CN112391438B - 一种l-草铵膦或其盐的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种去消旋化制备L‑草铵膦的酶催化工艺。其特征为，通过外加的过氧化氢在过氧化氢酶作用下原位生成并溶解的氧来作为氧源；以DL‑草铵膦为原料，在D‑氨基酸氧化酶、氨基酸脱氢酶和合适的辅酶循环体系催化下实现DL‑草铵膦的去消旋化；通过这种原位供氧的工艺，可以显著缩短反应时间，显著提高产物浓度。

Description

一种L-草铵膦或其盐的生产方法
技术领域
本发明属于生物化工领域，涉及一种L-草铵膦或其盐的生产方法；具体地是一种利用酶催化反应将DL-草铵膦去消旋化生成L-草铵膦的方法。
背景技术
草铵膦(glufosinate,4-[羟基(甲基)膦酰基]-DL-高丙氨酸)是世界销量第二的转基因作物耐受除草剂。它是一种广谱触杀型除草剂，其作用机制是通过抑制植物体内的L-谷氨酰胺合成酶的活性，导致植物体内氮代谢紊乱，最终死亡。与草甘膦相比，草铵膦实用性广、见效快，持效期长，具有更低毒、安全等显著优势。因此，草铵膦的销量增长迅速，在未来一段时间内市场需求巨大，前景非常广阔。
但是，由于草铵膦的工艺路线复杂，产品生产技术难度较高，居高不下的价格成为其迅速取代草甘膦的障碍。目前市售的草铵膦是含等量的两种光学异构体的外消旋混合物(DL-草铵膦)，但其中只有L-构型具有生理活性。如果可以将DL-草铵膦高效而专一的去消旋化生成L-草铵膦，并使无用的D-草铵膦转变成有活性的L-草铵膦，那么在不改变现有草铵膦生产路线和产能的基础上，可提高近一倍除草活性。因此，DL-草铵膦去消旋化制备手性纯L-草铵膦具有重要现实意义，成为近年来合成L-草铵膦的热门方向。
近年来报道从DL-草铵膦制备L-草铵膦的方法众多。传统的化学修饰拆分法因成本高、且不能利用D-型草铵膦而不具备竞争性。目前报道的几种将其中的D-草铵膦转化成为L-草铵膦的方式主要有下列代表性路线：
1.N-酰基化后水解酶选择性拆分。
中国专利申请CN108690854A中，DL-草铵膦被制备成N-乙酰基草铵膦，而后者经羧肽酶的水解作用，可以选择性获得L-草铵膦；其中的D型底物不参与水解，可经化学或酶法消旋化后能再次循环进入水解步骤。该方法的缺点是需多步反应，还有需从N-酰基底物中分离水解后的L-草铵膦。
2.将D-草铵膦氧化成2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸(简称PPO)后，再对该中间体还原或转氨生成L-草铵膦。大部分文献中，将D-草铵膦转化成PPO的步骤是D-氨基酸氧化酶(DAAO)催化的氧化过程，往往还要添加过氧化氢酶(CAT)移除生成的过氧化氢。
在中国专利申请CN105567780A中，消旋体中的D-草铵膦在DAAO作用下被氧气氧化生成PPO，然后PPO在钯碳催化下被甲酸还原生成DL-草铵膦，如此往复，利用DAAO的立体选择性，将DL-草铵膦逐渐转化为L－草铵膦。这个方案优点是一锅反应，转化率高时无需额外分离。但是，缺点是钯碳催化剂用量大，无立体选择性差别的还原反应浪费反应原料(氧气和甲酸铵)。
在美国专利申请US20180030487A1中，D-草铵膦到PPO的转化采用的是一样的方法，后一步则采用了L-氨基酸转氨酶(L-TA)催化的立体选择性转氨反应将PPO转化成L-草铵膦。这种方法的缺点也比较明显，转氨步骤是平衡反应，需要提供过量的氨基供体(氨基酸或有机胺)来保证较高的转化率(3倍当量氨基给体，90％转化率)，而这些过量的氨基供体和对应的副产物将严重影响后续的分离纯化步骤。
中国专利申请CN107502647A中，从PPO到L－草铵膦转化的方式是L－氨基酸脱氢酶(L-AADH)催化的立体选择性还原反应。该专利申请使用甲酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、酮还原酶等多种辅因子循环体系，实现了20mM消旋底物的去消旋化。这种方案中，第二步反应并非平衡，并不需要大大过量的氢给体,但是转化浓度却比较低。在类似的中国专利申请CN109576236A中，消旋底物浓度也只有50mM。另有中国专利申请CN109609582A中，使用表达了上述功能蛋白的菌体为催化剂，实现了较高浓度底物(200mM)的转化，但是过程损失比较大(约17％)。
比较上述路线，采用D-氨基酸氧化酶配合L-氨基酸脱氢酶的方案，具有潜在的成本优势。但目前报道过的案例中，普遍底物浓度不高，或是损失过大，造成生产成本过高。阻碍更高浓度的底物转化的主要因素可能是：DAAO催化的氧化反应速度较慢，其中溶氧是重要的限速因素。只靠液面上方空气中氧分子的自然溶入会严重限制反应速度；目前报道过的氧气溶入方法是液面下鼓空气结合搅拌的方式(如中国专利申请CN109072261A中)，但高剪切的搅拌和剧烈的气泡翻滚容易造成离体的酶失活，也会导致发泡严重，不适合放大生产。
