CN105518064B - 已灭菌的医疗用成型体的制造方法 - Google Patents

已灭菌的医疗用成型体的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其包括：以辐照剂量E对由下述树脂组合物形成的医疗用成型体进行高能量射线照射，所述树脂组合物含有嵌段共聚物氢化物和酚系抗氧化剂，所述嵌段共聚物氢化物是将嵌段共聚物的全部不饱和键的99％以上氢化而成的，所述嵌段共聚物包含以源自芳香族乙烯基化合物的单元为主要成分的聚合物嵌段[A]、和以源自链状共轭二烯化合物的单元为主要成分的聚合物嵌段[B]，且聚合物嵌段[A]的重量分率与聚合物嵌段[B]的重量分率之比为30:70～70:30，并且，相对于所述嵌段共聚物氢化物100重量份，所述酚系抗氧化剂的配合量在式1:W＝[0.46×(100‑H)+0.04]×(E/25)所示的重量份以上且0.50重量份以下(式1中，W表示相对于嵌段共聚物氢化物100重量份的酚系抗氧化剂的重量份，H表示嵌段共聚物氢化物的以％单位表示的氢化率，H为99～100的数值，E表示高能量射线的以kGy单位表示的辐照剂量)。

Description

已灭菌的医疗用成型体的制造方法
技术领域
本发明涉及已灭菌的医疗用成型体的制造方法，该方法包括通过高能量射线照射而对医疗用成型体进行灭菌处理，所述医疗用成型体由在特定的嵌段共聚物氢化物中以特定比例配合有酚系抗氧化剂的树脂组合物形成。
背景技术
基于高能量射线照射的灭菌处理由于能够将医疗用成型体以例如捆包成运输用的纸箱、塑料盒等的状态一次性地进行灭菌处理，因此作为简易而切实的灭菌方法而常用。
嵌段共聚物氢化物由于透明性、耐热性、柔软性等优异，能够实现蒸气灭菌，因此已知其适宜用于管形瓶、输液袋、注射器、培养容器等医疗用成型体(专利文献1～4)。
另外还已知，为了防止嵌段共聚物氢化物在成型时发生由氧化劣化引起的着色及强度降低而配合酚系抗氧化剂、磷系抗氧化剂、硫系抗氧化剂等抗氧化剂(专利文献2～4)。
此外，在专利文献4中记载了下述内容：对于由嵌段共聚物氢化物成型而成的容器，也可以进行基于电子束、伽马射线的灭菌处理。
然而，在该文献中仅记载了，作为所配合的抗氧化剂，为了防止在成型为容器时发生氧化劣化，可列举磷系抗氧化剂、酚系抗氧化剂、硫系抗氧化剂等，且优选着色更少的磷系抗氧化剂，但并没有关于对电子束灭菌、伽马射线灭菌而言有利的抗氧化剂的种类及量的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO00/077094号
专利文献2：日本特开2002-121244号公报
专利文献3：日本特开2003-82113号公报
专利文献4：日本特开2013-48560号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明人等针对在对由嵌段共聚物氢化物形成的医疗用成型体进行基于高能量射线照射的灭菌处理的情况下的影响进行了详细研究，结果发现，例如在依照第十六改正版日本药典“塑料制药品容器试验法”的溶出物试验中，在灭菌处理后有时会发生pH的降低，而在基于离子色谱法的分析中，可检测到甲酸、乙酸等。
为此，本发明的目的在于提供一种即使在经过基于高能量射线照射的灭菌处理后，也不会发生由溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化的由嵌段共聚物氢化物形成的医疗用成型体的灭菌方法。
解决问题的方法
本发明人等为了改善这些现有技术中的问题而进行了深入研究，结果发现，通过对由在特定的嵌段共聚物氢化物中配合有特定量的酚系抗氧化剂的树脂组合物形成的医疗用成型体利用高能量射线照射进行灭菌处理，即使在灭菌处理之后，也不会产生由溶出到水中的溶出物引起的pH的显著差异，进而完成了本发明。
于是，根据本发明，可提供(1)～(3)的已灭菌的医疗用成型体的制造方法。
(1)已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其包括：以辐照剂量E对由下述树脂组合物形成的医疗用成型体进行高能量射线照射，所述树脂组合物含有嵌段共聚物氢化物和酚系抗氧化剂，所述嵌段共聚物氢化物是将嵌段共聚物的全部不饱和键的99％以上氢化而成的，所述嵌段共聚物包含以源自芳香族乙烯基化合物的重复单元为主要成分的至少2个聚合物嵌段[A]、和以源自链状共轭二烯化合物的重复单元为主要成分的至少1个聚合物嵌段[B]，在将全部聚合物嵌段[A]在嵌段共聚物总体中所占的重量分率设为wA、将全部聚合物嵌段[B]在嵌段共聚物总体中所占的重量分率设为wB时，wA与 wB之比(wA:wB)为30:70～70:30，其中，相对于上述嵌段共聚物氢化物100 重量份，上述酚系抗氧化剂的配合量在下述式1所示的W重量份以上且0.50 重量份以下。
[数学式1]
W＝[0.46×(100－H)+0.04]×(E/25) 式1
(式1中，W表示相对于嵌段共聚物氢化物100重量份的酚系抗氧化剂的重量份，H表示嵌段共聚物氢化物的以百分率单位表示的氢化率，H为99～100的数值。E表示高能量射线的以kGy单位表示的辐照剂量。)
(2)上述(1)所述的已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其中，上述高能量射线为伽马射线或电子束。
(3)上述(1)所述的已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其中，对上述医疗用成型体，以将其包封于由树脂膜形成的密闭容器中的状态进行高能量射线照射。
发明的效果
根据本发明的制造方法，能够有效地制造即使在经过基于高能量射线照射的灭菌处理后也不会发生由溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化的由嵌段共聚物氢化物形成的已灭菌的医疗用成型体。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的已灭菌的医疗用成型体的制造方法是通过高能量射线照射而对将在特定的嵌段共聚物氢化物中配合有特定量的酚系抗氧化剂的树脂组合物进行成型而成的医疗用成型体进行灭菌处理的方法。
