CN105541756A - 一种制备1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法 - Google Patents

一种制备1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法，该化合物是用于制备亚甲蓝稳定还原式(LMTXTM)的中间体。以3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得到该化合物(AcMT)。本发明的优点在于，以廉价的甲苯代替文献已报道的乙腈作溶剂，有效的降低了反应成本，且收率可达到85％-90％，所得产品纯度极佳，可达99.7％以上。

Description

一种制备1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的制备方法。
背景技术
1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮是用于制备LMTXTM的中间体。LMTXTM是一种结构稳定的1-(3，7-双二甲氨基-二氨基-10H-吩噻嗪)双盐酸盐，是稳定的亚甲蓝(MTC)还原式，是由英国TauRX制药公司开发的口服用第二代Tau蛋白聚集抑制剂(TAI)，目前仍处于III期临床研发阶段。现有的药物仅暂时缓解阿尔茨海默症(AD)症状，不能阻止AD症状的发展。LMTXTM提供了一种超过现有治疗阿尔茨海默症(AD)药物的治疗方法，其亦是本品最显著的特点。
2004年2月18日，May等人首次公开了噻嗪染料还原酶消除内皮细胞中的亚甲蓝(MayJM，Zhi-ChaoQ，CobbCE.Reductionanduptakeofmethylenebluebyhumanerythrocytes.[J].AmericanJournalofPhysiologyCellPhysiology，2004，286(6)：C1390-C1398)，并且显示人红细胞可以顺序地还原和吸收MTC。MTC本身难以被细胞吸收，而MTC的还原式可以通过细胞膜，其吸收速度是酶依赖性的；此文献显示MTC和MTC还原式在细胞内富集，MTC还原式在进入细胞后被氧化为MTC发挥药效。基于MTC还原式可以顺利地进入细胞，显示较好的生物利用度，TauRX公司希望开发出MTC稳定的还原式，即LMTXTM。
本发明涉及到LMTXTM中间体1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)(结构式如式III)的制备方法。
目前有关LMTXTM中间体AcMT的制备方法均以工业化的碱性亚甲蓝三水合物为原料，经还原、乙酰化而获得，主要有以下报道：
1、专利CN200780020349报道了以10H-吩噻嗪为原料，用亚硝酸钠和醋酸制备单硝基化合物，继续硝化制备二硝基化合物。用醋酸酐和吡啶进行N-乙酰化，通过柱色谱纯化N-乙酰化产物，再用丙酮重结晶。用二氯化锡而水合物和乙醇还原N-乙酰化产物，得到1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮，即AcMT.此合成过程中所用还原剂二氯化锡毒性较大且成本较高，不适合工业化生产。
2、专利CN200780033607首先报道了还原和乙酰化分步操作，还原剂用硼氢化钠，还原产物收率未报道。乙酰化试剂用乙酸酐，粗品收率为53％。用20倍乙醇纯化，收率未报道。以商购的亚甲蓝三水合物为原料，还原剂用一水合肼，经经还原、乙酰化(前两部采用一锅法)得到中间体化合物，收率65％。
3、专利CN201180070054(P65/169)报道了还原和乙酰化一锅法合成中间体。还原剂用一水合肼，乙酰化试剂用乙酸酐。粗品收率68.51-83.74％，之后用醋酸水溶液和甲苯后处理纯化得精制品，收率57.09-68.51％。
发明内容
本发明的优点在于解决现有技术中的上述缺陷，改变工艺条件提供一种新的1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)的制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
AcMT制备方法，该方法是以式I化合物为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得到AcMT。
本发明AcMT的制备方法，还原阶段的反应温度为65℃，反应时间为1h；乙酰化阶段的反应温度为90℃，反应时间为2h。
本发明AcMT的制备方法，所用到的溶剂为甲苯。
本发明的有益效果：
与上述公开的现有技术相比，本发明AcMT的制备方法，以廉价的甲苯代替文献已报道的乙腈作溶剂，获得了意想不到的结果，有效的降低了反应成本，而且提高了收率，收率可达到85-90％，并且产品纯度极佳，产品纯度可达99.7以上。分析其原因主要是其杂质天青B、天青A、天青C被还原，再乙酰化后，其乙酰化物溶于甲苯中，而AcMT可在甲苯中析出，因此用甲苯作溶剂反应可提高收率，无需纯化直接得到高纯度的AcMT，大大降低反应成本。参照上述方法也尝试用二氧六环、四氢呋哺等常规溶剂进行反应，产品的收率和纯度均不如用乙腈做溶剂的方法。
CN200780033607(P74/82)用乙腈做溶剂，水合肼做还原剂，用乙酸酐做乙酰化试剂，一锅法合成AcMT。粗品用乙醇纯化，收率65％。
CN201180070054(P65/169)也用乙腈做溶剂，水合肼做还原剂，用乙酸酐做乙酰化试剂，一锅法合成AcMT。粗品收率68.51-83.74％，之后用醋酸水溶液和甲苯后处理纯化得精制品，收率57.09-68.51％。
AcMT高效液相测定条件：
色谱柱：DionexAcclaimC18，4.6*250mm，5um
流动相：A：乙腈
B：甲醇
