CN104230882A - 一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，该方法以度洛西汀游离碱或其盐在酸试剂的存在下，重排一步法，同时制备出了度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D及E，且在制备每种杂质时，针对具体物质采用不同的精制方法，使制备所得的每一种杂质都具有较高的纯度，且由于在一个反应中同时制备了杂质B、C、D及E，有效缩短了各种杂质的合成路线。

Description

一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀是Eli Lilly公司开发的一种5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5一羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀自2004年在美国首次上市后，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激性尿失禁症、缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这5种神经病学相关疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好，疗效确切且显效快，用药方案又简便，副反应少，故得到临床的迅速和广泛接受。
目前，对度洛西汀的研究多用于治疗各种慢性疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和慢性腰痛等，未来临床用途可望得到进一步的扩展，市场潜力巨大，值得临床和市场关注。度洛西汀长期治疗时的生命体征和体重改变与先前治疗无差异，在急性期治疗中会引起血压和心率的轻微增加，体重在早期治疗时下降，在随后的长期治疗中轻度增加。度洛西汀杂质可以用于度洛西汀生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高度洛西汀的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。以下为度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D、E的结构式：
现有技术中度洛西汀杂质的制备已经得到披露，如名称为Novel acid catalysedrearrangement of duloxetined(Indian Journal of Chemistry Vol.46B,October 2007,1695–1698.)的文献，披露了一种制备度洛西汀盐酸盐已知杂质的方法，该方法以度洛西汀游离碱或其盐为原料，采用一步法制备出了杂质C、D及E，但是该方法是采用柱层析的后处理方法，不仅操作步骤繁琐，也直接导致度洛西汀盐酸盐杂质制备的纯度及收率较低。
专利WO2007/105021披露了一种以度洛西汀游离碱或其盐为原料采用一步法制备杂质C的方法，该方法的所得度洛西汀盐酸盐杂质C的纯度为99.8％、产率为65.4％；专利US2009/275760及EP2107057也分别披露了以度洛西汀游离碱或其盐为原料采用一步法制备杂质C的方法，其中，US2009/275760未对产物进行提纯，导致度洛西汀盐酸盐杂质C的纯度较低，而EP2107057所披露的方法也存在产率低的问题。并且，上述方法均只能得得一种杂质，有待改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种合成路线短、所得产品纯度高且能同时制备杂质B、C、D、E的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，反应式如下：
其特征在于包括以下步骤：
(1)将下式I的化合物加入酸试剂或路易斯酸中，升温至35～40℃并保温反应5～24h，然后降温至20～25℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入有机溶剂中，升温至40～45℃并在该温度下搅拌30min～50min，然后降温至20～25℃并过滤，所得固体即为杂质B；
(3)将步骤(1)所得滤液N于40～45℃下去减压蒸馏得到残液F，将该残液F加入有机溶剂中于20～25℃下搅拌析晶并过滤得到滤饼X及滤液Y，将滤饼X加入有机溶剂中于20～25℃下搅拌析晶得到滤饼S及滤液T，所述的滤饼S即为杂质C；
(4)将步骤(3)中的滤液Y于40～45℃下去减压蒸馏析出固体P，将固体P加入有机溶剂中并在搅拌作用下升温至40～50℃，趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至0～5℃析晶、过滤，所得固体即为杂质D；
(5)将步骤(3)中的滤液T于40～45℃下去减压蒸馏得到残液W，将该残液W加入有机溶剂中，在搅拌作用下降温至0～5℃析晶、过滤，所得滤液于40～50℃下去减压蒸馏将残留的有机溶剂蒸除至尽，所得残液即为杂质E。
作为优选，步骤(1)中所述的酸试剂为盐酸、氢溴酸、氯化氢气体、溴化氢气体中的一种与有机溶剂的混合液；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、正己烷中的一种。
作为优选，步骤(1)中所述的路易斯酸试剂为三氯化铝、氯化锌、氯化铁的一种。
上述各方案中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、正己烷中的一种。
