CN105524441A - 一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡及其制法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子材料领域，公开了一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡及其制法和应用。所述高分子囊泡主要由聚集诱导发光分子和两亲性嵌段共聚物自组装形成；所述高分子囊泡膜的外层和内层为亲水层，亲水层由两亲性嵌段共聚物中的亲水链段构成，所述外层和内层之间的膜中间层由所述两亲性嵌段共聚物中的疏水链段和聚集诱导发光分子构成。本发明的高分子囊泡荧光强度强，可适合于不同荧光染色需求；本发明的制备方法简单可行，生产效率高、重复性好。本发明的高分子囊泡可用于光学生物成像、生物检测及临床影像、高分子囊泡研究等相关领域。

Description

一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡及其制法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料领域，涉及一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡及其制备方法和应用。
背景技术
光学生物成像技术具有良好的空间和时间分辨力，是生物医学和分子生物学领域中一个研究热点。基于荧光的光学生物成像技术的发展为生物过程的观察和临床影像提供了一个直接可视化工具；在肿瘤检测、基因表达监控、蛋白质分子检测、药物受体定位、药物筛选和药物疗效评价等方面具有很大的应用潜力。传统的荧光生色团具有灵敏度高、选择性高、可设定多种测定参数以及检测方法多样等优点；但其在聚集状态下荧光减弱甚至不发光，即聚集导致了荧光猝灭(aggregationcausedquenching，ACQ)，极大限制了其应用范围。2001年，唐本忠教授的研究组发现基于硅杂环戊二烯(silole)的一系列分子在稀溶液中几乎没有荧光，然而在高浓度或者是聚集态时荧光却很强。他们把这一现象定义为聚集诱导发光现象(aggregation-inducedemission，AIE)。这一发现为光学生物成像提供了一种新的技术手段；同时，聚集诱导发光(AIE)分子结合到生物分子表面后，体系发光强度随AIE荧光材料浓度升高而增加，这可作为定量生物检测的依据。
高分子囊泡是由双亲性嵌段共聚物自组装形成的一类具有中空球体结构的高分子聚集体；其球体的外壳膜层由嵌段共聚物构成，内部的亲水空腔可以用于包裹药物。一般来说，高分子囊泡的膜可分为三层：两个亲水层和一个处于内外表面间的疏水层，疏水层由于内外表面的亲水层而保持稳定。高分子囊泡的特异性结构使其在药物控释、蛋白质负载、基因治疗等方面的应用引起了广泛关注。特别是一些小尺寸(200nm左右)的高分子囊泡可以被细胞内吞，而形成高分子囊泡的嵌段共聚物易于被荧光分子标记；故含荧光标记物的高分子囊泡可为细胞成像、高分辨的肿瘤影像诊断、高分子囊泡载药释药过程观测等研究提供了一个直接的可视化工具。这对生命科学的研究和疾病诊断具有重要意义。然而，传统的ACQ荧光分子，在形成高分子囊泡的过程中荧光分子浓度过大时，会发生荧光猝灭现象，因此限制了其应用效果。
发明内容
为了克服传统ACQ荧光分子在浓度过大时会发生荧光猝灭的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡。本发明采用聚集诱导发光(AIE)分子作为荧光染料，AIE分子在高分子囊泡中的浓度越大，荧光强度越强，是一种非常适合生物医学临床应用与标记荧光高分子囊泡的材料。
本发明的另一目的在于提供上述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡，主要由聚集诱导发光分子和两亲性嵌段共聚物自组装形成。
所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡还包括负载物。
所述高分子囊泡膜的外层和内层为亲水层，亲水层由两亲性嵌段共聚物中的亲水链段构成，所述外层和内层之间的膜中间层由所述两亲性嵌段共聚物中的疏水链段和聚集诱导发光分子(AIE分子)构成。两亲性嵌段共聚物与AIE分子的重量比为1000∶(1～100)。
所述含有聚集诱导发光分子(AIE分子)的高分子囊泡的粒径尺寸为50nm～20μm。
所述两亲性嵌段共聚物为二嵌段共聚物或多嵌段共聚物。
所述两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(PEG-PCL)、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PLA-mPEG-PLA)或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(PCL-mPEG-PCL)。所述嵌段共聚物是由聚乙二醇与己内酯或丙交酯在催化剂的作用下反应制备得到。
