CN105467109A - 血液分析装置以及血液分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开血液分析装置以及血液分析方法。血液分析装置具备：流通池，流过包含血细胞的测定试样；第1光源，对在流通池中流过的测定试样，照射具有第1波长的第1光；第2光源，对在流通池中流过的测定试样，照射具有与第1波长不同的第2波长的第2光；第1受光部，接收通过对在流通池中流过的血细胞照射第1光而得到的第1前方散射光；第2受光部，接收通过对在流通池中流过的血细胞照射第2光而得到的第2前方散射光；以及处理部，根据基于从第1受光部输出的信号的第1散射光信息和基于从第2受光部输出的信号的第2散射光信息，取得红细胞数、白细胞数、以及与血红蛋白有关的值。

Description

血液分析装置以及血液分析方法
技术领域
本发明涉及血液分析装置以及血液分析方法。
背景技术
在分析血液检体的血液分析装置中，一般，进行红细胞、白细胞、血小板等血细胞的测定。为了进行这些血细胞的测定，在例如日本特开2006-292738中记载的血液分析装置中，根据测定项目，设置了用于测定红细胞数以及血小板数的RBC/PLT检测部、用于测定血液中的血色素量的HGB检测部、用于测定白细胞数的光学检测部等多个检测部。
此处，血液分析装置为了在维持能够测定的测定项目的同时抑制例如检查施设中的设置面积，期望抑制装置的大小。
发明内容
本发明的范围仅由所附的权利要求书限定，不受此发明内容说明的任何影响。
本发明的第1方式提供一种血液分析装置，具备：流通池，流过包含血细胞的测定试样；第1光源，对在流通池中流过的测定试样，照射具有第1波长的光；第2光源，对在流通池中流过的测定试样，照射具有与第1波长不同的第2波长的光；第1受光部，接收通过对在流通池中流过的血细胞照射来自第1光源的光而得到的第1散射光；第2受光部，接收通过对在流通池中流过的血细胞照射来自第2光源的光而得到的第2散射光；以及处理部，根据基于从第1受光部输出的信号的第1散射光信息和基于从第2受光部输出的信号的第2散射光信息，取得红细胞数、白细胞数以及与血红蛋白有关的值。
本发明的第2方式提供一种血液分析方法，对包含血细胞的测定试样，分别照射具有第1波长的第1光和具有与第1波长不同的第2波长的第2光，分别接收通过对血细胞照射第1光而得到的第1散射光和通过对血细胞照射第2光而得到的第2散射光，根据基于第1散射光的第1散射光信息和基于第2散射光的第2散射光信息，取得红细胞数、白细胞数以及与血红蛋白有关的值。
根据本发明，能够提供小型的血液分析装置。
附图说明
图1是示出实施方式1的血液分析装置的结构的框图。
图2(a)、(b)分别是在Y轴负方向和X轴正方向上观察了实施方式1的光学检测部的情况的示意图。
图3(a)～(d)分别是示出实施方式1的流通池、光束阻挡器、针孔以及光检测器的结构的示意图。
图4(a)是示出测定了浓度低的测定试样时的检测定时的图，图4(b)是示出测定了通常浓度的测定试样时的检测定时的图。
图5(a)是示出红细胞中包含的血红蛋白的吸收特性的图，图5(b)是示出粒子分析的仿真结果的图。
图6(a)是实施方式1的用于对红细胞、白细胞以及血小板进行分类的散布图，图6(b)是实施方式1的嵌入了映射图信息的情况的散布图，图6(c)是实施方式1的以红细胞容积和血红蛋白浓度为2轴的散布图。
图7是示出实施方式1的由血液分析装置实施的处理的流程图。
图8是示出实施方式1的在输出部中显示的画面的图。
图9(a)～(d)是示出基于实施方式1得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性的图。
图10(a)是实施方式2的用于对白细胞进行分类的散布图，图10(b)是实施方式2的变更例的用于对白细胞进行分类的散布图，图10(c)是实施方式2的用于对嗜酸性粒细胞进行分类的散布图。
图11是示出实施方式2的由血液分析装置实施的处理的流程图。
图12是示出实施方式2的在输出部中显示的画面的图。
图13是实施方式2的变更例的用于对血小板进行分类的散布图。
图14(a)～(c)是示出基于实施方式2得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性的图。
具体实施方式
在以下所示的实施方式1、2中，在用于通过检测血液检体中包含的红细胞、白细胞、血小板等并对各血细胞进行计数来进行与血液有关的检查以及分析的装置中，应用了本发明。
<实施方式1>
如图1所示，血液分析装置10具备测定部10a和信息处理部10b。测定部10a具备测定控制部11、检体吸引部12、试样调制部13、光学检测部14以及信号处理电路15。测定控制部11具备存储部11a。信息处理部10b具备处理部21、输出部22以及输入部23。处理部21具备存储部21a。
测定控制部11接收测定部10a的各部输出的信号，控制测定部10a的各部。测定控制部11与信息处理部10b进行通信。检体吸引部12通过吸引管吸引在检体容器中收容的血液检体。对试样调制部13连接了收容试剂13a的容器。试剂13a是稀释液。试剂13a还被用作用于使测定试样流入到流通池110的鞘液。试样调制部13将试剂13a和由检体吸引部12吸引的血液检体进行混合而调制测定试样。血液检体中的红细胞的形状通过试剂13a成为球状。不使用溶血剂和染色剂而进行测定试样的调制。测定试样包含血液检体中的血细胞。
光学检测部14具备流通池110、第1光源121、第2光源122以及光检测器131～133。第1光源121对在流通池110中流过的测定试样，照射具有第1波长的第1光210。第2光源122对在流通池110中流过的测定试样，照射具有与第1波长不同的第2波长的第2光220。