C：磷酸盐缓冲液(1.36g磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH2.5)
柱温：40℃
波长：292nm
流速：1.0ml/min
进样量：5ul
梯度洗脱
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流动相C(％)
0 30 30 40
15 50 30 20
30 50 30 20
30.1 30 30 40
36 30 30 40
附图说明
图1：对比例1制得的AcMT粗品含量检测的HPLC图谱；
图2：实施例2制得的AcMT含量检测的HPLC图谱；
图3：实施例3制得的AcMT含量检测的HPLC图谱；
图4：实施例4制得的AcMT含量检测的HPLC图谱。
具体实施方式
对比例1(参考专利CN201101060实例2)
向5L四口烧瓶中加入110ml乙腈，55g原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，37ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护，然后滴加13.5ml水合肼，30min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加114ml乙酸酐，30min滴毕。然后升温至90℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，保持温度在55-65℃，滴加水125ml淬灭反应，30min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT粗品22.4g，粗品收率46.57％，粗品的HPLC纯度为90.42％(如图1)，前后7个杂质峰，且有原料(保留时间3.576min的峰)残留。
实施例2
向250ml的四口烧瓶中加入35ml甲苯，15g(0.04011mol)原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，10ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加3.8ml(0.0799mol)水合肼，10min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90±3℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，维持温度在55-65℃，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT11.85g(收率90.2％)，HPLC纯度99.76％(如图2)，共计2个杂质峰。
实施例3
向250ml的四口烧瓶中加入40ml甲苯，15g(0.0401mol)原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，10ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加3.8ml(0.0799mol)水合肼，10min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90±3℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，维持温度在55-65℃，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT11.22g(收率85.4％)，HPLC纯度99.87％(如图3)，共计1个杂质峰。
实施例4
向250ml的四口烧瓶中加入35ml甲苯，15g(0.0401mol)原料3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)，10ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加3.1ml(0.0652mol)水合肼，10min滴毕。然后将反应温度升至65±3℃，保持反应1h。然后降温至55±3℃，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90±3℃，保持反应2h。然后降温至65±3℃，维持温度在55-65℃，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10℃，析晶过滤，得AcMT11.39g(收率86.7％)，HPLC纯度99.77％(如图4)，共计1个杂质峰。

Claims (3)

1.制备1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法。该方法是以式I所示化合物3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)为原料，用甲苯做溶剂，以水合肼为还原剂，乙酸酐为酰化试剂，进行还原、乙酰化反应，得到式III所示的1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮(AcMT)：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所选溶剂甲苯的用量(体积)为式I化合物质量的1.0-5.0倍；优选为2.0-3.0倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式I化合物与还原试剂水合肼的摩尔比为1∶(0.5-3.0)；优选为1∶(1.6-2.0)。
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