1.嵌段共聚物氢化物
(1)嵌段共聚物(C)
作为本发明中使用的嵌段共聚物氢化物(以下也称为“嵌段共聚物氢化物[1])的前体的嵌段共聚物(以下也称为“嵌段共聚物(C)”)，是具有至少2个聚合物嵌段[A]和至少1个聚合物嵌段[B]的高分子。
聚合物嵌段[A]是以源自芳香族乙烯基化合物的结构单元为主要成分的嵌段。聚合物嵌段[A]中的源自芳香族乙烯基化合物的结构单元的含量通常为90重量％以上、优选为95重量％以上、更优选为99重量％以上。
另外，聚合物嵌段[A]也可以具有除源自芳香族乙烯基化合物的结构单元以外的成分。作为除源自芳香族乙烯基化合物的结构单元以外的成分，可列举源自链状共轭二烯的结构单元和/或源自其它的乙烯基化合物的结构单元。就其含量而言，相对于聚合物嵌段[A]，通常为10重量％以下、优选为 5重量％以下、更优选为1重量％以下。聚合物嵌段[A]中的源自芳香族乙烯基化合物的结构单元如果过少，则存在导致医疗用成型体的耐热性降低的隐患。
多个聚合物嵌段[A]只要满足上述范围，则可以彼此相同也可以互不相同。
聚合物嵌段[B]是以源自链状共轭二烯化合物的结构单元为主要成分的嵌段。聚合物嵌段[B]中的源自链状共轭二烯化合物的结构单元的含量通常为50重量％以上、优选为70重量％以上、更优选为90重量％以上。源自链状共轭二烯化合物的结构单元在上述范围时，本发明的树脂组合物的柔软性、基于高频熔粘或热熔粘的熔粘性的平衡优异。
另外，聚合物嵌段[B]也可以具有除源自链状共轭二烯化合物的的结构单元以外的成分。作为除源自链状共轭二烯化合物的结构单元以外的成分，可列举源自芳香族乙烯基化合物的结构单元和/或源自其它乙烯基化合物的结构单元。就其含量而言，相对于聚合物嵌段[B]，通常为30重量％以下、优选为10重量％以下。随着聚合物嵌段[B]中的源自芳香族乙烯基化合物的结构单元的含量增加，本发明的医疗用成型体的透明性提高，但如果过多，则存在导致本发明的医疗用成型体的柔软性降低、基于高频熔粘或热熔粘的熔粘性降低的隐患。
嵌段共聚物(C)具有多个聚合物嵌段[B]的情况下，聚合物嵌段[B]只要满足上述范围，则可以彼此相同也可以互不相同。
作为本发明中使用的芳香族乙烯基化合物，可列举：苯乙烯；α-甲基苯乙烯、2-甲基苯乙烯、3-甲基苯乙烯、4-甲基苯乙烯、2,4-二异丙基苯乙烯、 2,4-二甲基苯乙烯、4-叔丁基苯乙烯、5-叔丁基-2-甲基苯乙烯等烷基取代苯乙烯；4-氯苯乙烯、2,4-二氯苯乙烯等卤素取代苯乙烯；等等，从工业获取的容易程度考虑，特别优选苯乙烯。
作为本发明中使用的链状共轭二烯类化合物，可列举：1,3-丁二烯、异戊二烯、2,3-二甲基-1,3-丁二烯、1,3-戊二烯等，从工业获取的容易程度、聚合反应的控制的容易程度方面考虑，特别优选1,3-丁二烯、异戊二烯。
作为本发明中使用的其它乙烯基类化合物，可列举链状乙烯基化合物、环状乙烯基化合物。具体而言，从耐酸/碱性方面考虑，优选乙烯、丙烯、 1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-十二碳烯、 1-二十碳烯、4-甲基-1-戊烯、4,6-二甲基-1-庚烯等链状烯烃；乙烯基环己烷等环状烯烃等不含极性基团的乙烯基化合物，更优选链状烯烃，特别优选乙烯、丙烯。
嵌段共聚物(C)中的聚合物嵌段[A]的数量通常为5个以下、优选为4个以下、更优选为3个以下。
存在多个聚合物嵌段[A]和/或聚合物嵌段[B]时，将聚合物嵌段[A]中重均分子量最大和最小的聚合物嵌段的重均分子量分别设为Mw(A1)及 Mw(A2)、将聚合物嵌段[B]中重均分子量最大和最小的聚合物嵌段的重均分子量分别设为Mw(B1)及Mw(B2)时，该Mw(A1)与Mw(A2)之比 (Mw(A1)/Mw(A2))、以及该Mw(B1)与Mw(B2)之比(Mw(B1)/Mw(B2))分别通常为2.0以下、优选为1.5以下、更优选为1.2以下。
嵌段共聚物(C)的嵌段的形态既可以为链状型嵌段也可以为放射型嵌段，为链状型嵌段时机械强度优异，故优选。
本发明的嵌段共聚物的最优选的形态是在聚合物嵌段[B]的两端键合有聚合物嵌段[A]的三嵌段共聚物([A]-[B]-[A])、以及在聚合物嵌段[A]的两端键合有聚合物嵌段[B]并进一步在该两聚合物嵌段[B]的另一端各自键合有聚合物嵌段[A]的五嵌段共聚物([A]-[B]-[A]-[B]-[A])。
将嵌段共聚物(C)中的全部聚合物嵌段[A]在嵌段共聚物总体中所占的重量分率设为wA、全部聚合物嵌段[B]在嵌段共聚物总体中所占的重量分率设为wB时，wA与wB之比(wA:wB)为30:70～70:30、优选为35:65～65:35、更优选为40:60～60:40。wA过高的情况下，本发明的树脂组合物的耐热性变高，但存在柔软性低、耐冲击性降低的隐患。wA过低的情况下，耐热性低，在蒸汽灭菌中变形明显。
嵌段共聚物(C)的分子量以通过以四氢呋喃(THF)为溶剂的GPC测定的聚苯乙烯换算的重均分子量(Mw)计，通常为30,000～150,000、优选为 40,000～130,000、更优选为50,000～100,000。另外，嵌段共聚物的分子量分布(Mw/Mn)优选为3以下、更优选为2以下、特别优选为1.5以下。
嵌段共聚物(C)例如可利用活性阴离子聚合等方法，通过使含有芳香族乙烯基化合物作为主要成分的单体混合物(a)与含有链状共轭二烯类化合物作为主要成分的单体混合物(b)交替聚合的方法；在使含有芳香族乙烯基化合物作为主要成分的单体混合物(a)与含有链状共轭二烯类化合物作为主要成分的单体混合物(b)依次聚合之后，使聚合物嵌段[B]的末端彼此通过偶联剂偶联的方法等来制造。
2.嵌段共聚物氢化物[1]
本发明中使用的嵌段共聚物氢化物[1]是将上述嵌段共聚物(C)的主链及侧链的碳-碳不饱和键以及芳环的碳-碳不饱和键进行氢化而得到的氢化物。其氢化率通常为99％以上、优选为99.5％以上、更优选为99.9％以上。氢化率低于99％的情况下，存在在基于高能量射线照射的灭菌处理中会确认到由从医疗用成型体溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化的隐患。