光检测器131具备第1受光部131a和第2受光部131b。第1受光部131a接收通过对在流通池110中流过的血细胞照射第1光210而得到的第1散射光。在实施方式1中，第1散射光是第1前方散射光211。第2受光部131b接收通过对在流通池110中流过的血细胞照射第2光220而得到的第2散射光。在实施方式1中，第2散射光是第2前方散射光221。光检测器132具备受光部132a。受光部132a接收通过对在流通池110中流过的血细胞照射第2光220而得到的第2侧方散射光222。光检测器133接收通过对在流通池110中流过的血细胞照射第1光210而得到的第1荧光213。
第1散射光也可以是后述第1侧方散射光212。即，第1受光部131a也可以配置成作为第1散射光接收第1侧方散射光212。第2散射光也可以是第2侧方散射光222。即，第2受光部131b也可以配置成作为第2散射光接收第2侧方散射光222。
第1受光部131a输出基于第1前方散射光211的信号。第2受光部131b输出基于第2前方散射光221的信号。光检测器131将从第1受光部131a和第2受光部131b输出的信号输出到信号处理电路15。受光部132a输出基于第2侧方散射光222的信号。光检测器132将从受光部132a输出的信号输出到信号处理电路15。光检测器133将基于第1荧光213的信号输出到信号处理电路15。关于光学检测部14，随后参照图2(a)、(b)和图3(a)～(d)进行说明。
信号处理电路15根据光检测器131～133输出的信号，抽出与血细胞对应的波形，计算波形的峰值、宽度、面积等。在信号处理电路15中，作为第1散射光信息，计算根据基于第1前方散射光211的信号得到的波形的峰值。在信号处理电路15中，作为第2散射光信息，计算根据基于第2前方散射光221的信号得到的波形的峰值。在信号处理电路15中，作为第3散射光信息，计算根据基于第2侧方散射光222的信号得到的波形的峰值。在信号处理电路15中，作为荧光信息，计算根据基于第1荧光213的信号得到的波形的峰值。
在将第1散射光设为第1侧方散射光212的情况下，第1散射光信息成为根据基于第1侧方散射光212的信号得到的波形的峰值。在将第2散射光设为第2侧方散射光222的情况下，第2散射光信息成为根据基于第2侧方散射光222的信号得到的波形的峰值。
信号处理电路15将第1散射光信息、第2散射光信息、第3散射光信息以及荧光信息输出到测定控制部11。测定控制部11将从信号处理电路15输出的信息存储到存储部11a。如果血液检体的测定结束，则测定控制部11将针对每个血细胞得到的第1散射光信息、第2散射光信息、第3散射光信息以及荧光信息作为测定数据发送到信息处理部10b。
处理部21接收信息处理部10b的各部输出的信号，控制信息处理部10b的各部。存储部21a存储了由处理部21执行的程序和各种数据。另外，存储部21a还被用作处理部21的作业区域。处理部21根据第1散射光信息和第2散射光信息，取得红细胞数、白细胞数以及与血红蛋白有关的值。处理部21除此之外进行血细胞的分类和计数，取得各种值。关于处理部21进行的处理，随后参照图7进行说明。
输出部22是用于显示文字信息和图形信息的显示器。输入部23是用于受理操作者的输入的键盘和鼠标。
如图2(a)、(b)所示，光学检测部14具备流通池110、第1光源121、第2光源122、光检测器131～133、准直透镜141、142、分色镜143、圆柱透镜144、聚光透镜145、146、光束阻挡器147、针孔148、准直透镜149、分色镜150、聚光透镜151、光谱滤波器152以及聚光透镜153。在图2(a)、(b)中，为便于说明，示出了相互正交的XYZ坐标轴。
如图3(a)所示，流通池110具备鞘液供给口111、试样喷嘴112、细孔部113以及废液口114。鞘液供给口111将鞘液供给到流通池110内。试样喷嘴112在流通池110内在Y轴正方向上喷射测定试样。测定试样在被包含于鞘液的状态下，通过在细孔部113中形成的流路115而进入到废液口114。流路115在Y轴方向上延伸。测定试样中包含的血细胞在排列成一列的状态下通过流路115。
返回到图2(a)、(b)，第1光源121在X轴负方向上出射第1光210。第1光210是激光。第1光210的波长被设定为400nm以上且435nm以下。在实施方式1中，第1光210的波长是约405nm。第1光源121被配置成未图示的发光部的半导体层的层叠方向与Z轴方向一致。因此，第1光210的扩散角在Z轴方向上成为最大，在Y轴方向上成为最小。第1光源121的出射光轴与准直透镜142的光轴201交叉。光轴201与Z轴平行。
第2光源122在Z轴正方向上出射第2光220。第2光220是激光。第2光220的波长被设定为610nm以上且750nm以下。在实施方式1中，第2光220的波长是约640nm。第2光源122被配置成未图示的发光部的半导体层的层叠方向与X轴方向一致。因此，第2光220的扩散角在X轴方向上成为最大，在Y轴方向上成为最小。第2光源122的出射光轴与光轴201一致。
准直透镜141将第1光210变换为平行光。准直透镜142将第2光220变换为平行光。分色镜143使第1光210反射，使第2光220透射。分色镜143被配置成通过分色镜143反射的第1光210的行进方向如图2(b)所示从Z轴方向稍微向Y轴正方向倾斜。
圆柱透镜144使第1光210和第2光220仅在X轴方向上聚束。聚光透镜145使第1光210和第2光220在Y轴方向上聚束，对焦到流通池110的流路115的位置。另外，聚光透镜145使第1光210和第2光220在X轴方向上聚束而对焦到流路115的Z轴负侧的位置。由此，对流路115，如图3(a)所示，以在X轴方向上细长的光束形状，照射第1光210和第2光220。
