CN105560191A - 一种硝呋太尔固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种硝呋太尔固体制剂及其制备方法，其含有硝呋太尔固体分散体，所述固体分散体含有硝呋太尔原料药和辅料A，所述辅料A选自乳糖、聚乙二醇和甘露醇中的一种或多种；上述硝呋太尔固体分散体的制备方法包括：取上述硝呋太尔原料药和辅料A，按比例进行球磨混合，其中，所述球磨混合的时间为10-360min/kg硝呋太尔原料药。该硝呋太尔固体分散体以及含有该硝呋太尔固体分散体的硝呋太尔片具有较好的溶出度，生物利用度较高。

Description

一种硝呋太尔固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物研发技术领域，提供一种硝呋太尔固体制剂及其制备方法，具体地，涉及一种硝呋太尔固体分散体和硝呋太尔片及其制备方法。
背景技术
硝呋太尔（Nifuratel），其化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基呋喃亚甲基)氨基]-2-恶唑烷酮，分子式：C10H11N3O5S，分子量：285.28。结构式如下：
硝呋太尔是硝基呋喃衍生物，是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用。其中对革兰氏阳性需氧菌（β-溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌），硝呋太尔显示了抑菌活性。体外实验表明，硝呋太尔对大肠杆菌（但在体内和临床实验中有很好的活性）、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、枸橼酸菌属和志贺氏菌属有微弱的抑菌活性。
目前硝呋太尔已上市的有口服片剂、胶囊剂、阴道用片剂及胶囊剂等剂型，但目前各种剂型存在副作用大，不良反应多相对效果比较差，生物利用度低的问题，尤其是硝呋太尔口服片剂存在崩解速度慢、溶出率低、生物利用度低的缺点，其药效很难达到要求，不适合工业化生产及临床使用。
发明内容
本发明目的在于提供一种硝呋太尔固体分散体，主要解决现有硝呋太尔制剂的溶出度低，生物利用度低的问题。
本发明的第一方面，提供一种硝呋太尔固体分散体，其中，所述硝呋太尔固体分散体含有硝呋太尔和辅料，所述辅料选自乳糖、聚乙二醇和甘露醇中的一种或多种，其通过包括如下步骤的方法制得：硝呋太尔和辅料，按比例进行球磨混合，其中，所述球磨混合的时间为10-360min/kg硝呋太尔。
在所述硝呋太尔固体分散体中，所述硝呋太尔与所述辅料的重量比优选为1：0.2-0.5，更优选为1：0.2-0.38。
在本发明上述硝呋太尔固体分散体的制备方法中，所述球磨混合的时间优选为40-80min/kg硝呋太尔原料药。
本发明的第二方面，提供一种硝呋太尔片，该硝呋太尔片含有上述的硝呋太尔固体分散体和任选存在的如下辅料：填充剂、粘合剂或润滑剂。
在所述硝呋太尔片中，所述硝呋太尔固体分散体的含量优选为5～20重量份，更优选为12～20重量份；填充剂的含量优选为1～10重量份，更优选为4～8重量份；粘合剂的含量优选为0～8重量份，更优选0～5重量份；润滑剂的含量优选为0～5重量份，更优选为0～3重量份。
所述填充剂优选选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种；所述粘合剂优选选自羟丙甲纤维素和/或聚维酮；所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种。
本发明的第四方面，提供一种硝呋太尔片的制备方法，包括：取上述硝呋太尔固体分散体、填充剂、粘合剂和润滑剂，按比例进行混合制料，然后将得到的混合料依次进行湿法制粒、整粒和压片。
在本发明中，对所述硝呋太尔固体分散体、填充剂、粘合剂和润滑剂进行混合的设备没有特别的限定，优选地，采用搅拌混合、剪切混合的混合器进行混合。
另外，对所述制粒的方法并没有特别的限定，可以采用常规的湿法或干法制粒；采用湿法制粒时，该硝呋太尔片的制备方法还包括在所述整粒过程之前，对所述湿法制粒得到的颗粒进行干燥。本发明对所述干燥的设备没有特别的限定，优选采用沸腾干燥器、厢式干燥器或减压干燥器进行干燥。所述干燥的条件包括：时间为0.5-3h，优选为1-2h；温度为40-70℃，优选为50-65℃。
优选地，采用24-18目筛进行湿法制粒，采用20-16目筛进行整粒。
在本发明中，优选采用薄膜包衣预混剂对得到的硝呋太尔片进行包衣。对所述薄膜包衣预混剂的选择没有特别的限定，可以为常规助剂，包括各种市售薄膜包衣预混剂，例如欧巴代。
本发明的硝呋太尔固体分散体，具有以下优点：溶出度高，生物利用度高。本发明的发明人经过深入的研究发现，将硝呋太尔原料药与特定的可溶性辅料乳糖、聚乙二醇和/或甘露醇，通过特定的球磨混合技术制成的硝呋太尔固体分散体，其溶出度具有显著的提高。本发明提供的含有该固体分散体的硝呋太尔片剂，相比市售片剂，溶出度更佳，半小时即能在难溶性介质中达到饱和溶出，从而提高其生物利用度，保证药效。