嵌段共聚物氢化物的氢化率可通过基于1H-NMR的测定、或基于凝胶渗透色谱法(GPC)的UV检测器与RI检测器的峰面积的比较等而求出。
对于不饱和键的氢化方法、反应形态等没有特别限定，按照公知的方法进行即可，但优选可提高氢化率、聚合物断链反应少的氢化方法。作为这样的氢化方法，可以列举例如在国际公开WO2011/096389号、国际公开 WO2012/043708号等中记载的方法。
目标的嵌段共聚物氢化物[1]可以在从包含嵌段共聚物氢化物的反应溶液中除去氢化催化剂和/或聚合催化剂之后从反应溶液中回收。回收的嵌段共聚物氢化物的形态并无限定，但通常可制成粒料形状而供于之后的医疗用成型体的成型加工。
嵌段共聚物氢化物[1]的分子量以通过以THF为溶剂的凝胶渗透色谱法 (GPC)而测定的聚苯乙烯换算的重均分子量(Mw)计，通常为30,000～150,000、优选为40,000～130,000、更优选为50,000～100,000。另外，嵌段共聚物氢化物的分子量分布(Mw/Mn)优选为3以下、更优选为2以下、特别优选为1.5 以下。如果使Mw及Mw/Mn在上述范围，则所成型的医疗用成型体的机械强度、耐热性提高。
3.抗氧化剂
为了抑制因对医疗用成型体进行基于高能量射线照射的灭菌处理而由溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化，优选在本发明中使用的嵌段共聚物氢化物[1]中配合酚系抗氧化剂。酚系抗氧化剂的抑制由基于高能量射线照射的灭菌处理而导致的、由溶出到水中的溶出物引起的内容物的 pH的大幅变化的效果优异。
酚系抗氧化剂的配合量是在使嵌段共聚物氢化物[1]熔融而成型医疗用成型体、并在其后通过高能量射线照射而进行灭菌处理之后，可抑制由溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化，并且不会发生成型体的透明性的降低、在长期保存后也不会发生渗出的量。就其配合量而言，相对于嵌段共聚物氢化物[1]100重量份，酚系抗氧化剂为下述式1所示的重量份以上且0.50重量份以下。
[数学式2]
W＝[0.46×(100－H)+0.04]×(E/25) 式1
上述式1中，W表示相对于嵌段共聚物氢化物[1]100重量份的酚系抗氧化剂的重量份，H表示嵌段共聚物氢化物[1]的以百分率单位表示的氢化率， H为99～100的数量值。E表示高能量射线的以kGy单位表示的剂量。
酚系抗氧化剂的添加量在对于防止碳-碳双键和碳-碳单键受到的氧化而言必要的量以上。式1中，0.46×(100-H)相对于在照射25kGy的能量射线时为了防止碳-碳双键的氧化而必要的抗氧化剂量，0.04相当于在照射25kGy 的能量射线时为了防止碳-碳单键的氧化而必要的抗氧化剂量。
需要说明的是，由于受到氧化的程度因高能量射线的照射量而改变，因此，需要以25kGy为标准，乘以E/25作为与实际照射的剂量相对应的系数。
抗氧化剂的配合量低于式1中规定的量的情况下，在通过高能量射线照射而对成型体进行灭菌处理之后，容易发生由溶出到水中的溶出物引起的 pH的显著降低。另外，配合量超过0.50重量份的情况下，容易在长期保存成型体时发生渗出。
作为酚系抗氧化剂的具体例，可列举：季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4- 羟基苯基)丙酸酯]、1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪 -2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮、1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基甲基)-2,4,6-三甲基苯、3,9-双{2-[3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙酰氧基]-1,1-二甲基乙基}-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一碳烷、3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八碳醇酯、2,2’-硫代二乙基双[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]、6,6’-二叔丁基-4,4’-丁叉二间甲苯酚、4,4’-丁叉双(6-叔丁基-3-甲基苯酚)、2,2’-亚甲基双(4-乙基-6-叔丁基苯酚)等化合物。这些中，分子量为500以上的酚系抗氧化剂不易从树脂组合物渗出，故优选。
4.医疗用成型体
本发明中使用的医疗用成型体(以下也称为“医疗用成型体[3]”)是将在嵌段共聚物氢化物[1]中配合特定量的酚系抗氧化剂而成的树脂组合物[2]进行成型而得到的成型体。这样的医疗用成型体[3]的透明性、耐热性、柔软性、机械强度等优异，并且，即使在进行了基于高能量射线照射的灭菌处理之后也不会观察到透明性的变化、着色等外观上的变化，能够保持优异的内容物视觉辨认性。
本发明中使用的医疗用成型体[3]可通过将树脂组合物[2]利用熔融挤出成型法、注射成型法、注射吹塑成型法、吹塑成型法、吹胀成型法等成型方法成型为容器、管、片等的形状而得到。
对于片，可以在将其裁切为优选的形状之后，通过高频熔粘、热熔粘使其连结起来而制成包、袋状的容器。
树脂组合物[2]的成型条件可根据成型方法而适当选择。例如，在利用熔融挤出成型法、注射成型法等进行成型的情况下，熔融树脂温度在通常 170～260℃、优选180～240℃、更优选190～220℃的范围内适当选择。
在熔融树脂温度过低的情况下，存在导致流动性变差、无法获得良好形状的成型体的隐患。树脂温度过高的情况下，容易发生由从医疗用成型体[3] 溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化、或引发机械强度降低等不良。