如图2(b)所示，通过分色镜143反射的第1光210向从Z轴方向向Y轴方向稍微倾斜的方向前进，所以流路115中的第1光210的照射位置202相比于第2光220的照射位置203向Y轴正方向偏移。第2光220的照射位置203处于光轴201上。
如果对照射位置202的血细胞照射了第1光210，则从被照射了第1光210的血细胞，产生第1前方散射光211、第1侧方散射光212以及第1荧光213。第1前方散射光211的波长和第1侧方散射光212的波长与第1光210的波长大致相同。如果对照射位置203的粒子照射了第2光220，则从被照射了第2光220的血细胞，产生第2前方散射光221、第2侧方散射光222以及第2荧光223。第2前方散射光221的波长和第2侧方散射光222的波长与第2光220的波长大致相同。
在测定试样的调制中不使用染色剂，所以第1荧光213和第2荧光223相当于自发荧光。在后述实施方式2中，根据作为从嗜酸性粒细胞产生的自发荧光的第1荧光213，进行嗜酸性粒细胞的分类。
聚光透镜146具备针对第1前方散射光211和第2前方散射光221校正色差的功能。聚光透镜146使第1前方散射光211和第2前方散射光221聚光到针孔148的位置。另外，聚光透镜146使作为第1光210和第2光220的一部分的未照射到血细胞而透射了流通池110的光聚光到光束阻挡器147的位置。如图2(b)所示，聚光透镜146的光轴与Z轴平行、并且、从光轴201向Y轴正方向偏移。由此，通过第1前方散射光211的中心的光线在透射了聚光透镜146之后，向从Z轴正方向稍微向Y轴负方向倾斜的方向前进。通过第2前方散射光221的中心的光线在透射了聚光透镜146之后，向从Z轴正方向稍微向Y轴正方向倾斜的方向前进。
如图3(b)所示，光束阻挡器147具备开口147a、147b和遮光部147c。开口147a、147b的形状是半圆形状。遮光部147c形成于开口147a与开口147b之间。光束阻挡器147由不使光透射的薄板状的部件构成。光束阻挡器147配置于第1光210以及第2光220的X轴方向的焦点位置。由此，第1光210和第2光220在遮光部147c上成为在Y轴方向上长的光束形状，被遮光部147c遮光。第1前方散射光211和第2前方散射光221的大部分经由开口147a、147b通过光束阻挡器147。
如图3(c)所示，针孔148具备在Y轴方向上排列的2个孔148a、148b。第1前方散射光211被聚光到孔148a的位置，第2前方散射光221被聚光到孔148b的位置。第1前方散射光211和第2前方散射光221分别穿过孔148a、148b。
如图3(d)所示，光检测器131是光电二极管。第1受光部131a和第2受光部131b配置于同一平面上。光检测器131输出基于照射到第1受光部131a的第1前方散射光211的信号和基于照射到第2受光部131b的第2前方散射光221的信号。
返回到图2(a)，准直透镜149将第1侧方散射光212、第2侧方散射光222、第1荧光213以及第2荧光223变换为平行光。准直透镜149的光轴与通过流通池110的流路115的平行于X轴的直线一致。分色镜150使第2侧方散射光222向Z轴正方向反射，使第1侧方散射光212、第1荧光213以及第2荧光223透射。
聚光透镜151使通过分色镜150反射的第2侧方散射光222聚光。光检测器132是光电二极管。光检测器132输出基于照射到受光部132a的第2侧方散射光222的信号。光谱滤波器152吸收第1侧方散射光212和第2荧光223，使第1荧光213透射。聚光透镜153使透射了光谱滤波器152的第1荧光213聚光。光检测器133是雪崩光电二极管。光检测器133输出基于第1荧光213的信号。
接下来，说明将第1散射光信息和第2散射光信息对应起来的方法。
如参照图2(b)说明，第1光210的照射位置202和第2光220的照射位置203相互在Y轴方向上偏移。流路115内的血细胞从照射位置203流入到照射位置202。因此，从在照射位置203处血细胞被照射第2光220起在照射位置202处相同的血细胞被照射第1光210为止，有规定的时间滞后。因此，在解析中使用基于通过第1光210产生的第1前方散射光211的第1散射光信息和基于通过第2光220产生的第2前方散射光221的第2散射光信息的情况下，需要将从同一血细胞产生的第1散射光信息和第2散射光信息相互对应起来。
如图4(a)所示，在测定了浓度低的测定试样时，第2前方散射光221的检测定时和第1前方散射光211的检测定时成为离散性。在该情况下，通常，在基于1个血细胞的第2前方散射光221的检测定时与第1前方散射光211的检测定时之间的期间，不会进入基于下一个血细胞的第2前方散射光221的检测定时。因此，能够将接着第2前方散射光221的检测定时到来的第1前方散射光211的检测定时作为针对同一血细胞的检测定时对应起来。
在图4(a)的例子中，检测定时T21～T23分别与检测定时T11～T13对应起来。基于同一血细胞的检测定时的时间差在任何血细胞的情况下都大致相同。因此，例如，取得相互对应起来的2个检测定时的时间差Δt1、Δt2、Δt3，对这些时间差进行平均，从而计算时间差Δt。由此，能够将时间差Δt用作针对各血细胞的第2前方散射光221和第1前方散射光211的检测定时的时间差。
如图4(b)所示，在测定了通常浓度的测定试样时，第2前方散射光221的检测定时和第1前方散射光211的检测定时混合在一起。在该情况下，难以将基于同一血细胞的第2前方散射光221的检测定时和第1前方散射光211的检测定时对应起来。但是，在流通池110中流过的测定试样的速度在浓度高的情况和浓度低的情况下大致相同。因此，能够将在浓度低的情况下取得的时间差Δt用作浓度高的情况下的基于同一血细胞的第2前方散射光221的检测定时和第1前方散射光211的检测定时的时间差。在图4(b)的例子中，通过使用时间差Δt，检测定时T2n、T2m分别与检测定时T1n、T1m对应起来。
