CN105567780A - 一种l-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法。该方法采用“一锅煮”反应方式，固定化D-氨基酸氧化酶在分子氧存在下，对映选择性催化DL-草铵膦中的D-对映体脱氢为2-亚氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸，钯碳-甲酸铵化学催化2-亚氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸原位还原为DL-草铵膦。过程中产生的过氧化氢利用过氧化氢酶高效分解为水和氧气。通过生物氧化-化学还原循环实现DL-草铵膦的完全去消旋化和L-草铵膦的高效制备。本发明提出的方法具有过程简单，成本低廉，环境友好，节约能源等优点，能够实现高浓度DL-草铵膦向L-草铵膦的转化，收率高（90%），产品光学纯度高（ee>99%），适合L-草铵膦的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法，属于酶法制备手性农药技术领域。
背景技术
德国赫斯特（Hoechst）公司开发的草铵膦（Glufosinate）是一种谷氨酰胺合成酶（GS）抑制剂，能抑制GS所有已知的形式，导致植物体内氮代谢紊乱、氨的过量积累、叶绿体解体，从而使光合作用受抑，最终导致植物死亡。草铵膦具有很强的除草活性，几乎能有效防除各种供试杂草，对农作物安全，活性高，杀草谱广，药害小，是目前转基因抗性作物理想的除草剂。草铵膦同时也是一种优良的杀菌剂。
草铵膦含一个手性中心，其L-对映体的除草活性是消旋体的2倍，不易产生抗药性，产品寿命周期比消旋体更长。如果草铵膦产品能以L-构型的纯光学异构体形式使用，可使草铵膦的使用量降低50%，这对于提高原子经济性、降低使用成本、减轻环境压力都具有十分重要的意义。
L-草铵膦的制备方法主要包括化学法和生物法。
（一）化学法。赫斯特公司（US5767309）采用不对称转换法，以奎宁为手性拆分剂拆分DL-草铵膦制备L-草铵膦。该方法使用昂贵的手性拆分剂，经历成盐、诱导结晶、解盐、重结晶等复杂步骤。文献报道了大量的L-草铵膦化学不对称合成法（毛明珍等，农药，2014，53（6）：391-393）。化学不对称合成法采用价格昂贵的手性源、手性助剂或手性催化剂，通常步骤冗长，合成路线复杂，反应条件苛刻，产品收率和光学纯度低，生产成本高，不适合L-草铵膦的工业化生产。
（二）生物法。生物法包括生物不对称合成法和生物拆分法（楼亿圆等，现代农药，2009，8（3）：1-10）。生物不对称合成法主要包括氨基酸脱氢酶法和转氨酶法。氨基酸脱氢酶法以2-羰基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸为原料，采用谷氨酸脱氢酶/葡萄糖脱氢酶体系制备L-草铵膦，收率仅为25%，ee值为89.2%（FangJMetal.JChemSoc,PerkinTransI,1995：967-978.）。该方法中不仅谷氨酸脱氢酶的利用效率非常低，产物收率低，而且辅酶NADH需再生，难以在工业化生产中应用。转氨酶法以2-羰基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸为氨受体，L-谷氨酸或L-天冬氨酸为氨供体，通过转氨化反应制备L-草铵膦，转化率达到75%，ee>99%（US5153355）。由于转氨化是一个可逆反应，存在两个L-氨基酸和两个α-酮酸的反应平衡，L-草铵膦不仅收率低，而且也增加了分离难度。生物拆分法主要包括以DL-2-氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酰胺为原料的L-酰胺酶拆分法，以N-乙酰（苯乙酰）-DL-草铵膦为原料的酰化酶拆分法，以2-氨基-4-（羟基甲基磷酰基）丁腈为原料的腈水解酶拆分法（CN103275896A）等。生物拆分法的理论收率仅为50%。通常情况下，生物拆分法需要以衍生的DL-草铵膦为原料，涉及无效对映体的化学消旋和循环拆分。