5.基于高能量射线照射的灭菌处理
本发明涉及已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其特征在于，对如上所述地获得的医疗用成型体[3]以辐照剂量E进行高能量射线照射。
在本发明中，为了使医疗用成型体[3]保持无菌状态，优选在将其包封于由不会使菌通过的树脂膜制成的密闭容器的状态下照射高能量射线从而进行灭菌处理。经过灭菌处理后的医疗用成型体[3]在直到被使用为止的期间内，在由树脂膜制成的密闭容器中保持无菌状态地被保管。
实用中，可实施如下的方法等：将医疗用成型体[3]装入聚乙烯等树脂制袋，并利用热封等方法将开口部密闭，进一步利用由树脂膜制成的袋等将该密闭袋多重地包装，使其成为能够捆包于纸箱、塑料盒内来运输的状态，并保持该状态照射高能量射线从而进行灭菌处理。
本发明中，进行基于高能量射线照射的灭菌处理时，作为预先将医疗用成型体[3]包封于其中的由树脂膜形成的密闭容器，可使用由树脂成型而成的单层或多层的袋或盒(case)。作为所使用的树脂，可列举：乙烯-乙烯醇共聚物、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、直链状低密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯- 丙烯共聚物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚酰胺-6、聚酰胺-66、聚酰胺-12等。这些树脂可以使用一种或将两种以上组合使用。
作为密闭方法，可采用将医疗用成型体[3]包封于树脂制袋等中之后将开口部热封的方法等。
在使用例如由乙烯-乙烯醇共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺-6 等形成的透氧率为100cc/m2·day·atm以下的膜作为构成密闭容器的树脂膜，并在包封有医疗用成型体[3]的密闭容器内，在利用同时包封脱氧剂等的方法使密闭容器内的氧浓度降低了的状态下进行基于高能量射线照射的灭菌处理的情况下，由从灭菌处理后的医疗用成型体溶出到水中的溶出物引起的 pH变化可得到进一步抑制，故优选。
作为能够在本发明中利用的高能量射线，可列举X射线、伽马射线、β射线、电子束、中子射线等，作为灭菌处理，特别优选采用通用的利用伽马射线或电子束进行照射的方法。
在医疗用成型体[3]的灭菌处理中，高能量射线的优选的辐照剂量通常为 20～35kGy。辐照剂量比该范围低的情况下，灭菌效果不充分，辐照剂量超过该范围的情况下，不仅照射耗费时间，而且可能导致从灭菌处理后的由嵌段共聚物氢化物形成的医疗用成型体[3]中溶出的溶出物增加。
作为利用本发明的制造方法得到的已灭菌的医疗用成型体[3]，可列举：注射用的药液容器、安瓿、输液袋、固体药剂容器、眼药水容器、点滴药剂容器、检测药剂容器、营养剂容器等液体或粉体、固体的药品容器；血液检测用的取样用试管、采血管、检测体容器等样品容器；输液管、配管、接头、阀门、旋塞等配管材料；隐形眼镜用保存容器；义齿基托、人工心脏、人工肾脏等人工脏器或其部件等。这些中，在经过长期保存药品、特别是液体药品的输液袋、营养剂容器、药瓶、安瓿等中，从容器溶出的溶出物量少，因此特别优选。
实施例
以下，结合实施例及比较例对本发明进行更为具体的说明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。在以下的实施例及比较例中，在没有特殊说明的情况下，份及％为重量基准。
以下，示出各种物性的测定法。
(1)重均分子量(Mw)及分子量分布(Mw/Mn)
对于嵌段共聚物及嵌段共聚物氢化物的分子量，利用以THF为洗脱液的凝胶渗透色谱法(GPC)、作为标准聚苯乙烯换算值，于38℃进行了测定。作为测定装置，使用了东曹公司制HLC8020GPC。
(2)氢化率
嵌段共聚物氢化物的氢化率是相对于下述碳-碳不饱和键的总量而言的发生了氢化的碳-碳键的比例，所述碳-碳不饱和键的总量是作为前体的嵌段共聚物中源自芳香族乙烯基化合物的结构单元中包含的芳环的碳-碳不饱和键及源自链状共轭二烯的结构单元中包含的碳-碳不饱和键的总量。
嵌段共聚物氢化物的氢化率可通过1H-NMR谱或GPC分析而算出。
对于氢化率为99％以下的区域，测定1H-NMR谱而算出，对于超过99％的区域，通过GPC分析、由基于UV检测器和RI检测器而得到的峰面积的比率而算出。
(3)溶出物
对由在嵌段共聚物氢化物中配合有抗氧化剂的树脂组合物构成的粒料进行注射吹塑成型，制作了直径50mm×高度90mm、侧壁厚度1mm的单层的管形瓶。使用该管形瓶，以剂量25kGy或35kGy进行基于伽马射线照射的灭菌处理，在伽马射线照射前和照射后，从管形瓶的侧面切取长度60mm、宽度10mm的试验片，进行了按照第十六改正版日本药典“塑料制药品容器试验法”的溶出物试验，并进行了pH差、起泡、紫外线吸收、高锰酸钾还原性物质的评价。
表2中示出了如下所述的评价的结果。
·pH变化：将与空白试样之差在±1.0以内的情况评价为“○”、将超过±1.0范围的情况评价为“×”。
·起泡性：将泡在3分钟以内消失的情况评价为“○”、将未在3分钟以内消失的情况评价为“×”。
·紫外线吸收量：分别将与空白试样的吸光度之差于220～241nm下为 0.08以下的情况评价为“○”、超过0.08的情况评价为“×”，将于241～350nm 下为0.05以下的情况评价为“○”、超过0.05的情况评价为“×”。
·高锰酸钾还原性物质量：将浓度0.002mol/l的高锰酸钾溶液的消耗量之差在1.0ml以下的情况记作“○”、将超过1.0ml的情况记作“×”。
(4)渗出
对于上述经过注射吹塑成型后的管形瓶的表面进行了目测观察，并通过 ATR法(衰减全反射法)分别测定了管形瓶的壁内部的IR光谱、和经时后的管形瓶表面的IR光谱。测定源自嵌段共聚物氢化物的吸收带的强度和源自抗氧化剂的吸收带的强度并加以比较，判断有无渗出。