在实施方式1中，在进行测定之前，使浓度低的试样流入到流通池110来预先取得时间差Δt，在实际的测定时，使用时间差Δt，将基于同一血细胞的第2散射光信息和第1散射光信息依次对应起来。同样地，在实际的测定时，使用时间差Δt，将基于同一血细胞的第2散射光信息和荧光信息依次对应起来。这样，能够通过使用预先取得的时间差Δt，将基于同一血细胞的所有信息对应起来。
接下来，说明从红细胞产生的第1前方散射光211和从除了红细胞以外的血细胞产生的第1前方散射光211的差异。除了红细胞以外的血细胞包含白细胞和血小板。
关于通过照射光而从粒子产生的散射光，根据Mie散射理论，由其粒子的粒径和折射率决定。折射率能够通过由实数部和虚数部构成的复数表示。即，如果将双折射率设为m、将折射率设为nr、将吸收设为ni，则能够通过以下的式计算双折射率m。
m＝nr+ini
根据上述式，双折射率m根据吸收ni而变化，所以如果针对光的粒子的吸收程度不同，则折射率也不同。因此，在不同的种类的粒子具有相互不同的吸收程度的情况下，如果对这些粒子照射光，则产生的散射光也相互不同。
红细胞中包含的血红蛋白具有图5(a)所示那样的吸收特性。在图5(a)中，横轴表示照射到血红蛋白的光的波长，纵轴表示吸收系数。在图5(a)中，分别示出了氧化血红蛋白和脱氧血红蛋白的吸收系数。红细胞中的血红蛋白处于氧化血红蛋白和脱氧血红蛋白混合存在的状态，一般，静脉血的血红蛋白氧饱和度为约75％，即氧化血红蛋白和脱氧血红蛋白的存在比例为3比1。因此，在血液检体中包含的红细胞中，氧化血红蛋白的性质成为支配。
在波长是400nm以上且435nm以下的范围内，氧化血红蛋白的吸收系数比其他波段大几级。另一方面，在波长是610nm以上且750nm以下的范围内，氧化血红蛋白的吸收系数比其他波段小几级。即，针对第1光210的红细胞的吸收程度和针对第2光220的红细胞的吸收程度之差大。另一方面，除了红细胞以外的血细胞不包含血红蛋白，所以针对第1光210的除了红细胞以外的血细胞的吸收程度和针对第2光220的除了红细胞以外的血细胞的吸收程度之差小。
以上来看，在红细胞和除了红细胞以外的血细胞中，针对第1光210的吸收程度和针对第2光220的吸收程度之差显著不同。因此，在红细胞和除了红细胞以外的血细胞中，在被照射第1光210的情况下产生的第1前方散射光211的强度和在被照射第2光220的情况下产生的第2前方散射光221的强度之差也不同。具体而言，在红细胞中，第1散射光信息易于小于第2散射光信息。在除了红细胞以外的血细胞中，第1散射光信息和第2散射光信息易于成为相同的程度。
接下来，说明粒子分析的仿真。
在以下的条件下进行了本仿真。将接收前方散射光的光学系的NA设为0.22。作为接收前方散射光的光学系，使用了具备聚光透镜146、光束阻挡器147、针孔148以及光检测器131的光学系。将光束阻挡器147中的遮光部147c的X轴方向的宽度设为0.3mm。将流通池110与光束阻挡器147之间设为6mm。将对流通池110照射的第1光210以及第2光220的Y轴方向上的宽度设为10μm。在本仿真中，设定了具有与红细胞同样的性质的81个球状粒子和具有与血小板同样的性质的4个球状粒子。通过仿真，计算了通过针对这些粒子照射规定波长的激光而产生的前方散射光的强度。
在本仿真中，对与红细胞和血小板相当的粒子，照射了波长405nm的第1光210和波长640nm的第2光220。将由此得到的与各粒子对应的第1散射光信息和第2散射光信息绘制在图5(b)所示的散布图300上。散布图300的横轴和纵轴分别是第1散射光信息和第2散射光信息。
接下来，根据与红细胞相当的粒子，在散布图300中，设定了映射图310。映射图310的2轴是红细胞容积和血红蛋白浓度。映射图310是根据红细胞容积的值是V30～V150、且血红蛋白浓度的值是HC22～HC46的81个粒子制作的。映射图310的格子的交点是绘制了各粒子的位置。映射图310相当于红细胞分布的范围。在健康人的红细胞中，大致，红细胞容积是V60～V120，血红蛋白浓度是HC31～HC37。接下来，根据与血小板相当的粒子，在散布图300设定了分布线320。分布线320是根据体积的值是V0.5～V33的4个粒子制作的。
根据本仿真的结果，认为从被检者提取的红细胞也分布在映射图310内，认为从被检者提取的血小板也分布在分布线320上。
在本仿真的结果中，表示红细胞的分布的映射图310相比表示血小板的分布的分布线320位于靠左上，映射图310和分布线320不重叠。认为这是因为，如上所述，通过红细胞中包含的血红蛋白吸收第1光210，第1散射光信息变得比第2散射光信息小。如果从被检者提取的血小板的体积大，则该血小板对位到分布线320的延长线321。但是，延长线321也不与映射图310重叠，所以延长线321上的血小板不与映射图310重叠。因此，根据本仿真的结果，即使在血小板的体积大的情况下，也能够精度良好地辨别红细胞和血小板。
关于血小板和白细胞，认为具有大致同样的折射率，在不具有血红蛋白这样的方面，也具有同样的性质。因此，认为白细胞也大致分布在分布线320和延长线321上。白细胞大于血小板，所以白细胞对位到第1散射光信息和第2散射光信息比血小板更大的区域。因此，根据本仿真的结果，白细胞不易与映射图310重叠，所以能够精度良好地辨别红细胞和白细胞。
因此，可知如果如实施方式1那样使用第1光210和第2光220，则能够精度良好地分类红细胞、白细胞以及血小板。
在实施方式1中，如图6(a)所示，使用在散布图400中设定的区域410、420、430，对红细胞、白细胞以及血小板进行分类。在散布图400中，根据从各血细胞得到的第1散射光信息和第2散射光信息，绘制了各血细胞。散布图400的横轴和纵轴分别是第1散射光信息和第2散射光信息。区域410、420、430分别是红细胞、白细胞以及血小板所分布的区域。在散布图400中，第2散射光信息为阈值V1以下的部分由于是包含噪声的信号所以被去除。