相比于化学法，生物法具有立体选择性严格、反应条件温和、收率高及产物易分离纯化的优点，是实现L-草铵膦工业化生产最具潜力的方法。开发一种简捷、高效、绿色的生物制备方法将是今后生产L-草铵膦的重要突破口和发展方向。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是提供一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法。采用“一锅煮”反应方式，以未经衍生的DL-草铵膦为原料，利用固定化D-氨基酸氧化酶对映选择性催化DL-草铵膦中的D-对映体氧化脱氢为2-亚氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸，L-草铵膦完全保留。利用钯碳-甲酸铵化学催化氢转移体系将2-亚氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸原位还原为DL-草铵膦，通过生物氧化-化学还原循环实现DL-草铵膦的去消旋化，反应过程中形成的过氧化氢利用过氧化氢酶原位分解去除，从而以高的收率和高的光学纯度制备L-草铵膦。
技术路线如下：
本发明包括去消旋化步骤和L-草铵膦分离步骤，具体方法步骤如下：
1）去消旋化反应，在1mol/L的甲酸铵溶液（pH6.5）中加入DL-草铵膦，搅拌溶解，配制的溶液中DL-草铵膦的浓度为10~20%（w/v）。然后加入固定化D-氨基酸氧化酶、过氧化氢酶和钯碳，连续通入氧气，30℃下搅拌反应直至D-对映体反应完全；
其中，固定化D-氨基酸氧化酶（酶活为50u/g）与DL-草铵膦的质量比为0.1~0.2：1，过氧化氢酶（酶活为50000u/ml）与固定化D-氨基酸氧化酶的活性比为100~200：1，钯碳（10%）与固定化D-氨基酸氧化酶的质量比为1~2：1，搅拌反应的反应时间为12~24h。
反应过程监测和L-草铵膦光学纯度采用手性液相色谱法测定。手性液相色谱柱：CrownpakCR（+）（4.0×150mm，5μm），流动相：高氯酸溶液（pH1.5），流速：0.5ml/min，检测：UV210nm。对映体色谱峰定位采用标准品对照。L-草铵膦的光学纯度用对映体过量值（ee）表示。
2）L-草铵膦分离，经步骤1）反应后的反应液过滤去除固定化D-氨基酸氧化酶和钯碳，再将滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至体积为滤液的1/5，冰浴冷却，析出固体，烘干得L-草铵膦。
与现有的L-草铵膦制备方法相比，本发明提出的酶-化学催化去消旋制备方法具有以下优点：1)工艺简单。双酶反应和化学催化氢转移反应在同一反应体系中进行。高浓度DL-草铵膦不经衍生，直接作为固定化D-氨基酸氧化酶的反应底物。中间产物2-亚氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸不经分离，直接原位转化为DL-草铵膦，用于连续转化。反应过程中产生的过氧化氢利用过氧化氢酶原位分解，最大程度减小了过氧化氢对D-氨基酸氧化酶活性的的抑制作用和对2-亚氨基-4-（羟基甲基膦酰基）丁酸的分解作用。2）分离过程简单。产物流中仅含L-草铵膦和少量的副产物4-（羟基甲基膦酰基）-2-丁酮酸和3-（羟基甲基膦酰基）-丙酸，只需采用简单的浓缩、结晶方法即可以高的收率和高的光学纯度实现L-草铵膦的分离。3）成本低廉。固定化D-氨基酸氧化酶和Pd-C催化剂均为多相催化剂，可回收重复使用多次，有效降低了过程成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，作出各种替换和变更，均应包括在本发明范围内。
实施例1：
200mL甲酸铵（1mol/L，pH6.5）溶液中加入20gDL-草铵膦，搅拌溶解，加入2g固定化D-氨基酸氧化酶（50u/g）、0.2mL过氧化氢酶（50000u/mL）和2g钯碳（10%），连续通入氧气，30℃下搅拌反应24h，手性HPLC检查D-对映体反应完全。反应液过滤，滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至40mL左右，冰浴冷却，析出固体，烘干得18gL-草铵膦，收率90%，纯度98.4%，ee99.3%。
实施例2：
200mL1mol/L甲酸铵（pH6.5）中加入20gDL-草铵膦，搅拌溶解，加入4g固定化D-氨基酸氧化酶（50u/g）、0.4mL过氧化氢酶（50000u/mL）和4g钯碳（10%），连续通入氧气，30℃下搅拌反应12h，手性HPLC检查D-对映体反应完全。反应液过滤，滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至40mL左右，冰浴冷却，析出固体，烘干得19.6gL-草铵膦，收率98%，纯度99.5%，ee99.8%。