所述PEG-PCL的制备方法为：将PEG、己内酯和辛酸亚锡(己内酯质量的0.1％)加入有机溶剂(如：甲苯，二甲苯)中，氩气保护下，于110～160℃恒温搅拌8～48h(优选为于110℃恒温搅拌48h)(转速为200～800r/min，优选为300r/min)，过量冷乙醚中沉析，抽滤，得PEG-PCL嵌段共聚物；所述PEG与己内酯的摩尔比为1∶(0.2～6)。
所述PEG-PLA的制备方法：称取PEG和丙交酯，PEG与丙交酯的摩尔比为1∶(0.2～5)；将PEG、丙交酯和辛酸亚锡(用量为丙交酯质量的0.05％)一起加入有机溶剂(如：甲苯，二甲苯)中，氮气氛下于110～160℃恒温搅拌8～48h(优选为150℃恒温搅拌18h)(转速为200～800r/min，优选为350r/min)，然后过量冷乙醚中沉析，抽滤，得PEG-PLA嵌段共聚物。
所述PLA-PEG-PLA的制备方法：称取PEG和丙交酯；将PEG、丙交酯和辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为丙交酯质量的0.05％)加入有机溶剂(如：甲苯)中，氮气氛下于110～160℃(优选为140℃)恒温搅拌8～48h(优选为24h)(转速为200～800r/min，优选为350r/min)，然后冷乙醚中沉析，真空干燥后即得PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物；所述PEG与丙交酯的摩尔比为1∶(6～8)。
所述PCL-PEG-PCL的制备方法：将PEG、己内酯以及辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为己内酯质量的0.1％)加入有机溶剂(如：甲苯)中，氮气保护下于110～160℃(优选为140℃)恒温搅拌8～48h(优选为8h)(转速为200～800r/min)，过量冰乙醚沉淀抽滤，即得PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物；所述PEG与己内酯的摩尔比为1∶(6～8)。
所述聚集诱导发光分子为噻咯(silole)类化合物、多芳基取代乙稀类化合物、四苯基吡嗪(TPP)类化合物、四苯基苯(TPB)类化合物或腈取代二苯乙烯类化合物。所述噻咯类化合物为六苯基噻咯或四苯基噻咯，但限于此；所述多芳基取代乙稀类化合物为四苯基乙烯、二苯乙烯蒽(DSA)、二苯基芴乙烯、四苯基-1，4-丁二烯(TPBD)及三苯乙烯，但不限于此。
所述负载物为药物、抗体、蛋白、基因片段或生长因子；所述药物优选为阿霉素(DOX)；所述抗体优选为帕尼单抗(Vectibix)、T-DM1(Kadcyla)、抗体immunoglobulinG；所述蛋白优选为小牛血清蛋白(BSA)。
一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的制备方法，具体步骤为：
1)高分子溶液的配制：将两亲性嵌段共聚物与聚集诱导发光分子加入有机溶剂中，搅拌溶解，得到高分子溶液；
2)高分子溶液的处理：去除高分子溶液中的有机溶剂，并加入水或PBS缓冲溶液，得到含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；或在去除高分子溶液中的有机溶剂后，加入负载物与水或PBS缓冲溶液，得到负载有负载物的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡。
步骤2)中所述高分子溶液的处理，具体方法为：将步骤1)的高分子溶液进行干燥，得到复合薄膜；将水或PBS缓冲溶液加入装有复合薄膜的装置中，搅拌，得到含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；或将负载物与水或PBS缓冲溶液一并加入装有复合薄膜的装置中，搅拌，得到负载有负载物的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡。
所述干燥的具体条件为：干燥温度为35～75℃，干燥时间为2～6h；所述搅拌时间都为5～50h、搅拌转速都为100～700r/min。
步骤2)中所述高分子溶液的处理，具体方法为：在搅拌的条件下，向步骤1)的高分子溶液中滴加水或PBS缓冲液，得到W/O复合乳液，透析或继续搅拌，得到含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；或向步骤1)的高分子溶液中滴加负载物与水或PBS缓冲溶液，得到W/O复合乳液，透析或继续搅拌，得到负载有负载物的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡。
所述继续搅拌时间都为5～50h、整个反应的搅拌转速为100～700r/min，所述透析时间都为24～96h。