如图6(a)所示，红细胞以沿着分布曲线401的方式分布，白细胞和血小板以沿着分布曲线402的方式分布。分布曲线402对应于图5(b)的分布线320和延长线321。这样，在实测值中，分布曲线401、402以相互不同的角度延伸而不交叉，所以区域410、420、430不易相互重叠。
此处，图5(b)所示的映射图310是根据具有与红细胞同样的性质、且红细胞容积的值是V30～V150、且血红蛋白浓度的值是HC22～HC46的81个粒子制作的。因此，如图6(b)所示，通过在散布图400的与红细胞对应的区域410中，嵌入表示红细胞容积和血红蛋白浓度的映射图信息，从而能够针对区域410内的各血细胞，取得红细胞容积和血红蛋白浓度。另外，在图6(b)中，为便于说明，示出在图6(a)的散布图400中第1散射光信息小的部分。
具体而言，如图6(b)所示，能够在实际的测定中得到的散布图400中，应用包括映射图信息的区域410。然后，将区域410与区域410中包含的血细胞一起展开，制作图6(c)所示的散布图500，根据散布图500上的绘制位置，针对每个血细胞，取得红细胞容积和血红蛋白浓度。在散布图500中，横轴表示血红蛋白浓度，纵轴表示红细胞容积。
更具体而言，处理部21的存储部21a存储了变换信息。变换信息由变换表格和变换程序构成。变换表格是表示图6(b)所示的区域410内的81个交点绘制在图6(c)所示的散布图500的哪个位置的表格。变换程序是用于将位于图6(b)所示的区域410的交点之间的粒子根据与交点的距离变换为散布图500上的位置的程序。即，变换信息是规定第1散射光信息以及第2散射光信息的组合和红细胞容积以及血红蛋白浓度的组合的关系的信息。处理部21使用变换信息，根据第1散射光信息以及第2散射光信息，取得红细胞容积和血红蛋白浓度。
变换信息也可以仅由变换表格构成。该情况的变换表格是表示在图6(b)所示的区域410的格子间被进一步分割规定数的情况下更多的交点绘制在散布图500的哪个位置的表格。在该情况下，通过增加分割的数量，虽然变换信息的容量变大，但能够增高变换精度。
接下来，参照图7，说明由血液分析装置10实施的处理。在图7中，在测定控制部11的控制下，进行步骤S11～S17，在处理部21的控制下，进行步骤S21～S24。
如果血液分析装置10启动，则如参照图4(a)、(b)说明那样，预先取得时间差Δt。取得的时间差Δt被存储到测定部10a的存储部11a。
如图7所示，在步骤S11中，将血液检体和试剂13a进行混合，调制测定试样。该情况的测定试样的调制是不混合溶血剂和染色剂而进行的。
在步骤S12中，测定试样流入到流通池110。在步骤S13中，对在流通池110中流过的测定试样照射第1光210和第2光220。通过对在流通池110中流过的血细胞照射第1光210而得到的第1前方散射光211和第1荧光213被第1受光部131a和光检测器133受光。通过对在流通池110中流过的血细胞照射第2光220而得到的第2前方散射光221和第2侧方散射光222被第2受光部131b和受光部132a受光。
在步骤S14中，测定控制部11判定第2散射光信息是否大于图6(a)所示的阈值V1。阈值V1被设定为微小的值，被用于去除包含噪声的信号。如果在步骤S14中判定为“是”，则在步骤S15中，测定控制部11根据时间差Δt，将从同一血细胞产生的第1散射光信息、第2散射光信息、第3散射光信息以及荧光信息相互对应起来，存储到存储部11a。另一方面，如果在步骤S14中判定为“否”，则测定控制部11不存储该情况的血细胞的信息，而使处理进入到步骤S16。
在步骤S16中，测定控制部11判定是否从最初开始步骤S14之后起经过了规定时间。测定控制部11直至经过规定时间为止，针对每个血细胞，反复进行步骤S14、S15的处理。如果在步骤S16中判定为“是”，则在步骤S17中，测定控制部11将在存储部11a中存储的测定数据发送到信息处理部10b。
在步骤S21中，处理部21判定是否从测定部10a接收到测定数据。如果在步骤S21中判定为“是”，则在步骤S22中，处理部21根据图6(a)所示的散布图400，对区域410、420、430的血细胞数进行计数，分别取得红细胞数、白细胞数以及血小板数。
在步骤S22中，为便于说明，在散布图400上设定区域410、420、430，对区域410、420、430的血细胞数进行计数。但是，无需一定制作散布图400和区域410、420、430，而也可以通过数据处理取得区域410、420、430的血细胞数。
在后述处理中也是同样的。即，在步骤S23中，也无需一定制作散布图500，也可以通过数据处理取得各值。在步骤S201中，也无需一定制作散布图400和区域410、430，也可以通过数据处理取得区域410、430的血细胞数。在步骤S202中，也无需一定制作散布图700和区域710、711、712、713，也可以通过数据处理取得区域710、711、712、713的血细胞数。在步骤S203中，也无需一定制作散布图730和区域731，也可以通过数据处理取得区域731的血细胞数。
接下来，在步骤S23中，处理部21使用变换信息，将散布图400的区域410变换为图6(c)所示的散布图500。由此，处理部21针对区域410内的每个红细胞，取得红细胞容积和血红蛋白浓度。
进而，在步骤S23中，处理部21取得以下的各值。将在步骤S22中取得的红细胞数作为RBC，处理部21求出平均红细胞容积即MCV和平均红细胞血色素浓度即MCHC。MCV是通过将散布图500中的全部粒子的红细胞容积的和除以RBC而计算的。MCHC是通过将散布图500中的全部粒子的血红蛋白浓度的和除以RBC而计算的。处理部21通过MCV×MCHC计算平均红细胞血色素量即MCH。处理部21通过MCV×RBC计算血细胞比容值即HCT。处理部21通过HCT×MCHC计算血红蛋白量即HGB。HGB还能够通过MCH×RBC来计算。