附图说明
图1是实施例1和2以及比较例1和2的片剂与市售片剂溶出度曲线图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明。应当理解的是，此处实施例仅用于示例性对本发明进行说明，并不用于对本发明进行限制。
实施例1
（1）制备固体分散体：称取表1所示处方量的硝呋太尔原料药与甘露醇，采用球磨机进行球磨混合45min，得到硝呋太尔固体分散体。
（2）制软材：将步骤（1）得到的固体分散体与表1所示的处方量的淀粉，混合均匀，加35-40g水制软材。
（3）制粒、干燥：将步骤（2）得到的软材过24目筛制粒，然后在60℃烘箱中干燥1h。
（4）整粒：将步骤（3）得到的干颗粒过20目筛进行整粒。
（5）混合、压片：将步骤（4）得到的颗粒与表1所示处方量滑石粉、硬脂酸镁进行混合均匀，压片。
（6）包衣：配制包衣液，素片包衣，即得。
表1
名称 硝呋太尔原料药 甘露醇 淀粉 滑石粉 硬脂酸镁 欧巴代
用量/g 200 90 80 7.4 3.7 19.0
实施例2
（1）制备固体分散体：称取表2所示处方量硝呋太尔原料药与PEG-6000，采用球磨机进行球磨混合60min，得到硝呋太尔固体分散体。
（2）制软材：将步骤（1）得到的固体分散体与表2所示的处方量的淀粉，混合均匀，加30-35g水制软材。
（3）制粒、干燥：将步骤（2）得到的软材过20目筛制粒，然后在60℃烘箱中干燥1h。
（4）整粒：将步骤（3）得到的干颗粒过20目筛进行整粒。
（5）混合、压片：将步骤（4）得到的颗粒与表2所示处方量滑石粉、硬脂酸镁进行混合均匀，压片。
（6）包衣：配制包衣液，素片包衣，即得。
表2
名称 硝呋太尔原料药 PEG-6000 淀粉 滑石粉 硬脂酸镁 欧巴代
用量/g 200 60 80 7.4 3.7 17.6
比较例1
（1）制备固体分散体：称取实施例1中表1所示处方量的硝呋太尔原料药与甘露醇，三维运动混合机混合45min，得到硝呋太尔固体分散体。
（2）制软材：将步骤（1）得到的固体分散体与实施例1中表1所示的处方量的淀粉，混合均匀，加35-40g水制软材。
（3）制粒、干燥：将步骤（2）得到的软材过24目筛制粒，然后在60℃烘箱中干燥1h。
（4）整粒：将步骤（3）得到的干颗粒过20目筛进行整粒。
（5）混合、压片：将步骤（4）得到的颗粒与实施例1中表1所示处方量滑石粉、硬脂酸镁进行混合均匀，压片。
（6）包衣：配制包衣液，素片包衣，即得。
比较例2
（1）制备固体分散体：称取实施例1中表1所示处方量的硝呋太尔原料药与聚维酮K-15，采用球磨机进行球磨混合45min，得到硝呋太尔固体分散体。
（2）制软材：将步骤（1）得到的固体分散体与实施例1中表1所示的处方量的淀粉，混合均匀，加35-40g水制软材。
（3）制粒、干燥：将步骤（2）得到的软材过24目筛制粒，然后在60℃烘箱中干燥1h。
（4）整粒：将步骤（3）得到的干颗粒过20目筛进行整粒。
（5）混合、压片：将步骤（4）得到的颗粒与实施例1中表1所示处方量滑石粉、硬脂酸镁进行混合均匀，压片。
（6）包衣：配制包衣液，素片包衣，即得。
以下试验例中，所使用的市售硝呋太尔片剂的具体参数为：白色糖衣片，规格200mg，20片/盒。
试验例：溶出度考察
取去包衣市售片剂及本发明实施例1和2以及比较例1和2的片剂各6片，按照溶出度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第二法）对上述去包衣片剂进行溶出度测试，具体方法如下：以pH1.0+3.0%SDS缓冲液1000ml为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，分别在15min、20min、30min、45min、60min、90min时取液10ml，并及时补充溶出介质10ml；取出溶液滤过，作为供试品溶液。按照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部色谱法0512）测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01%碳酸铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为210nm，柱温35℃，流速为每分钟1mL。按流动相A:流动相B(1:3)等度洗脱。精密量取续滤液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝呋太尔对照品适量，精密称定，用乙腈溶解并定量稀释制成每1mL中约含硝呋太尔200g的溶液，作为对照溶液，同法测定。计算各时间点的累积溶出量。分别绘制市售片剂及本发明实施例1和2以及比较例1和2的片剂溶出曲线并进行比较，其结果如表3和图1所示。
表3
从表3的数据以及图1的结果可以看出，含本发明的硝呋太尔固体分散体的硝呋太尔片剂较市售的硝呋太尔片剂的溶出具有显著的提高。

