CN105560189B - 一种氟苯尼考缓释分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氟苯尼考缓释分散体及其制备方法，其组成成分及质量百分比为：氟苯尼考10％～50％、羟甲基纤维素钠2％～20％、聚乙二醇‑600020％～60％和聚维酮5％～20％，制备方法，包括以下步骤：首先将原料按照比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，既得氟苯尼考缓释分散体。本发明的氟苯尼考缓释分散体，可完全水溶，具有较高的生物利用度，溶出度高和缓释作用，临床可用于拌料或饮水使用，可以降低临床药物的使用量及降低耐药性的出现。

Description

一种氟苯尼考缓释分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氟苯尼考缓释分散体及其制备方法，属于兽药固体分散体新剂型。

背景技术

分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。目前兽药临床使用中90％的药物都是以分散体的形式给药，其优点是生产工艺简单，包装运输方便，可以通过拌料或饮水的方式给药，对于生产企业和养殖行业可以降低人工及生产成本。

随着兽药行业的蓬勃发展，新型兽药制剂不断用于临床，其中缓释型固体分散体具有载药量大，溶出度高和缓释的效果越来越多的使用于畜禽治疗中。缓释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，固体药物分子在载体内呈现极细的胶体、微晶或超细微粒，甚至以分子状态存在，这样不仅大大提高了药物的表面积，可以显著提高药物在水中的溶解度，提高药物的溶出率，达到缓释效果。目前缓释固体分散剂制备方法有熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法，研磨法，溶剂-喷雾(冷冻)干燥法等。常用缓释型固体分散体载体主要有聚乙二醇6000、聚维酮、卡伯姆等、柠檬酸、尿素等。

氟苯尼考(Florfenicol)又称为氟甲砜霉素，是一种兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，目前临床上主要用于治疗牛、猪、鸡等呼吸系统细菌性疾病，尤其是对支原体引起的感染具有较好的治疗作用。该药物在水中几乎不溶解，目前市场销售的固体分散剂主要是通过葡萄糖和药物混合使用，存在水溶性和吸收性较小问题，而注射剂和溶液剂在制备过程中需要添加较多的有机溶剂，伴有一定的毒副作用。有专利报道将氟苯尼考做成纳米乳，提高了药物的利用率，同时具有一定的缓释作用，但是在制作过程中需要添加二甲基甲酰胺和乙醇等有机溶剂对畜禽呼吸道有一定的刺激性，再加上制作工艺要求较高，因此广泛的使用受到一定的限制。

曾有专利报道采用熔融聚乙二醇包裹氟苯尼考制成氟苯尼考可溶性粉，水溶性得到提高，但是存在药物与载体熔融时间较长，搅拌不均匀、药物分解等问题。近几年文献中曾有报道将氟苯尼考制备成缓释胶囊或缓释颗粒，制备过程中存在操作过程要求严格，步骤较多等问题，不适合用于大范围推广使用，而关于氟苯尼考缓释分散体的研制及应用在国内鲜有报道，因此制备一种水溶性高、具有缓释作用的氟苯尼考分散体制剂来提高药物的生物利用度，扩大药物的临床使用是十分必要的。

发明内容

本发明的目的将氟苯尼考制备成缓释分散体，采用喷雾干燥，能在短时间内使缓释载体熔融并均匀包裹药物，制备的分散体具有口服吸收好，溶出度较高，生物利用度高和缓释作用。

本发明解决的技术问题的技术方案是：

一种氟苯尼考缓释分散体，其组成成分及质量百分比为：

氟苯尼考10％～50％、羟甲基纤维素钠2％～20％、聚乙二醇-600020％～60％和聚维酮5％～20％。

进一步，本发明的一种优选方案为：其组成成分及质量百分比为：氟苯尼考30％、羟甲基纤维素钠9.5％、聚乙二醇-600050％和聚维酮10.5％。

本发明的也提供了的氟苯尼考缓释分散体的制备方法，包括以下步骤：

首先将原料按照比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，既得氟苯尼考缓释分散体。

进一步，本发明的一种优选方案为：所述的水和原料的重量比为1：2-5。

进一步，本发明的一种优选方案为：所述的水和原料的重量比为1：3。

进一步，本发明的一种优选方案为：所述的喷雾干燥的充干燥条件：进风口温度100-120℃，出风口温度25-35℃，进样速度5-8L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