将自成型开始30日后的管形瓶表面的IR光谱中源自抗氧化剂的吸收带的强度达到内部的IR光谱的强度的1.5倍的情况判定为“有渗出”。
在表2所示的试验结果中，将没有渗出的情况记作“○”、将有渗出的情况记作“×”。
[参考例1]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物[2]-1的合成
向内部经过了充分氮置换的配备有搅拌装置的反应器中加入脱水环己烷550份、脱水苯乙烯25.0份及二正丁基醚0.475份。一边对全部内容物在 60℃下进行搅拌，一边加入正丁基锂(15％环己烷溶液)0.67份以引发聚合，在于60℃进行搅拌的同时，进一步进行了60分钟反应。利用气相色谱法对反应液进行测定的结果，在该时刻，聚合转化率为99.5％。
然后，在反应液中加入脱水异戊二烯50.0份，保持该状态于60℃继续搅拌30分钟。利用气相色谱法对反应液进行测定的结果，在该时刻，聚合转化率为99％。
其后，进一步在反应液中加入脱水苯乙烯25.0份，于60℃搅拌60分钟。利用气相色谱法对反应液进行测定的结果，该时刻的聚合转化率基本上为 100％。
在此，加入异丙醇0.5份以使反应停止。所得嵌段共聚物[C]-1的重均分子量(Mw)为62,600、分子量分布(Mw/Mn)为1.05。
接着，将上述聚合物溶液转移至配备有搅拌装置的耐压反应器中，添加作为氢化催化剂的硅藻土负载型镍催化剂(JGC Catalysts and Chemicals公司制、制品名“E22U”、镍负载量60％)4.0份及脱水环己烷100份并进行混合。对反应器内部利用氢气进行置换，进而边搅拌溶液边供给氢，在温度170℃、压力4.5MPa下进行了6小时氢化反应。
经氢化反应而得到的嵌段共聚物氢化物([1]-1)的重均分子量(Mw)为 66,200、分子量分布(Mw/Mn)为1.06。
氢化反应结束后，过滤反应液而除去氢化催化剂之后，向滤液中添加溶解有作为酚系抗氧化剂的季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯](BASF公司制、制品名“IRGANOX(注册商标)1010”)0.05重量份的二甲苯溶液1.0份并使其溶解。
接着，利用Zeta Plus(注册商标)Filter 30H(CUNO公司制、孔径0.5～1μm) 过滤上述溶液、然后再利用其它的金属纤维制过滤器(Nichidai公司制、孔径 0.4μm)依次过滤以除去微小的固体成分之后，使用圆筒型浓缩干燥器(日立制作所公司制)，在温度260℃、压力0.001MPa以下，从溶液中除去作为溶剂的环己烷、二甲苯及其它挥发成分，从与浓缩干燥器直接连结的模头以熔融状态挤出为条股状并进行冷却之后，利用造粒机进行切割，得到了由嵌段共聚物氢化物([1]-1)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-1)的粒料94份。
所得树脂组合物([2]-1)中包含的嵌段共聚物氢化物([1]-1)的重均分子量 (Mw)为65,600、分子量分布(Mw/Mn)为1.11、氢化率为99.9％、wA: wB＝50:50，相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份，抗氧化剂量为0.05 重量份。将这些数据记载于表1。
[参考例2]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物[2]-2的合成
除了使氢化催化剂为3.5份以外，与参考例1同样地得到了由嵌段共聚物氢化物([1]-2)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-2)的粒料94份。
所得树脂组合物([2]-2)的嵌段共聚物氢化物的重均分子量(Mw)为65,100、分子量分布(Mw/Mn)为1.11、氢化率为99.6％、wA:wB＝50:50，相对于嵌段共聚物氢化物([1]-2)100重量份，抗氧化剂量为0.05重量份。将这些数据记载于表1。
[参考例3]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物[2]-3的合成
在聚合阶段，作为单体，依次将苯乙烯20.0份、正丁基锂(15％环己烷溶液)0.54份、异戊二烯60.0份及苯乙烯20.0份添加到反应体系中进行聚合，并使氢化催化剂量为5.0份，除此以外，与参考例1同样地得到了由嵌段共聚物氢化物([1]-3)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-3)的粒料95份。
所得树脂组合物([2]-3)的嵌段共聚物氢化物的重均分子量(Mw)为 81,000、分子量分布(Mw/Mn)为1.15、氢化率为99.2％、wA:wB＝40:60，相 对于嵌段共聚物氢化物([1]-3)100重量份，抗氧化剂量为0.05重量份。将这 些数据记载于表1。
[参考例4]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-4)的合成
在聚合阶段，使正丁基锂(15％环己烷溶液)为0.53份，除此以外，与参 考例1同样地得到了由嵌段共聚物氢化物([1]-4)及抗氧化剂构成的树脂组合 物([2]-4)的粒料92份。
所得树脂组合物([2]-4)的嵌段共聚物氢化物([1]-4)的重均分子量(Mw)为 82,900、分子量分布(Mw/Mn)为1.16、氢化率为98.1％、wA:wB＝50:50，相 对于嵌段共聚物氢化物100重量份，抗氧化剂量为0.05重量份。将这些数 据记载于表1。
[参考例5]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-1MP)的制备
相对于参考例1中合成的由嵌段共聚物氢化物([1]-1)及抗氧化剂构成的 树脂组合物[2]-1的粒料100重量份，添加季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟 基苯基)丙酸酯]0.96重量份，使用双螺杆混炼机(制品名“TEM37BS”、东芝机 械公司制)于树脂温度230℃进行混炼，并挤出为条股状，利用造粒机进行切 割，得到了由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-1MP)的粒 料97份。
