.8±3.5)岁；流产次数2～6次，平均(2.8±1.3)次；对照组48例，年龄23～36岁，平均年龄(28.3±3.8)岁；流产次数2～6次，平均(2.7±1.2)次，两组患者年龄、流产次数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准：
1.2.1复发性流产的诊断标准：参照《中医妇科学》(张玉珍)相关标准：与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上的妊娠28周前胎儿丢失者；封闭抗体阴性。
1.2.2中医证型标准：参照《中药新药临床研究指导原则》、《中医妇科学》(张玉珍)及《中医病症诊断疗效标准》拟定“肾阳亏虚”证型标准，屡孕屡堕或应期而堕，腰膝酸软，畏寒肢冷，精神萎靡、夜尿频多，面色晦暗，舌质淡苔白，脉沉迟无力。
1.3纳入、排除标准：
1.3.1纳入标准：符合上述诊断标准，年龄22～40岁的育龄妇女，签署知情同意书并能按计划坚持治疗者。
1.3.2排除标准：夫妻双方或一方染色体核型有异常；抗精子抗体、抗心磷脂抗体或抗子宫内膜抗体等阳性；生殖道感染或生殖道的解剖异常；合并生殖系统肿瘤(良性或恶性)；合并全身严重系统性疾病、肿瘤或精神病患者。
1.4治疗方法
治疗组：口服本发明实施例1制备的胶囊，每日2次，每次2-4粒，饭后半小时服用，连续治疗3个月为1个疗程。
对照组：采用配偶淋巴细胞主动免疫治疗法：每间隔3周免疫1次，4次为1个疗程。
1个疗程结束后复查两组患者的封闭抗体，若封闭抗体转为阳性，嘱患者可以受孕，治疗组妊娠后需继续口服中药汤剂，并且应超过既往流产的最大妊娠月份，对照组妊娠5周时再次注射淋巴细胞1次。
1.5观察指标：检查患者封闭抗体，观察两组患者封闭抗体阳转率；观察两组患者妊娠成功率(妊娠超过既往流产月份，B超提示胚胎或胎儿发育正常，为妊娠成功；若再次发生流产，为妊娠失败)。患者受孕后每周检查1次孕酮、E2和HCG值；当停经42～63d后，复查彩超；两组中医症状评分改善情况(按程度无、轻、中、重分级，其对应分值分别为0、1、2、3分)。采用尼莫地平法，即(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。
1.6统计学方法：采用SPSS15.0统计软件进行计算。各数值以表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗后封闭抗体阳转率的比较：两组封闭抗体阳转率第1疗程治疗结束后，治疗组、对照组患者封闭抗体分别阳转43、38例，封闭抗体阳转率分别为89.6％、79.2％，治疗组封闭抗体阳转率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。
表1两组治疗后封闭抗体阳转率的比较
2.2两组治疗后妊娠成功率的比较：第1个疗程结束后两组患者妊娠成功率比较，治疗组、对照组分别成功妊娠42例、31例，成功妊娠率分别为97.7％、81.6％，治疗组妊娠成功率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。(妊娠成功率＝妊娠成功例数/每组妊娠例数×100％)
表2两组治疗后妊娠成功率的比较
注：与对照组比较，*P＜0.05。
2.3两组治疗前后中医症状积分比较：治疗组治疗后中医症状积分均比治疗前明显较少，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，对照组与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组间比较，治疗组在改善中医症状方面优于对照组，治疗组症状积分减少更加明显，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表3。
表3两组治疗前后中医症状积分比较(分)
注：与治疗前比较，*P＜0.01，与对照组同期比较，#P＜0.01。
2.4安全性情况：治疗3个月后，治疗组患者治疗前后血常规、尿常规、心电图无异常变化，治疗过程中生命体征平稳且无恶心呕吐、过敏等不良反应，说明本方的临床运用是安全可靠的。
本研究表明本发明药物治疗可以更好地促进封闭抗体的产生，从而阻止母胎免疫系统对胎儿攻击，利于妊娠维持，提高妊娠成功率，对封闭抗体缺乏致RSA患者应该是一种更好的治疗方案。

Claims (10)

1.一种治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物制剂，其特征在于由地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根为药用原料制成。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于由下述重量份配比的药用原料制成：地菍果20-26份、刺五加14-18份、熟地黄10-15份、狗脊7-12份、桑寄生5-8份、小红参10-15份、益母草6-11份、崖棕根8-13份、山药20-26份、荜茇根5-9份。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于由下述重量份配比的药用原料制成：地菍果25份、刺五加15份、熟地黄12份、狗脊10份、桑寄生6份、小红参10份、益母草8份、崖棕根12份、山药25份、荜茇根8份。
4.如权利要求1-3任一所述的药物制剂，其特征在于制备方法包括如下步骤：将所述地菍果、刺五加、熟地黄、狗脊、桑寄生、小红参、益母草、崖棕根、山药、荜茇根按处方比例混合，加入相对于混合物质量4～10倍的水，煎煮2～3小时，过滤获得第一提取液；过滤获得的药渣再加入相对于所述药渣质量3～7倍的水，煎煮1～2小时，过滤获得第二提取液；将第一提取液和第二提取液合并，减压浓缩，干燥，获得干膏，将膏放置在超微粉碎机中粉碎1～2小时，粉碎，过筛，获得100-200目的细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分按照药物制剂常规工艺制备得到。
5.如权利要求1-4任一所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂的剂型是口服剂型。
6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述口服剂型优选为片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、颗粒剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂或硬膏剂等。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所述口服剂型优选为是片剂、胶囊剂或颗粒剂。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于所述口服剂型优选为是胶囊剂。
9.权利要求1-3任一所述的药物制剂在制备治疗封闭抗体不足致复发性流产的药物中的用途。
10.权利要求1-3任一所述的药物制剂在制备治疗封闭抗体不足致复发性流产肾阳亏虚证的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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