CN105439862A - 一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法 - Google Patents
一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入乙醇胺1.13mol,氯化亚铜0.5mol,控制搅拌速度130—160rpm,待乙醇胺完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯0.65mol,滴加时间控制在2—3h,升高溶液温度至70--75℃，维持加热状态50—70min,冷却后有固体析出，滴加乙胺1.1—1.3mol,滴加时间控制在2—3h,保持回流状态4—5h,加入氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至5--8℃,环己烷提取3—5次，合并提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸出环己烷，然后减压蒸馏，收集185--195℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体二乙基丙二酸二乙酯；其中，步骤所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤所述的环己烷质量分数为80—85％，步骤所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种。<!-- 2 -->
Description
技术领域
本发明涉及一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法。
背景技术
巴比妥药物具镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫作用。还可用作麻醉前给药，与解热镇痛药合用时可增强后者的镇痛作用。这些年报告本品可用于预防新生儿高胆红素血症及脑核性黄疸，还可治疗胆汁郁积症。对脑水肿病人加用苯巴比妥后，脑水肿脑疝好转快，血压易稳定，脑血管痉挛及再出血亦减少。内服本品配合肌注绒毛膜促性腺激素治疗原发性不孕症。亦可治疗多囊卵综合征，减少早产儿颅内出血的发病率。内服本品还可增加罂粟碱对脑血管痉挛等疾病的疗效。巴比妥类在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制。此作用主要见于GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的Cl内流，减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮类不同，巴比妥类是通过延长氯通道开放时间而增加Cl内流，引起超极化。较高浓度时，则抑制Ca依赖性动作电位，抑制Ca依赖性递质释放，并且呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加Cl内流。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。二乙基丙二酸二乙酯作为巴比妥药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入乙醇胺(3)1.13mol,氯化亚铜0.5mol,控制搅拌速度130—160rpm,待乙醇胺完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯(2)0.65mol,滴加时间控制在2—3h,升高溶液温度至70--75℃，维持加热状态50—70min,冷却后有固体析出，滴加乙胺(4)1.1—1.3mol,滴加时间控制在2—3h,保持回流状态4—5h,加入氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至5--8℃,环己烷提取3—5次，合并提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸出环己烷，然后减压蒸馏，收集185--195℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体二乙基丙二酸二乙酯(1)。
步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80—85％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6—1.7kPa,步骤(i)所述的乙腈质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法
实例1：
在反应容器中加入乙醇胺(3)1.13mol,氯化亚铜0.5mol,控制搅拌速度130rpm,待乙醇胺完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯(2)0.65mol,滴加时间控制在2h,升高溶液温度至70℃，维持加热状态50min,冷却后有固体析出，滴加乙胺(4)1.1mol,滴加时间控制在2h,保持回流状态4h,加入质量分数为15％氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至5℃,环己烷提取3次，合并提取液，硝酸钠溶液洗涤，硫酸钙脱水，蒸出环己烷，然后1.6kPa减压蒸馏，收集185--195℃的馏分，在质量分数为90％乙腈中重结晶，得晶体二乙基丙二酸二乙酯120.74g,收率86％。
实例2：
在反应容器中加入乙醇胺(3)1.13mol,氯化亚铜0.5mol,控制搅拌速度140rpm,待乙醇胺完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯(2)0.65mol,滴加时间控制在2h,升高溶液温度至72℃，维持加热状态60min,冷却后有固体析出，滴加乙胺(4)1.2mol,滴加时间控制在2h,保持回流状态4h,加入质量分数为17％氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至7℃,环己烷提取4次，合并提取液，硫酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，蒸出环己烷，然后1.65kPa减压蒸馏，收集185--195℃的馏分，在质量分数为925％乙腈中重结晶，得晶体二乙基丙二酸二乙酯124.96g,收率89％。
实例3：
在反应容器中加入乙醇胺(3)1.13mol,氯化亚铜0.5mol,控制搅拌速度160rpm,待乙醇胺完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯(2)0.65mol,滴加时间控制在3h,升高溶液温度至75℃，维持加热状态70min,冷却后有固体析出，滴加乙胺(4)1.3mol,滴加时间控制在3h,保持回流状态5h,加入质量分数为20％氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至8℃,质量分数为85％环己烷提取5次，合并提取液，硝酸钠溶液洗涤，硫酸钙脱水，蒸出环己烷，然后1.7kPa减压蒸馏，收集185--195℃的馏分，在质量分数为95％乙腈中重结晶，得晶体二乙基丙二酸二乙酯130.57g,收率93％。
Claims (4)
1.一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入乙醇胺(3)1.13mol,氯化亚铜0.5mol,控制搅拌速度130—160rpm,待乙醇胺完全溶解之后，滴加丙二酸二乙酯(2)0.65mol,滴加时间控制在2—3h,升高溶液温度至70--75℃，维持加热状态50—70min,冷却后有固体析出，滴加乙胺(4)1.1—1.3mol,滴加时间控制在2—3h,保持回流状态4—5h,加入氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至5--8℃,环己烷提取3—5次，合并提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸出环己烷，然后减压蒸馏，收集185--195℃的馏分，在乙腈中重结晶，得晶体二乙基丙二酸二乙酯(1)；其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80—85％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种。
2.根据权利要求1所述一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种。
3.根据权利要求1所述一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6—1.7kPa。
4.根据权利要求1所述一种巴比妥药物中间体二乙基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为90—95％。
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