进一步优选，所述的酸试剂为乙酸乙酯的氯化氢溶液，且该溶液的浓度为10～13％。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以度洛西汀游离碱或其盐在酸试剂或路易斯酸试剂的存在下，重排一步法，同时制备出了度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D及E，且在制备每种杂质时，针对具体物质采用不同的精制方法，使制备所得的每一种杂质都具有较高的纯度，且由于在一个反应中同时制备了杂质B、C、D及E，有效缩短了各种杂质的合成路线。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备杂质B的HPLC图谱；
图2为本发明实施例1所制备杂质C的HPLC图谱；
图3为本发明实施例1所制备杂质D的HPLC图谱；
图4为本发明实施例1所制备杂质E的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下向100mL的三口烧瓶中加入下式I的化合物10g、乙酸乙酯50mL及浓度为12.6％的乙酸乙酯的氯化氢溶液8mL，搅拌10min，升温至35℃并保温24h，然后降温至20℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入100mL的四口烧瓶中，并加入35mL乙酸乙酯，升温至40℃并在该温度下搅拌30min，然后降温至20℃并过滤，得到固体约1g，该固体即为杂质B。
如图1所示，所得杂质B的收率为19.5％，纯度为97.74％。
(3)将步骤(1)所得滤液N于40℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液F4.70g，将该残液F加入30mL乙酸乙酯中，于25℃下搅拌析晶24h，过滤得到滤饼X约4.2g及滤液Y，将滤饼X加入20mL甲醇中于20℃下搅拌析晶12h，得到滤饼S约3.5g及滤液T，滤饼S即为杂质C。
如图2所示，所得杂质C的收率为35％，纯度为99.85％。
(4)将步骤(3)中的滤液Y于40℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，析出固体P，将固体P加入50mL正己烷中并在搅拌作用下升温至50℃，搅拌2h后趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至0℃析晶12h、过滤，得到固体约1.1g，即为杂质D。
如图3所示，所得杂质D的收率为25.5％，纯度为99.11％。
(5)将步骤(3)中的滤液T于40℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液W，将该残液W加入20mL乙酸乙酯中，在搅拌作用下降温至0℃析晶12h、过滤，所得滤液于50℃下去减压蒸馏，将残留的乙酸乙酯蒸除至尽，得残液约2g，即为杂质E。
如图4所示，所得杂质E的收率为20％，纯度为97.52％。
实施例2：
本实施例的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下向100mL的三口烧瓶中加入下式I的化合物10g、乙酸异丙酯酯50mL及浓度为10％的乙酸异丙酯的溴化氢溶液8mL，搅拌10min，升温至40℃并保温5h，然后降温至25℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入100mL的四口烧瓶中，并加入35mL乙酸异丙酯，升温至45℃并在该温度下搅拌50min，然后降温至25℃并过滤，得到固体约0.8g，该固体即为杂质B。所得杂质B的收率为15.6％，纯度为97.74％。
(3)将步骤(1)所得滤液N于45℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液F4.50g，将该残液F加入30mL乙酸异丙酯中，于20℃下搅拌析晶24h，过滤得到滤饼X约3.5g及滤液Y，将滤饼X加入20mL甲醇中于25℃下搅拌析晶12h，得到滤饼S约3g及滤液T，滤饼S即为杂质C。所得杂质C的收率为33.68％，纯度为99.85％。
(4)将步骤(3)中的滤液Y于45℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，析出固体P，将固体P加入50mL正己烷中并在搅拌作用下升温至40℃，搅拌2h后趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至5℃析晶12h、过滤，得到固体约1g，即为杂质D。所得杂质D的收率为23.16％，纯度为99.11％。
(5)将步骤(3)中的滤液T于45℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液W，将该残液W加入20mL乙酸异丙酯中，在搅拌作用下降温至3℃析晶12h、过滤，所得滤液于40℃下去减压蒸馏，将残留的乙酸异丙酯蒸除至尽，得残液约1.5g，即为杂质E。所得杂质E的收率为16.84％，纯度为97.52％。
实施例3：
本实施例的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下向100mL的三口烧瓶中加入下式I的化合物10g、乙酸乙酯50mL及浓度为35％的盐酸水溶液8mL，搅拌10min，升温至37℃并保温10h，然后降温至22℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入100mL的四口烧瓶中，并加入35mL乙酸乙酯，升温至42℃并在该温度下搅拌35min，然后降温至22℃并过滤，得到固体约0.55g，该固体即为杂质B。所得杂质B的收率为10.72％，纯度为97.74％。