相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份，抗氧化剂量为1.00重量份。 对于树脂组合物([2]-1MP)，将组成wA:wB、重均分子量(Mw)、氢化率、抗 氧化剂量的数据记载于表1。
[参考例6]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-2MP)的制备
相对于参考例2中合成的由嵌段共聚物氢化物([1]-2)及抗氧化剂构成的 树脂组合物([2]-2)的粒料100重量份，添加季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4- 羟基苯基)丙酸酯]0.96重量份，与参考例5同样地得到了由嵌段共聚物氢化 物([1]-2)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-2MP)的粒料98份。
相对于嵌段共聚物氢化物([1]-2)100重量份，抗氧化剂量为1.00重量份。 对于树脂组合物([2]-2MP)，将组成wA:wB、重均分子量(Mw)、氢化率、抗 氧化剂量的数据记载于表1。
[参考例7]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-3MP)的制备
相对于参考例3中合成的由嵌段共聚物氢化物([1]-3)及抗氧化剂构成的 树脂组合物([2]-3)的粒料100重量份，添加季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4- 羟基苯基)丙酸酯]0.96重量份，与参考例5同样地得到了由嵌段共聚物氢化 物([1]-3)及抗氧化剂构成的树脂组合物[2]-3MP的粒料97份。
相对于嵌段共聚物氢化物([1]-3)100重量份，抗氧化剂量为1.00重量份。 对于树脂组合物([2]-3MP)，将组成wA:wB、重均分子量(Mw)、氢化率、抗 氧化剂量的数据记载于表1。
[参考例8]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-4MP)的制备
相对于参考例4中合成的由嵌段共聚物氢化物([1]-4)及抗氧化剂构成的 树脂组合物([2]-4)的粒料100重量份，添加季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4- 羟基苯基)丙酸酯]0.96重量份，与参考例5同样地得到了嵌段共聚物氢化物 ([1]-4)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-4MP)的粒料96份。相对于嵌段共 聚物氢化物100重量份，抗氧化剂量为1.00重量份。对于树脂组合物 ([2]-4MP)，将组成wA:wB、重均分子量(Mw)、氢化率、抗氧化剂量的数据 记载于表1。
[表1]
*1)抗氧化剂重量份/嵌段共聚物氢化物100重量份
[实施例1]
利用混料机将参考例1中得到的树脂组合物([2]-1)的粒料95重量份和参 考例5中得到的树脂组合物([2]-1MP)的粒料5重量份均匀混合。混合后的粒 料中的抗氧化剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份为0.098重量 份。
对于该混合粒料，使用注射吹塑成型机(Nissei ASB Machin公司制、制 品名“ASB-50MB”)首先在料筒温度240℃、注塑模具温度60℃下进行注射成 型，制作预塑形坯(preform)，接着，在预塑形坯的加热釜温度150℃、吹塑 压力0.5MPa、吹塑模具温度60℃下进行吹塑成型，制作了直径50mm×高度 90mm、侧壁厚度1mm的单层的管形瓶。成型得到的管形瓶无色透明，内容 物的视觉辨认性优异。
将10支该管形瓶加入到直链状短链分支聚乙烯(LLDPE)制袋(纵35×横 25cm、厚0.05mm)中，进行热封而密封。将这样地进行了密封的管形瓶进一 步归集并利用直链状短链分支聚乙烯(LLDPE)制袋(45升)进行包装，将多个 捆包于纸箱中。保持捆包于纸箱中的状态进行了基于伽马射线照射(剂量 25kGy、Koga Isotope公司)的灭菌处理。
在实施例1中，上述式1所示的W(抗氧化剂的量的下限值)为0.086。
自伽马射线照射5日后开包，取出管形瓶。没有确认到外观上的变化， 为无色透明。从经过该伽马射线灭菌处理后的管形瓶及未经灭菌处理的管形 瓶分别切取给定量的试验片，并按照第十六改正版日本药典“塑料制药品容 器试验法”进行了溶出物试验。将结果记载于表2。
另一方面，对成型后密封于聚乙烯袋并在常温下保管了30日的管形瓶 的表面进行目测观察，以及测定了表面的IR光谱，将源自嵌段共聚物氢化 物([1]-1～[1]-4)的吸收带(2930cm-1)和源自抗氧化剂的吸收带(1740cm-1)的强 度加以比较，确认有无渗出。将结果记载于表2。
[比较例1]
除了使用了参考例1中得到的树脂组合物([2]-1)的粒料100重量份(相对 于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份，粒料中的抗氧化剂量为0.05重量份) 以外，与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗 出的试验。将结果记载于表2。
[比较例2]
将参考例1中得到的树脂组合物([2]-1)的粒料50重量份和参考例5中得 到的树脂组合物([2]-1MP)的粒料50重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化 剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份为0.525重量份，除此以外， 与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[实施例2]