步骤1)中所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、醋酸甲酯(methylacetate)、甲基氰(Acetonitrile)、乙醇(Ethanol)、甲基异丁酮(MIBK)、六氟异丙醇(HFIP)或丙酮(Acetone)中的一种以上。
步骤1)中所述搅拌时间为15～60min，转速为100～700r/min；
步骤1)中所述两亲性嵌段共聚物和聚集诱导发光(AIE)分子的用量为有机溶剂重量的1～20wt％，所述两亲性嵌段共聚物与聚集诱导发光(AIE)分子的重量比为1000∶(1～100)。
步骤2)所述高分子溶液中两亲性嵌段共聚物与聚集诱导发光分子的总质量与水或PBS缓冲液的体积比为50mg∶(5～10)mL。
步骤2)中所述负载物与步骤2)所述高分子溶液中两亲性嵌段共聚物的重量比为(5～100)∶1000。
上述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡在细胞成像领域的应用，优选在监测细胞中药物释放过程中的应用；
上述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡在肿瘤影像领域的应用；
上述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡在高分子囊泡结构表征、形成过程和释药过程观测中的应用，优选在高分子囊泡自组装过程研究以及在电穿孔法囊泡载药过程研究中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明选用聚集诱导发光分子为荧光染料，克服了传统ACQ荧光分子在浓度过大时发生聚集诱导荧光猝灭的缺点；
(2)高分子囊泡中双亲性嵌段共聚物所构成的封闭的空腔可用于包裹药物或基因等，避免了体内循环中免疫系统辨识和吞噬，具有保护遗传物质的功能，因此高分子囊泡可作为一种新型药物载体；
(3)本发明的制备过程工艺简单可行，生产效率高、重复性好，AIE分子种类繁多、发光颜色基本覆盖可见光各波长范围，可适合于不同荧光染色需求的高分子囊泡制备；
(4)本发明的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡可用于光学生物成像、生物检测及临床影像、高分子囊泡结构、形成机理、载药释药过程研究等相关领域。
附图说明
图1为实施例1制备的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的荧光显微镜照片(4000倍)；
图2为实施例2制备的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的荧光显微镜照片(4000倍)；
图3为实施例4制备的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的透射电镜照片(20000倍)；
图4为实施例4制备的负载有DOX的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡被细胞吞噬后的共聚焦显微镜照片(630倍)；其中(1)为掺杂六苯基噻咯的囊泡的激光共聚焦显微镜照片，(2)为DOX的激光共聚焦显微镜照片，(3)为细胞核染色的激光共聚焦显微镜照片，(4)为(1)～(3)这三者的合并图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细地描述，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
(1)将PEG-4000、己内酯(PEG与己内酯的摩尔比1∶8)和辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为己内酯质量的0.1％)共混加入甲苯中，氮气保护下于160℃恒温搅拌反应8h(转速为800r/min)，过量冰乙醚沉淀抽滤，即得PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物(即PCL2000-mPEG4000-PCL2000)；
(2)称取0.05g三嵌段共聚物PCL2000-mPEG4000-PCL2000和0.005g六苯基噻咯一同加入到2g的THF中，机械搅拌15min(搅拌的转速为100r/min)，得到高分子溶液(嵌段共聚物和六苯基噻咯的用量为有机溶剂的2.75wt％)；
(3)去除高分子溶液中的有机溶剂(于35℃真空干燥6h，使有机溶剂完全挥发)，制得嵌段共聚物与AIE分子复合膜；取10mL去离子水加入复合膜中，机械搅拌6h(搅拌的转速为100r/min)，制得含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡。此外，在制备过程中，不断少量取样并在荧光显微镜下观察，研究高分子囊泡的形成过程和结构，其荧光显微镜照片如图1所示，可以看到由于含有AIE分子，囊泡可以呈现出荧光(绿色)并显现其形貌。
实施例2