这样，处理部21取得与血红蛋白有关的值、即MCHC、MCH以及HGB，取得与红细胞容积有关的值、即MCV、MCH以及HCT。
在步骤S24中，处理部21将图8所示的画面600显示于输出部22。画面600包括列表601～603、图6(a)、(b)所示的散布图400以及图6(c)所示的散布图500。列表601～603包括在步骤S22、S23中取得的值。操作者通过参照画面600，能够视觉上掌握测定结果。在画面600中，不仅包括图8所示那样的由2轴构成的散布图，而且还可以包括由进一步追加了其他参数的轴的3轴构成的散布图。
根据实施方式1，处理部21针对每个红细胞计算红细胞容积和血红蛋白浓度，制作散布图500并显示于输出部22。在后述的比较手法中使红细胞溶血而测定了血红蛋白，但在实施方式1中能够针对每个红细胞根据个别的信号进行解析，所以能够进行更高精度的分析。另外，根据表示红细胞容积和血红蛋白浓度的散布图500，还能够掌握各红细胞如何分布。操作者还能够根据该红细胞的分布信息针对测定的检体进行各种判断。
根据实施方式1，不进行溶血和染色地调制测定试样，能够使用用于测定血细胞的光学检测部14，对红细胞、白细胞以及血小板进行分类，取得与血红蛋白有关的值。由此，不需要溶血剂和染色剂，所以能够降低测定所需的成本，抑制环境负荷。作为血液分析装置10具备的试剂，仅为作为稀释液的试剂13a，进而，能够降低测定所需的成本，抑制环境负荷。
根据实施方式1，无需另外具备用于测定血红蛋白的检测部，无需具备用于测定红细胞和血小板的检测部，所以能够使血液分析装置10小型化。无需各自地准备用于进行白细胞的分类的检测部和用于测定血红蛋白的检测部，而在白细胞的分类和血红蛋白的测定中共用光学检测部14，所以能够使血液分析装置10小型化。
接下来，验证实际取得的MCV、MCHC、MCH、HGB的精度。
在该验证中，根据从不同的被检者提取的156个血液检体，比较通过实施方式1得到的结果和通过如下比较手法得到的结果，在该比较手法中，使用溶血剂和染色剂等试剂调制用于各测定项目的测定试样，分别使用RBC/PLT检测部、HGB检测部以及用于测定白细胞数的光学检测部进行测定。在比较手法中，使用希森美康株式会社制的多项目自动血细胞分析装置XN-1000进行了测定。
图9(a)～(d)的纵轴分别表示通过实施方式1得到的值。图9(a)～(d)的横轴分别表示通过比较手法得到的值。在图9(a)～(d)的图表中，将基于实施方式1得到的值和基于比较手法得到的值作为参数，分别绘制了与156个血液检体对应的点。在图9(a)～(d)的图表中，示出了与156个血液检体对应的点的近似直线。在图9(a)～(d)中，示出了将横轴设为x且将纵轴设为y的情况下的近似直线的式以及基于实施方式1得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关系数R的值。近似直线的斜率和相关系数的值都越接近1，基于实施方式1得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性越高。
如图9(a)、(c)、(d)所示，在MCV、MCH以及HGB中，基于实施方式1得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性比较高。另一方面，如图9(b)所示，在MCHC中，实施方式1的结果和比较手法的结果的相关性稍微低。但是，在实施方式1的情况下，通过MCV×MCHC计算的MCH相比于MCV、MCHC，相关性高，通过MCH×RBC计算的HGB相比于MCH，相关性高。进而，相比于MCHC，HGB的临床上的重要度高。因此，可以说基于实施方式1得到的结果具有能够替换通过使用溶血剂和染色剂等试剂来调制测定试样的比较手法得到的结果而使用的等级的精度。
<实施方式2>
在实施方式2中，与实施方式1同样地不进行溶血和染色而调制了测定试样之后，使测定试样流过流通池110，依次进行取得红细胞和血小板的信息的处理和取得白细胞的信息的处理。在实施方式2中，血液分析装置10的结构与实施方式1相同，由血液分析装置10实施的处理如后所述与实施方式1相比被变更一部分。
在实施方式2的情况下，关于红细胞和血小板的分类，与实施方式1同样地，通过在图6(a)的散布图400中设定区域410、430来进行。另一方面，关于白细胞的分类，仅取得第1散射光信息大于阈值V2的血细胞，制作图10(a)所示的散布图700。散布图700的横轴和纵轴与散布图400相同。使用在散布图700中设定的区域710，对白细胞进行分类。进而，使用在区域710内设定的区域711、712、713，分别对淋巴细胞、单核细胞以及颗粒细胞进行分类。
关于淋巴细胞、单核细胞以及颗粒细胞的分类，也可以根据区域710内的血细胞，制作图10(b)所示的散布图720来进行。散布图720的横轴和纵轴分别是第3散射光信息和第1散射光信息。在散布图720中设定的区域721、722、723分别是淋巴细胞、单核细胞、颗粒细胞分布的区域。
进而，在散布图700中，根据区域710内的血细胞，制作图10(c)所示的散布图730。散布图730的横轴和纵轴分别是荧光信息和第1散射光信息。使用在散布图730中设定的区域731，对嗜酸性粒细胞进行分类。关于嗜酸性粒细胞，如果被照射第1光210，则发出自发荧光，所以如图10(c)所示，在散布图730上，分布在荧光信息比其他白细胞大的区域。散布图730的纵轴也可以是第2散射光信息。