如何高效供氧实现高浓度的DL-草铵膦去消旋化，成为目前的工艺瓶颈。
发明内容
DAAO催化的D-草铵膦氧化成为PPO的过程是限速步骤。过氧化氢是DAAO的产物之一。在以往的文献报道中，反应累积的过氧化氢会抑制DAAO的活性(EnzymeMicrobTechnol.2000Aug1；27(3-5):234-239)，而需要添加过氧化氢酶来移除这些过氧化氢。
现有技术中，DAAO催化反应中，不希望过氧化氢有累积，需要通过添加过氧化氢酶来移除，但是，本发明意外地发现，通过额外向反应体系添加大量过氧化氢，利用过氧化氢酶(Catalase,CAT)催化大量过氧化氢分解所释放的氧气可作为DAAO氧化反应所需的氧源。CAT催化生成的氧气的释放是在水溶液中均匀发生的，与水接触面积大，可迅速溶解到水中。本发明的实施例进一步证明了：利用过氧化氢在过氧化氢酶的催化作用下迅速分解出的氧气，可有效支持DAAO等氧化酶的迅速和稳定的氧化作用，从而实现将高浓度DL－草铵膦铵盐去消旋生成高浓度L-草铵膦铵盐。
基于以上发现，本发明提供一种草铵膦中间体混合物的生产方法，所述方法以DL－草铵膦或其盐为原料，通过提供一种高效的供氧方式，在氧化酶存在下，选择性地将D-草铵膦或其盐氧化成2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸或其盐中间体，从而得到上述中间体与L－草铵膦或其盐的混合物，其特征在于，所述高效的供氧方式是向反应体系中加入过氧化氢和过氧化氢酶；
优选的，所述反应体系是封闭的，该封闭体系可以提高氧分压并减少氧的损失，有利于反应速度和效率的提升；
优选的，所述氧化酶为D-氨基酸氧化酶；
优选的，所加入的过氧化氢质量浓度为1％-70％；过氧化氢酶添加量为1-1000U/mL；
优选的，所述DL－草铵膦或其盐的起始浓度为30-300g/L；
本发明进一步提供一种L-草铵膦或其盐的生产方法，其特征在于，经过上述方法的步骤后，通过还原或转氨的步骤将上述草铵膦中间体混合物中的2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸或其盐转化成L-草铵膦或其盐；
优选的，所述还原步骤是L-氨基酸脱氢酶(L-AADH)催化的立体选择性还原反应；
优选的，所述L-氨基酸脱氢酶选自L-谷氨酸脱氢酶或L-缬氨酸脱氢酶；
优选的，添加NAD+/NADH或NADP+/NADPH作为辅酶；
优选的，添加葡萄糖脱氢酶、醇脱氢酶或甲酸脱氢酶作为上述辅酶的再生体系；
优选的，所述L-草铵膦的生产方法采用一锅法投料；
进一步的，本发明提供一种以氧气为底物的酶催化反应的供氧方法，其特征在于添加过氧化氢和过氧化氢酶。
上述一种L-草铵膦或其盐的生产方法具体描述如下：
在氧气存在下，经D-氨基酸氧化酶的催化，将D-型草铵膦氧化成2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸(PPO)；后者在L-氨基酸脱氢酶和对应辅酶循环体系催化下被原位还原为L-草铵膦；氧化过程中产生的过氧化氢以及额外添加的过氧化氢利用过氧化氢酶高效分解为水和氧气。整个过程如下所示：
Figure BDA0002165331580000061
净反应方程式可以写作：
D-草铵膦+H2O2+辅酶再生底物→L-草铵膦+辅酶再生产物+2H2O本发明的上述技术方案，相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明通过外加过氧化氢的原位分解来供氧，氧气溶入速度快，容易在溶液中实现溶氧饱和，使得氧化反应速度显著加快。
(2)本发明所述的供氧方式比较温和，无需快速搅拌，泡沫少、酶失活较少，酶活维持时间较长。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例中所用过氧化氢酶是已知的，购自枣庄全鼎生物科技有限公司，货号QD-001；D-氨基酸氧化酶和L-谷氨酸脱氢酶是已知的，可以采用上述现有技术CN107502647A、CN109576236A、CN109609582A中所采用的酶，本发明实施例中所用D-氨基酸氧化酶购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号YH1200；所用L-谷氨酸脱氢酶购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号YH1305；所用D-葡萄糖脱氢酶购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号YH1901。
实施例1.