本发明的有益效果：

1.本发明的氟苯尼考缓释分散体制备方法采用喷雾流化机干燥，能在短时间内使缓释载体熔融并均匀包裹药物，避免了长时间熔融对药效的影响。

2.本发明的氟苯尼考缓释分散体，可完全水溶，具有较高的生物利用度，溶出度高和缓释作用，临床可用于拌料或饮水使用，可以降低临床药物的使用量及降低耐药性的出现。

3.本方法制备的氟苯尼考缓释体简单，无需昂贵的设备，操作难度较低，低环保，提高了药物的利用率，使药物使用得到更大的推广。

4.本发明的氟苯尼考缓释分散体合理选择载体，尤其是选择羟甲基纤维素钠聚乙二醇-6000和聚维酮作为载体，其中聚乙二醇-6000和聚维酮在本发明中起到熔融包合药物，羟甲基纤维素钠起到粘合便于干燥成型的作用，同时使用这三种载体能够充分提高药物溶出度和缓释作用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为氟苯尼考缓释分散体药物释放曲线。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种氟苯尼考缓释分散体，其组成成分及质量百分比为：

氟苯尼考15％、羟甲基纤维素钠8％、聚乙二醇-600060％和聚维酮17％；

其制备方法，包括以下步骤：首先将原料按照水和原料的重量比为1：3比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，喷雾干燥的干燥条件：进风口温度110℃，出风口温度30℃，进样速度5L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

实施例2

一种氟苯尼考缓释分散体，其组成成分及质量百分比为：

氟苯尼考20％、羟甲基纤维素钠8％、聚乙二醇-600060％和聚维酮12％；

其制备方法，包括以下步骤：首先将原料按照水和原料的重量比为1：2比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，喷雾干燥的干燥条件：进风口温度120℃，出风口温度35℃，进样速度8L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

实施例3

一种氟苯尼考缓释分散体，其组成成分及质量百分比为：

氟苯尼考40％、羟甲基纤维素钠7％、聚乙二醇-600048％和聚维酮5％；

其制备方法，包括以下步骤：首先将原料按照水和原料的重量比为1：5比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，喷雾干燥的干燥条件：进风口温度100℃，出风口温度25℃，进样速度7L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

实施例4

一种氟苯尼考缓释分散体，其组成成分及质量百分比为：

氟苯尼考30％、羟甲基纤维素钠9.5％、聚乙二醇-600050％和聚维酮10.5％；

其制备方法，包括以下步骤：首先将原料按照水和原料的重量比为1：5比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，喷雾干燥的干燥条件：进风口温度110℃，出风口温度25℃，进样速度7L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

实施例5

与实施例1基本相同，不同之处在于：氟苯尼考50％、羟甲基纤维素钠2％、聚乙二醇-600028％和聚维酮20％。

实施例6

与实施例4基本相同，不同之处在于：氟苯尼考10％、羟甲基纤维素钠20％、聚乙二醇-600060％和聚维酮10％。

氟苯尼考缓释分散体体外释药检测

采用动态透析法考察缓释分散体的体外释药。精密称取本发明的实施例1所制备的氟苯尼考缓释分散体0.2g置于已经活化好的透析袋中，加入5mL pH7.0的磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.0)用夹子夹紧透析袋两端，将其悬浮于50mL PBS缓冲溶液中，然后将体系置于37℃水浴中，磁力搅拌，分别在第0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、12、15、17、19、22、24、28、31、35、38、42、45、48、50h取样5mL稀释一定的倍数用紫外分光光度计检测浓度，同时补充新鲜PBS缓冲液5mL。计算累计释放率，绘制氟苯尼考缓释分散体的释放曲线，缓释曲线如图1所示。

从图1可以看出，氟苯尼考缓释分散体在前15h内累计释放60.12％。24h内释放率为76.62％，到第33h处出现缓释平台，累计释放88.77％。从以上试验结果来看本发明的氟苯尼考缓释分散体具有较好的缓释效果。