如图11所示，实施方式2的由测定部10a实施的处理相比于图7所示的实施方式1的由测定部10a实施的处理，代替步骤S16而追加了步骤S101，在步骤S101与步骤S17之间，追加了步骤S102～S104。实施方式2的由信息处理部10b实施的处理相比于实施方式1的由信息处理部10b实施的处理，代替步骤S22而追加了步骤S201，在步骤S23与步骤S24之间，追加了步骤S202、S203。以下，说明与实施方式1不同的步骤。
在步骤S101中，测定控制部11判定是否从最初开始步骤S14起经过了第1时间。测定控制部11直至经过第1时间为止，反复进行步骤S14、S15。由此，如果将在第1时间中在流通池110中流过的测定试样设为第1部分，则取得与基于第1部分的血细胞有关的信息。在红细胞和血小板的分类中，使用与基于第1部分的血细胞有关的信息。测定控制部11继续进行使测定试样流入到流通池110的处理和对测定试样照射第1光210和第2光220而接收各光的光的处理。
在步骤S102中，测定控制部11判定第1散射光信息是否大于图10(a)所示的阈值V2。如果在步骤S102中判定为“是”，则在步骤S103中，测定控制部11将从同一血细胞产生的第1散射光信息、第2散射光信息、第3散射光信息以及荧光信息相互对应起来，存储到存储部11a。由此，第1散射光信息是阈值V2以下的血细胞从解析对象被去除。
在步骤S104中，测定控制部11判定是否从最初开始步骤S102起经过了第2时间。第2时间比第1时间长。测定控制部11直至经过第2时间为止，反复进行步骤S102、S103。由此，如果将在第2时间中在流通池110中流过的测定试样设为第2部分，则取得与基于第2部分的血细胞有关的信息。在白细胞的分类中，使用与基于第2部分的血细胞有关的信息。
测定试样中的白细胞比红细胞少几级。但是，第2时间比第1时间长，在流通池110中流过的测定试样的速度是恒定的，所以第2部分的量比第1部分的量多。因此，在步骤S102～S104中，能够充分取得与白细胞有关的信息，所以能够提高白细胞的分类和计数的精度。如图10(a)的散布图700所示，与红细胞有关的大部分的信息未存储于存储部11a，所以能够有效地利用存储部11a的存储容量。
也可以在试样调制部13中准备浓度不同的2个测定试样，使用低浓度的测定试样，取得与红细胞有关的信息和与血小板有关的信息，使用高浓度的测定试样，取得与白细胞有关的信息。在该情况下，也能够充分地取得与白细胞有关的信息。
在步骤S201中，处理部21根据图6(a)所示的散布图400，对区域410、430的血细胞数进行计数，分别取得红细胞数和血小板数。该情况下的散布图400是基于从测定试样的第1部分得到的信息的散布图。
在步骤S202中，处理部21根据图10(a)所示的散布图700，对区域710、711、712、713内的血细胞数进行计数，分别取得白细胞数、淋巴细胞数、单核细胞数以及颗粒细胞数。散布图700是基于从测定试样的第2部分得到的信息的散布图。在步骤S203中，处理部21根据图10(c)所示的散布图730，对区域731内的血细胞数进行计数，取得嗜酸性粒细胞数。
这样，处理部21通过根据第1散射光信息和第2散射光信息设定区域710，对白细胞进行分类而计数。处理部21通过根据第1散射光信息和第2散射光信息设定区域711～713，将白细胞进一步分类为3个子群组而计数。处理部21通过根据第1散射光信息、第2散射光信息以及荧光信息设定区域731，对嗜酸性粒细胞进行分类而计数。
在步骤S24中，处理部21将图12所示的画面610显示于输出部22。画面610包括列表611～613、图6(a)、(b)所示的散布图400、图6(c)所示的散布图500、图10(a)所示的散布图700以及图10(c)所示的散布图730。列表611、613包括在步骤S201、S23中取得的值。列表612包括在步骤S202、S203中取得的值。
也可以使用测定试样的第2部分，取得与白细胞和血小板有关的信息。在该情况下，在步骤S102中，测定控制部11在第2散射光信息大于阈值V1的情况下，存储基于各光的信息。处理部21根据从测定试样的第1部分得到的信息，针对红细胞进行分类和计数，根据从测定试样的第2部分得到的信息，针对白细胞和血小板进行分类和计数。使用比第1部分更多的量的第2部分，取得与白细胞和血小板有关的信息，所以能够针对数量比红细胞少的白细胞和血小板，提高分类和计数的精度。
也可以在测定了测定试样的第1部分和第2部分之后，进而将测定试样的第3部分测定第3时间。在该情况下，第3时间比第1时间长，第3部分的量比第1部分的量多。测定控制部11在第2散射光信息大于阈值V1并且小于阈值V3时，将基于各光的信息存储到存储部11a。处理部21根据图13所示的散布图800，对区域810内的血细胞数进行计数，取得血小板数。散布图800的横轴和纵轴与散布图400相同。散布图800是基于从第3部分得到的信息的散布图。
接下来，验证实际取得的淋巴细胞数、单核细胞数以及颗粒细胞数的精度。
在该验证中，根据从不同的被检者提取的8个血液检体，比较通过基于实施方式2的处理得到的结果和通过使用溶血剂和染色剂等试剂来调制测定试样的比较手法得到的结果。
图14(a)～(c)的纵轴分别表示通过实施方式2得到的血细胞在整体的血细胞中所占的比例。图14(a)～(c)的横轴分别表示通过比较手法得到的血细胞在整体的血细胞中所占的比例。在图14(a)～(c)的图表中，将基于实施方式2得到的值和基于比较手法得到的值作为参数，分别绘制了与8个血液检体对应的点。在图14(a)～(c)的图表中，示出了与8个血液检体对应的点的近似直线。在图14(a)～(c)中，示出了将横轴设为x且将纵轴设为y的情况下的近似直线的式以及基于实施方式2得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关系数R2的值。近似直线的斜率和相关系数的值都越接近1，基于实施方式2得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性越高。