将参考例2中得到的树脂组合物([2]-2)的粒料77重量份和参考例6中得 到的树脂组合物([2]-2MP)的粒料23重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化 剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-2)100重量份为0.269重量份，除此以外， 与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[比较例3]
将参考例2中得到的树脂组合物([2]-2)的粒料90重量份和参考例6中得 到的树脂组合物([2]-2MP)的粒料10重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化 剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-2)100重量份为0.145重量份，除此以外， 与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[实施例3]
将参考例3中得到的树脂组合物([2]-3)的粒料58重量份和参考例7中得 到的树脂组合物([2]-3MP)的粒料42重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化 剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-3)100重量份为0.449重量份，除此以外， 与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[比较例4]
将参考例3中得到的树脂组合物([2]-3)的粒料73重量份和参考例7中得 到的树脂组合物([2]-3MP)的粒料27重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化 剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-3)100重量份为0.307重量份，除此以外， 与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[比较例5]
将参考例3中得到的树脂组合物([2]-3)的粒料50重量份和参考例7中得 到的树脂组合物[2]-3MP的粒料50重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化剂 量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-3)100重量份为0.525重量份，除此以外，与 实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[比较例6]
将参考例4中得到的树脂组合物([2]-4)的粒料47重量份和参考例8中得 到的树脂组合物[2]-4MP的粒料53重量份混合，并使混合粒料中的抗氧化剂 量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-4)100重量份为0.554重量份，除此以外，与 实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试 验。将结果记载于表2。
[实施例4]
将参考例1中得到的树脂组合物([2]-1)的粒料85重量份和参考例5中得 到的树脂组合物([2]-1MP)的粒料15重量份混合，使混合粒料中的抗氧化剂 量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份为0.193重量份，并将辐照剂量 变更为35kGy，除此以外，与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进 行了溶出物试验及渗出的试验。将结果记载于表2。
[比较例7]
使用了与在实施例1中制作的相同的管形瓶，并将辐照剂量变更为 35kGy，除此以外，与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶 出物试验及渗出的试验。将结果记载于表2。
[实施例5]
将参考例2中得到的树脂组合物([2]-2)的粒料65重量份和参考例6中得到的树脂组合物([2]-2MP)的粒料35重量份混合，使混合粒料中的抗氧化剂量相对于嵌段共聚物氢化物([1]-2)100重量份为0.383重量份，并将辐照剂量变更为35kGy，除此以外，与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试验。将结果记载于表2。
[比较例8]
使用了与在实施例2中制作的相同的管形瓶，并将辐照剂量变更为 35kGy，除此以外，与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，并进行了溶出物试验及渗出的试验。将结果记载于表2。
[参考例9]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-11)的制备
相对于在参考例1中合成的由嵌段共聚物氢化物([1]-1)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-1)的粒料100重量份，添加作为磷系抗氧化剂的3,9-双(2,6- 二叔丁基-4-甲基苯氧基)-2,4,8,10-四氧杂-3,9-二磷杂螺[5.5]十一碳烷 (ADEKA公司制、制品名“ADKSTAB(注册商标)PEP-36”)0.14重量份，并与参考例5同样地利用双螺杆混炼机进行混炼，得到了由嵌段共聚物氢化物 ([1]-1)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-11)的粒料95份。