(1)将PEG-2000、己内酯(PEG与己内酯的摩尔比1∶4)和辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为己内酯质量的0.1％)共混加入甲苯中，氮气保护下于110℃恒温搅拌反应48h(转速为300r/min)，过量冰乙醚沉淀抽滤，即得PEG-PCL二嵌段共聚物(即PCL2000-PEG2000)；
(2)称取0.05g二嵌段共聚物PCL2000-PEG2000和0.001g四苯基乙烯加入到1g的丙酮/DMAC(体积比2∶1)复合溶剂中，机械搅拌50min(搅拌的转速为100r/min)，制得高分子溶液(嵌段共聚物和四苯基乙烯的用量为有机溶剂的5.1wt％)；
(3)在搅拌的条件下(搅拌的转速为100r/min)，取10mL的去离子水缓慢逐滴加入高分子溶液中，制得W/O复合乳液；将复合乳液置入透析袋中透析36小时充分除去有机溶剂，制得含有聚集诱导发光(AIE)分子的高分子囊泡。制备过程中，不断少量取样并在荧光显微镜下观察，研究高分子囊泡的形成过程和结构，其荧光显微镜照片如图2所示，可以看到由于含有AIE分子，囊泡可以呈现出荧光(蓝色)并显现其形貌。
实施例3
(1)取PEG-5000、丙交酯(PEG与丙交酯的摩尔比1∶0.2)和辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为丙交酯质量的0.05％)加入甲苯溶剂中，氮气氛下150℃恒温搅拌18h(转速为350r/min)，然后过量冷乙醚中沉析，抽滤即得PEG-PLA嵌段共聚物(即PLA5000-PEG5000)；
(2)称取0.05g二嵌段共聚物PLA5000-PEG5000和0.001g四苯基-1，4-丁二烯加入到1g的THF中，机械搅拌5min(搅拌的转速为700r/min)，得到高分子溶液(嵌段共聚物的和四苯基-1，4-丁二烯用量为有机溶剂的5.1wt％)；
(3)在搅拌(搅拌的转速为100r/min)的条件下，将10mL的去离子水缓慢逐滴加入到高分子溶液中，制得W/O乳液，再持续机械搅拌50h(搅拌的转速为300r/min)使有机溶剂自然挥发后，制得含有聚集诱导发光(AIE)分子的高分子囊泡。
实施例4
(1)取PEG-5000、丙交酯(PEG与丙交酯的摩尔比1∶0.2)和辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为丙交酯质量的0.05％)加入甲苯溶剂中，氮气氛下150℃恒温搅拌18h(转速为350r/min)，然后过量冷乙醚中沉析，抽滤即得PEG-PLA嵌段共聚物(即PLA5000-PEG5000)；
(2)称取0.05g二嵌段共聚物PLA5000-PEG5000和0.0025g的六苯基噻咯一起加入到1g的THF有机溶剂中，机械搅拌10min(搅拌的转速为100r/min)，溶解完成后制得高分子溶液(嵌段共聚物和六苯基噻咯的用量为有机溶剂的5.25wt％)；
(3)去除高分子溶液中的有机溶剂(于65℃真空干燥4h，使有机溶剂完全挥发)，制得嵌段共聚物与六苯基噻咯复合膜；
(4)取0.4mg阿霉素(DOX)和5.4mL的PBS溶液一起加入到复合膜中，持续搅拌5h后(搅拌的转速为100r/min)，制得负载有DOX的含有聚集诱导发光(AIE)分子的高分子囊泡，其形貌如图3的透射电镜照片所示。透析除去未被包裹的DOX后，将载有DOX的含有聚集诱导发光(AIE)分子的高分子囊泡进行细胞培养，之后将细胞在激光共聚焦显微镜下观察，利用AIE高分子囊泡给细胞标记、成像并研究高分子囊泡释药过程，结果如图4所示。图4中(1)为含六苯基噻咯的囊泡的激光共聚焦显微镜照片，囊泡显示绿色；(2)为DOX的激光共聚焦显微镜照片，DOX显示出红色；(3)为细胞核染色(蓝色)的激光共聚焦显微镜照片，(4)为(1)～(3)这三者的合并图。从图中可以看到负载有DOX的含六苯基噻咯的囊泡已经成功的进入了细胞中。
实施例5
(1)取PEG-5000、丙交酯(PEG与丙交酯的摩尔比1∶0.2)和辛酸亚锡(辛酸亚锡的用量为丙交酯质量的0.05％)加入甲苯溶剂中，氮气氛下140℃恒温搅拌18h(转速为300r/min)，然后过量冷乙醚中沉析，抽滤即得PEG-PLA二嵌段共聚物(即PLA5000-PEG5000)；
(2)称取0.05g二嵌段共聚物PLA5000-PEG5000和0.001g二苯乙烯蒽加入到1g的THF中，机械搅拌15min(搅拌的转速为700r/min)，得到复合溶液(嵌段共聚物的和二苯乙烯蒽用量为有机溶剂的5.1wt％)；
(3)在搅拌(搅拌的转速为100r/min)的条件下，取10mL的去PBS缓慢逐滴加入复合溶液中，制得W/O复合乳液；将复合乳液置入透析袋中透析96小时充分除去有机溶剂，制得含有聚集诱导发光(AIE)分子的高分子囊泡。

Claims (10)

1.一种含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡，其特征在于：主要由聚集诱导发光分子和两亲性嵌段共聚物自组装形成；所述高分子囊泡膜的外层和内层为亲水层，亲水层由两亲性嵌段共聚物中的亲水链段构成，所述外层和内层之间的膜中间层由所述两亲性嵌段共聚物中的疏水链段和聚集诱导发光分子构成。