如图14(a)、(c)所示，在淋巴细胞和颗粒细胞中，基于实施方式2得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性比较高。因此，根据实施方式2可知，淋巴细胞和颗粒细胞的结果具有与使用溶血剂和染色剂等试剂来调制测定试样的比较手法相同的程度的精度。另一方面，如图14(b)所示，在单核细胞中，基于实施方式2得到的结果和基于比较手法得到的结果的相关性稍微低。但是，在实施方式2中，如果调整血液检体的稀释度和第2时间，则存在基于实施方式2得到的单核细胞的结果和基于比较手法得到的单核细胞的结果的相关性提高的可能性。

Claims (18)

1.一种血液分析装置，具备：
流通池，流过包含血细胞的测定试样；
第1光源，对在所述流通池中流过的所述测定试样，照射具有第1波长的光；
第2光源，对在所述流通池中流过的所述测定试样，照射具有与所述第1波长不同的第2波长的光；
第1受光部，接收通过对在所述流通池中流过的血细胞照射来自所述第1光源的光而得到的第1散射光；
第2受光部，接收通过对在所述流通池中流过的血细胞照射来自所述第2光源的光而得到的第2散射光；以及
处理部，根据基于从所述第1受光部输出的信号的第1散射光信息和基于从所述第2受光部输出的信号的第2散射光信息，取得红细胞数、白细胞数以及与血红蛋白有关的值。
2.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
还具备调制所述测定试样的试样调制部，
所述试样调制部不使血液检体中的红细胞溶血而调制所述测定试样。
3.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据所述第1散射光信息以及所述第2散射光信息，取得血小板数。
4.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据基于从所述第1受光部输出的信号的第1散射光信息和基于从所述第2受光部输出的信号的第2散射光信息，取得与红细胞容积有关的值。
5.根据权利要求4所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部使用规定所述第1散射光信息以及所述第2散射光信息的组合和红细胞容积以及血红蛋白浓度的组合的关系的变换信息，根据所述第1散射光信息以及所述第2散射光信息，取得与血红蛋白浓度有关的值以及与所述红细胞容积有关的值。
6.根据权利要求5所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据所述与血红蛋白浓度有关的值以及所述红细胞数，取得平均红细胞血色素浓度。
7.根据权利要求4所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据所述与红细胞容积有关的值以及所述红细胞数，取得平均红细胞容积。
8.根据权利要求7所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据所述平均红细胞容积以及所述红细胞数，取得血细胞比容值。
9.根据权利要求8所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据所述平均红细胞色素浓度以及所述血细胞比容值，取得血红蛋白量。
10.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
所述处理部根据所述第1散射光信息以及所述第2散射光信息，将白细胞进一步分类为多个子群组而计数。
11.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
使用所述测定试样的第1部分取得红细胞数，使用比所述测定试样的所述第1部分多的量的第2部分取得白细胞数。
12.根据权利要求11所述的血液分析装置，其特征在于，
将在第1时间中在所述流通池中流过的所述测定试样作为所述第1部分取得所述红细胞数，将在比所述第1时间长的第2时间中在所述流通池中流过的所述测定试样作为所述第2部分取得所述白细胞数。
13.根据权利要求11所述的血液分析装置，其特征在于，
在针对所述第2部分的处理中，从解析对象去除所述第1散射光信息是规定的阈值以下的血细胞。
14.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
所述第1光源照射400nm以上且435nm以下的波长的光，所述第2光源照射610nm以上且750nm以下的波长的光。
15.根据权利要求1所述的血液分析装置，其特征在于，
还具备输出通过所述处理部取得的值的输出部。
16.根据权利要求15所述的血液分析装置，其特征在于，
所述输出部将散布图和所述与血红蛋白有关的值一起显示，所述散布图将所述第1散射光信息以及所述第2散射光信息作为坐标轴。
17.根据权利要求4所述的血液分析装置，其特征在于，
还具备输出通过所述处理部取得的值的输出部，
所述输出部将散布图和所述与血红蛋白有关的值一起显示，所述散布图将所述与红细胞容积有关的值以及所述与血红蛋白浓度有关的值作为坐标轴。
18.一种血液分析方法，其特征在于，
对包含血细胞的测定试样，分别照射具有第1波长的第1光和具有与所述第1波长不同的第2波长的第2光，
分别接收通过对所述血细胞照射所述第1光而得到的第1散射光和通过对所述血细胞照射所述第2光而得到的第2散射光，
根据基于所述第1散射光的第1散射光信息和基于所述第2散射光的第2散射光信息，取得红细胞数、白细胞数以及与血红蛋白有关的值。
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