实施例3：
200mL1mol/L甲酸铵（pH6.5）中加入40gDL-草铵膦，搅拌溶解，加入4g固定化D-氨基酸氧化酶（50u/g）、0.4mL过氧化氢酶（50000u/mL）和4g钯碳（10%），连续通入氧气，30℃下搅拌反应24h，手性HPLC检查D-对映体反应完全。反应液过滤，滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至40mL左右，冰浴冷却，析出固体，烘干得34gL-草铵膦，收率85%，纯度96.3%，ee98.6%。
实施例4：
200mL1mol/L甲酸铵（pH6.5）中加入40gDL-草铵膦，搅拌溶解，加入8g固定化D-氨基酸氧化酶（50u/g）、1.6mL过氧化氢酶（50000u/mL）和8g钯碳（10%），连续通入氧气，30℃下搅拌反应12h，手性HPLC检查D-对映体反应完全。反应液过滤，滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至40mL左右，冰浴冷却，析出固体，烘干得36gL-草铵膦，收率90%，纯度98.3%，ee99.1%。
实施例5：
200mL1mol/L甲酸铵（pH6.5）中加入40gDL-草铵膦，搅拌溶解，加入8g固定化D-氨基酸氧化酶（50u/g）、1.6mL过氧化氢酶（50000u/mL）和16g钯碳（10%），连续通入氧气，30℃下搅拌反应12h，手性HPLC检查D-对映体反应完全。反应液过滤，滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至40mL左右，冰浴冷却，析出固体，烘干得38gL-草铵膦，收率95%，纯度99.8%，ee99.6%。
实施例6：
200mL1mol/L甲酸铵（pH6.5）中加入40gDL-草铵膦，搅拌溶解，加入实施例5中过滤得到的固定化D-氨基酸氧化酶和钯碳以及1.6m过氧化氢酶（50000u/mL），连续通入氧气，30℃下搅拌反应12h，手性HPLC检查D-对映体反应完全。反应液过滤，滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至40mL左右，冰浴冷却，析出固体，烘干得36gL-草铵膦，收率99%，纯度99.4%，ee99.5%。
Claims (5)
1.一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法，其特征在于：包括去消旋化步骤和L-草铵膦分离步骤，具体为：
1）去消旋化，在1mol/L的甲酸铵溶液中加入DL-草铵膦，搅拌溶解，配制的溶液中DL-草铵膦的w/v浓度为10~20%；然后加入固定化D-氨基酸氧化酶、过氧化氢酶和钯碳，连续通入氧气，30℃下搅拌反应直至D-对映体反应完全；
2）L-草铵膦分离，经步骤1）反应后的反应液过滤去除固定化D-氨基酸氧化酶和钯碳，再将滤液用28%氨水调节pH至8.0，80℃下减压浓缩至体积为滤液的1/5，冰浴冷却，析出固体，烘干得L-草铵膦。
2.根据权利要求1所述一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法，其特征在于：所述固定化D-氨基酸氧化酶的酶活为50u/g，固定化D-氨基酸氧化酶与DL-草铵膦的质量比为0.1~0.2：1。
3.根据权利要求1或2所述一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法，其特征在于：所述过氧化氢酶的酶活为50000u/ml，过氧化氢酶与固定化D-氨基酸氧化酶的酶活比为100~200：1。
4.根据权利要求1所述一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法，其特征在于：所述步骤1）中选用10%钯碳，钯碳与固定化D-氨基酸氧化酶的质量比为1~2：1。
5.根据权利要求1或2或4所述一种L-草铵膦的酶-化学催化去消旋化制备方法，其特征在于：步骤1）所述搅拌反应的反应时间为12~24h。
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