相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份，抗氧化剂的合计量为0.190 重量份。
关于树脂组合物([2]-11)，组成wA:wB为50:50、重均分子量(Mw)为 65,600、氢化率为99.9％。
另外，式1的W值(E为25kGy的情况下)为0.086重量份、抗氧化剂的合计量为W值以上。
[比较例9]
除了使用了参考例9中得到的树脂组合物([2]-11)的粒料以外，与实施例 1同样地成型管形瓶，并与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，进行了溶出物试验。
其结果，就pH变化而言，与空白试样之差为-1.0以上，其抑制pH降低的效果小。另一方面，就起泡性而言，泡在3分钟以内消失，故起泡性良好。就紫外线吸收量而言，与空白试样的吸光度之差在220～241nm为0.08 以下、在241～350nm为0.05以下。就高锰酸钾还原性物质量而言，高锰酸钾溶液的消耗量之差为1.0ml以下。
[参考例10]
由嵌段共聚物氢化物及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-12)的制备
相对于在参考例1中合成的由嵌段共聚物氢化物([1]-1)及抗氧化剂构成的树脂组合物([2]-1)的粒料100重量份，添加作为酚系抗氧化剂的1,3,5-三 (3,5-二叔丁基-4-羟基苯基甲基)-2,4,6-三甲基苯(ADEKA公司制、制品名“ADK STAB(注册商标)AO-330”)0.14重量份，并与参考例5同样地利用双螺杆混炼机进行混炼，得到了由嵌段共聚物氢化物([1]-1)及抗氧化剂构成的树脂组合物[2]-12的粒料96份。
相对于嵌段共聚物氢化物([1]-1)100重量份，抗氧化剂的合计量为0.190 重量份。
关于树脂组合物([2]-12)，组成wA:wB为50:50、重均分子量(Mw)为 65,600、氢化率为99.9％。
另外，式1的W值(E为25kGy的情况下)为0.086重量份、抗氧化剂的合计量为W值以上。
[实施例6]
除了使用了参考例10中得到的树脂组合物([2]-12)的粒料以外，与实施例1同样地成型管形瓶，并与实施例1同样地进行伽马射线灭菌处理，进行了溶出物试验。
其结果，就pH变化而言，与空白试样之差为1.0以下，未确认到pH的显著降低，确认到了抑制pH降低的效果。另外，就起泡性而言，泡在3分钟以内消失，故起泡性良好。就紫外线吸收量而言，与空白试样的吸光度之差在220～241nm为0.08以下、在241～350nm为0.05以下。就高锰酸钾还原性物质量而言，高锰酸钾溶液的消耗量之差为1.0ml以下。
由实施例及比较例的结果可获知以下结论。
本发明的医疗用容器是由配合有氢化率为99％以上的嵌段共聚物氢化物、及与用于灭菌处理的高能量射线辐照剂量相对应的式1所示的W值以上的酚系抗氧化剂的树脂组合物而得到的医疗用容器，在经过高能量射线照射处理后，也不会发生由溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化(实施例1～6)。
在酚系抗氧化剂的配合量不足式1所示的W值的情况下，在高能量射线照射处理后，可确认到由溶出到水中的溶出物引起的pH的显著降低(比较例1、3、4、6～8)。
在酚系抗氧化剂的配合量不足式1所示的W值的情况下、以及追加配合磷系抗氧化剂而使总的抗氧化剂的配合量达到式1所示的W值以上的情况下，在高能量射线照射处理后也均可确认到由溶出到水中的溶出物引起的 pH的显著降低(比较例9)。
在相对于嵌段共聚物氢化物100重量份，酚系抗氧化剂的配合量超过 0.5重量份的情况下，即使在高能量射线照射处理后也不会发生由溶出到水中的溶出物引起的pH的显著降低，但会经时而发生抗氧化剂渗出到成型体的表面(比较例2、5、6)。
工业实用性
本发明的由配合有特定量的酚系抗氧化剂的特定的嵌段共聚物氢化物树脂组合物形成的医疗用成型体的基于高能量射线照射的灭菌方法，不会确认到由溶出到水中的溶出物引起的内容物的pH的大幅变化，并且，用于本发明的医疗用成型体的耐热性、低溶出性、内容物视觉辨认性等优异，作为医疗用成型体而有用。

Claims (3)

1.已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其包括：
以20～35kGy的辐照剂量E对由下述树脂组合物形成的医疗用成型体进行高能量射线照射，
所述树脂组合物含有嵌段共聚物氢化物和酚系抗氧化剂，所述嵌段共聚物氢化物是将嵌段共聚物的全部不饱和键的99％以上氢化而成的，所述嵌段共聚物包含以源自芳香族乙烯基化合物的重复单元为主要成分的至少2个聚合物嵌段[A]、和以源自链状共轭二烯化合物的重复单元为主要成分的至少1个聚合物嵌段[B]，在将全部聚合物嵌段[A]在嵌段共聚物总体中所占的重量分率设为wA、将全部聚合物嵌段[B]在嵌段共聚物总体中所占的重量分率设为wB时，wA与wB之比(wA:wB)为30:70～70:30，
并且，相对于所述嵌段共聚物氢化物100重量份，所述酚系抗氧化剂的配合量在下述式1所示的W重量份以上且0.50重量份以下，
W＝[0.46×(100－H)+0.04]×(E/25) 式1
式1中，
W表示相对于嵌段共聚物氢化物100重量份的酚系抗氧化剂的重量份，
H表示嵌段共聚物氢化物的以百分率单位表示的氢化率，H为99～100的数值，
E表示高能量射线的以kGy单位表示的辐照剂量。
2.根据权利要求1所述的已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其中，所述高能量射线为伽马射线或电子束。
3.根据权利要求1所述的已灭菌的医疗用成型体的制造方法，其中，以包封于由树脂膜形成的密闭容器中的状态对所述医疗用成型体进行高能量射线照射。
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