外加双氧水条件下，DAAO迅速氧化D－草铵膦(50g/L)
向500mL三颈瓶中加入10g草铵膦铵盐，加入180mL磷酸缓冲液(pH8.0,50mM)并开启搅拌。待温度(30℃)稳定后，依次将0.5ml过氧化氢酶和150mg的D-氨基酸氧化酶加入并开始反应。反应过程中滴加质量浓度10％双氧水维持瓶内有小气泡放出，并用氨水控制pH在8.0左右，反应后5小时取样在用柱前衍生化高效液相色谱比较D和L构型比例确定转化率。反应结束，D-草铵膦无剩余，转化率100％。
对比例1.
液面下通气搅拌条件下的对比例
向500mL三颈瓶中加入10g草铵膦铵盐，加入180mL磷酸缓冲液(pH8.0,50mM)并开启搅拌。待温度(30℃)稳定后，依次将0.5ml过氧化氢酶和150mg的D-氨基酸氧化酶加入并开始反应。反应过程中通过导气管持续向反应液面下通入空气，并用氨水控制pH在8.0左右，反应后5小时取样在用柱前衍生化高效液相色谱比较D和L构型比例确定转化率。反应结束，D-草铵膦占总草铵膦的31.3％，转化率37.4％。
对比例2.
常压敞口搅拌条件下的对比例
向500mL三颈瓶中加入10g草铵膦铵盐，加入180mL磷酸缓冲液(pH8.0,50mM)并开启搅拌。待温度(30℃)稳定后，依次将0.5ml过氧化氢酶和150mg的D-氨基酸氧化酶加入并开始反应。反应过程中用氨水控制pH在8.0左右，反应后5小时取样在用柱前衍生化高效液相色谱比较D和L构型比例确定转化率。反应结束，D-草铵膦占总草铵膦的43.85％，转化率12.3％。
实施例2.
50g/L草铵膦的去消旋化，200mL体系。
向500mL三颈瓶中加入10g草铵膦铵盐，加入180mL磷酸缓冲液(pH8.0,50mM)并开启搅拌。待温度(30℃)稳定后，依次将7.5g葡萄糖、20mg辅酶NADP+、0.5ml过氧化氢酶、100mg葡萄糖脱氢酶、100mg谷氨酸脱氢酶加至体系中，最后再加入200mgD-氨基酸氧化酶并开始反应。反应过程中滴加质量浓度10％双氧水维持瓶内有小气泡放出，并用氨水控制pH在8.0左右反应后7小时取样在用柱前衍生化高效液相色谱比较D和L构型浓度和相对比例确定转化率和ee％。反应结束，未检测到D-草铵膦，ee值达到100％，转化率98.3％。
实施例3.
200g/L草铵膦的去消旋化，醇脱氢酶循环,5L体系。
向10L发酵罐中加入1000g草铵膦铵盐，加入3400mL去离子水溶解，开启搅拌100r/min，用少量氨水将pH调至8.0。待温度(30℃)和pH(8.0)稳定后，依次将500mg辅酶NADP+、40ml过氧化氢酶、750g葡萄糖，10gD-葡萄糖脱氢酶、10g谷氨酸脱氢酶加入至体系中，最后再加入20gD-氨基酸氧化酶,开始反应。反应过程中滴加质量浓度30％双氧水,维持罐内溶氧水平接近饱和值。反应10分钟后封闭罐体，并用氨水控制pH在8.0左右。反应后7小时取样在用柱前衍生化高效液相色谱比较D和L构型浓度和相对比例确定转化率和ee％。反应结束，检测到D-草铵膦百分含量为0.75％，ee值达到98.5％，转化率95.2％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种草铵膦中间体混合物的生产方法，所述方法以DL－草铵膦或其盐为原料，通过提供一种高效的供氧方式，在氧化酶存在下，选择性地将D-草铵膦或其盐氧化成2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸或其盐中间体，从而得到上述中间体与L－草铵膦或其盐的混合物，其特征在于，所述高效的供氧方式是向反应体系中加入过氧化氢和过氧化氢酶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应体系是封闭的。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化酶为D-氨基酸氧化酶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所加入的过氧化氢质量浓度为10-30％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述DL-草铵膦或其盐的起始浓度为50-200g/L。
6.一种L-草铵膦或其盐的生产方法，其特征在于，如权利要求1所述的方法后，进一步通过还原或转氨的步骤将上述草铵膦中间体混合物中的2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸或其盐转化成L-草铵膦或其盐。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述还原步骤是L-氨基酸脱氢酶催化的立体选择性还原反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述L-氨基酸脱氢酶选自L-谷氨酸脱氢酶或L-缬氨酸脱氢酶。
9.如权利要求7-8任一项所述的方法，其特征在于添加NAD+/NADH或NADP+/NADPH作为辅酶，添加葡萄糖脱氢酶、醇脱氢酶或甲酸脱氢酶作为上述辅酶的再生体系。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述L-草铵膦的生产方法采用一锅法投料。
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