本发明实施例1-6所制备的氟苯尼考缓释分散体可以完全溶于水，生物利用度高。

对比例1

一种氟苯尼考固体分散体：包括下述重量配比的组分：氟苯尼考12份、载体48份；将上述组分充分混匀，置于高压反应釜中，开启恒温循环水浴和计量泵，将CO₂经缓冲罐进加热器升温后到42℃，打开进气阀，开启压缩机，CO₂进入反应釜，维持釜内恒定压力17.5Mpa，使辅料载体和药物在压力的作用下进行充分反应，并以氢键方式相结合，反应时间6.5h，迅速减压后打开反应釜，收集釜内制备的固体分散体颗粒，再将固体分散体进行超微粉碎，过400目筛网制得成品；载体由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、甘露醇、羧丙基甲基纤维素、β-环糊精组成，且重量配比为聚乙烯吡咯烷酮：聚乙二醇6000：甘露醇：羧丙基甲基纤维素：β-环糊精＝25:9:6:5:11。

对比例2

氟苯尼考固体分散体中，每1kg氟苯尼考固体分散体的制备处方如下：氟苯尼考0.3kg，PEG-6000 0.58kg，泊洛沙姆100g，酒石酸100g。制备方法，包括以下步骤：a、取PEG6000和泊洛沙姆，加热熔融(100℃)后，再加入柠檬酸，继续加热使其溶解(110℃)，然后加入氟苯尼考并溶解后保温搅拌10分钟。b、把溶液倒入盘子中，-20℃进行冷冻，溶液厚度1-3cm厚即可。凝固后放入塑料袋内密封，放置3-5天后粉碎后即得氟苯尼考固体分散体。

氟苯尼考固体分散体对猪喘气病的疗效试验

挑选出经观察有明显咳嗽、喘气症状，体重相当、发病均在180日龄的肉猪500头。随机将试验猪均分为10组，感染对照组的猪正常喂养饲料，不进行给药处理，5组喂养含有氟苯尼考粉及实施例1、3和4、对比例1-2所述方法制得的氟苯尼考固体分散体的饲料，每1000Kg饲料加药粉使得每组饲料中所含的氟苯尼考为30g，,剩余3组喂养实施例1、3和4所述方法制得的氟苯尼考固体分散体的饲料，每1000Kg饲料加药粉使得每组饲料中所含的氟苯尼考为20g，连续给药5天。对肉猪进行气喘、咳嗽主症疗效观察并记录。

由上表可知，本发明所制备的氟苯尼考固体分散体的治疗效果，明显优于对比例1和2，并且本发明所制备氟苯尼考固体分散体可以有效的降低药物的使用量，降低耐药性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的保护范围内所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种氟苯尼考缓释分散体，其特征在于：其组成成分及质量百分比为：

氟苯尼考10％～50％、羟甲基纤维素钠2％～20％、聚乙二醇-600020％～60％和聚维酮5％～20％；

所述氟苯尼考缓释分散体的制备方法，包括以下步骤：

首先将原料按照比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，既得氟苯尼考缓释分散体；

所述的水和原料的重量比为1：2-5；

所述的喷雾干燥的干燥条件：进风口温度100-120℃，出风口温度25-35℃，进样速度5-8L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考缓释分散体，其特征在于：其组成成分及质量百分比为：氟苯尼考30％、羟甲基纤维素钠9.5％、聚乙二醇-6000 50％和聚维酮10.5％。

3.一种如权利要求1或2所述的氟苯尼考缓释分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

首先将原料按照比例充分搅拌均匀，然后加水制成悬浮液，使载体和药物充分混合，然后采用喷雾干燥的方法熔融载体包裹药物，既得氟苯尼考缓释分散体；

所述的水和原料的重量比为1：2-5；

所述的喷雾干燥的干燥条件：进风口温度100-120℃，出风口温度25-35℃，进样速度5-8L/h，所述的样品经过1h室温放置即可得到氟苯尼考缓释分散体。

4.根据权利要求3所述的氟苯尼考缓释分散体的制备方法，其特征在于：所述的水和原料的重量比为1：3。