2.根据权利要求1所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡，其特征在于：所述含聚集诱导发光分子的高分子囊泡还包括负载物。
3.根据权利要求1或2所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡，其特征在于：所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的粒径尺寸为50nm～20μm。
4.根据权利要求1或2所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡，其特征在于：所述两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物；
所述聚集诱导发光分子为噻咯类化合物、多芳基取代乙稀类化合物、四苯基吡嗪类化合物、四苯基苯类化合物或腈取代二苯乙烯类化合物；
所述负载物为药物、抗体、蛋白、基因片段或生长因子。
5.根据权利要求1～4任一项所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
1)高分子溶液的配制：将两亲性嵌段共聚物与聚集诱导发光分子加入有机溶剂中，搅拌溶解，得到高分子溶液；
2)高分子溶液的处理：去除高分子溶液中的有机溶剂，并加入水或PBS缓冲溶液，得到含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；或在去除高分子溶液中的有机溶剂后，加入负载物与水或PBS缓冲溶液，得到负载有负载物的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡。
6.根据权利要求5所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述高分子溶液的处理，具体方法为：将步骤1)的高分子溶液进行干燥，得到复合薄膜；将水或PBS缓冲溶液加入装有复合薄膜的装置中，搅拌，得到含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；或将负载物与水或PBS缓冲溶液一并加入装有复合薄膜的装置中，搅拌，得到负载有负载物的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；
所述干燥的具体条件为：干燥温度为35～75℃，干燥时间为2～6h，所述搅拌时间都为5～50h、搅拌转速都为100～700r/min。
7.根据权利要求5所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述高分子溶液的处理，具体方法为：在搅拌的条件下，向步骤1)的高分子溶液中滴加水或PBS缓冲液，得到W/O复合乳液，透析或继续搅拌，得到含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；或向步骤1)的高分子溶液中滴加负载物与水或PBS缓冲溶液，得到W/O复合乳液，透析或继续搅拌，得到负载有负载物的含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡；
所述继续搅拌时间都为5～50h、整个反应的搅拌转速为100～700r/min，所述透析时间都为24～96h。
8.根据权利要求5所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、醋酸甲酯、甲基氰、乙醇、甲基异丁酮、六氟异丙醇或丙酮中的一种以上；
步骤1)中所述两亲性嵌段共聚物和聚集诱导发光分子的总用量为有机溶剂重量的1～20wt％，所述两亲性嵌段共聚物与聚集诱导发光分子的重量比为1000∶(1～100)；步骤1)中所述搅拌时间为15～60min、转速为100～700r/min；
步骤2)所述高分子溶液中两亲性嵌段共聚物与聚集诱导发光分子的总质量与水或PBS缓冲液的体积比为50mg∶(5～10)mL；
步骤2)中所述负载物与步骤2)所述高分子溶液中两亲性嵌段共聚物的重量比为(5～100)∶1000。
9.根据权利要求1～4任一项所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的应用，其特征在于：所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡在细胞成像领域，肿瘤影像领域的应用以及高分子囊泡结构表征和形成过程观测中的应用。
10.根据权利要求9所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡的应用，其特征在于：所述含有聚集诱导发光分子的高分子囊泡在监测细胞中药物释放过程中的应用、在高分子囊泡自组装过程研究以及在电穿孔法囊泡载药过程研究中的应用。
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