Claims (8)

1.一种硝呋太尔固体分散体，其特征在于，所述硝呋太尔固体分散体含有硝呋太尔和辅料，所述辅料选自乳糖、聚乙二醇和甘露醇中的一种或多种，其通过包括如下步骤的方法制得：硝呋太尔和辅料按比例进行球磨混合，其中，所述球磨混合的时间为10-360min/kg硝呋太尔。
2.根据权利要求1所述的硝呋太尔固体分散体，其中，所述硝呋太尔与所述辅料的重量比为1：0.2-0.5。
3.根据权利要求1或2所述的硝呋太尔固体分散体，其中，所述硝呋太尔与所述辅料的重量比为1：0.2-0.38。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的硝呋太尔固体分散体，其中，在所述制备方法中，所述球磨混合的时间为40-80min/kg硝呋太尔。
5.一种硝呋太尔片，该硝呋太尔片含有权利要求1-4中任一项所述的硝呋太尔固体分散体和任选存在的如下辅料：填充剂、粘合剂或润滑剂。
6.根据权利要求5所述的硝呋太尔片，其中，在所述硝呋太尔片中，硝呋太尔固体分散体的含量为5～20重量份，优选为12～20重量份；填充剂的含量为1～10重量份，优选为4～8重量份；粘合剂的含量为0～8重量份，优选为0～5重量份；润滑剂的含量为0～5重量份，优选为0～3重量份。
7.根据权利要求5或6所述的硝呋太尔片，其中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素和/或聚维酮；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种。
8.权利要求5-7中任一项所述的硝呋太尔片的制备方法，包括：硝呋太尔固体分散体、填充剂、粘合剂和润滑剂，按比例进行混合制料，然后将得到的混合料依次进行制粒、整粒和压片。
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Address before: 210009, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, 26, Nanjing

Applicant before: NANJING ZHUOTAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

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