(3)将步骤(1)所得滤液N于44℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液F4.0g，将该残液F加入30mL乙酸乙酯中，于22℃下搅拌析晶24h，过滤得到滤饼X约3g及滤液Y，将滤饼X加入20mL甲醇中于21℃下搅拌析晶12h，得到滤饼S约2.3g及滤液T，滤饼S即为杂质C。所得杂质C的收率为25.82％，纯度为99.85％。
(4)将步骤(3)中的滤液Y于42℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，析出固体P，将固体P加入50mL正己烷中并在搅拌作用下升温至46℃，搅拌2h后趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至2℃析晶12h、过滤，得到固体约0.8g，即为杂质D。所得杂质D的收率为18.53％，纯度为99.11％。
(5)将步骤(3)中的滤液T于43℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液W，将该残液W加入20mL乙酸乙酯中，在搅拌作用下降温至2℃析晶12h、过滤，所得滤液于43℃下去减压蒸馏，将残留的乙酸乙酯蒸除至尽，得残液约1g，即为杂质E。所得杂质E的收率为11.23％，纯度为97.52％。
实施例4：
本实施例的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下向100mL的三口烧瓶中加入下式I的化合物10g、乙酸乙酯50mL及浓度为40％的氢溴酸水溶液8mL，搅拌10min，升温至39℃并保温15h，然后降温至21℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入100mL的四口烧瓶中，并加入35mL乙酸乙酯，升温至44℃并在该温度下搅拌40min，然后降温至21℃并过滤，得到固体约0.45g，该固体即为杂质B。所得杂质B的收率为8.77％，纯度为97.74％。
(3)将步骤(1)所得滤液N于42℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液F3.3g，将该残液F加入30mL乙酸乙酯中，于24℃下搅拌析晶24h，过滤得到滤饼X约2g及滤液Y，将滤饼X加入20mL甲醇中于23℃下搅拌析晶12h，得到滤饼S约1.5g及滤液T，滤饼S即为杂质C。所得杂质C的收率为16.84％，纯度为99.85％。
(4)将步骤(3)中的滤液Y于43℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，析出固体P，将固体P加入50mL正己烷中并在搅拌作用下升温至48℃，搅拌2h后趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至3℃析晶12h、过滤，得到固体约0.9g，即为杂质D。所得杂质D的收率为20.84％，纯度为99.11％。
(5)将步骤(3)中的滤液T于42℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液W，将该残液W加入20mL乙酸乙酯中，在搅拌作用下降温至5℃析晶12h、过滤，所得滤液于45℃下去减压蒸馏，将残留的乙酸乙酯蒸除至尽，得残液约0.5g，即为杂质E。所得杂质E的收率为5.61％，纯度为97.52％。
实施例5：
本实施例的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)室温下向100mL的三口烧瓶中加入下式I的化合物10g、乙酸乙酯50mL及无水三氯化铝3g，搅拌10min，升温至36℃并保温20h，然后降温至24℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入100mL的四口烧瓶中，并加入35mL乙酸乙酯，升温至41℃并在该温度下搅拌45min，然后降温至24℃并过滤，得到固体约0.6g，该固体即为杂质B。所得杂质B的收率为11.7％，纯度为97.74％。
(3)将步骤(1)所得滤液N于41℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液F2.70g，将该残液F加入30mL乙酸乙酯中，于23℃下搅拌析晶24h，过滤得到滤饼X约1.8g及滤液Y，将滤饼X加入20mL甲醇中于24℃下搅拌析晶12h，得到滤饼S约1g及滤液T，滤饼S即为杂质C。所得杂质C的收率为11.23％，纯度为99.85％。
(4)将步骤(3)中的滤液Y于41℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，析出固体P，将固体P加入50mL正己烷中并在搅拌作用下升温至42℃，搅拌2h后趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至1℃析晶12h、过滤，得到固体约0.85g，即为杂质D。所得杂质D的收率为19.69％，纯度为99.11％。
(5)将步骤(3)中的滤液T于44℃、真空度P＝-0.099MPa下去减压蒸馏至无馏分馏出，得到残液W，将该残液W加入20mL乙酸乙酯中，在搅拌作用下降温至4℃析晶12h、过滤，所得滤液于49℃下去减压蒸馏，将残留的乙酸乙酯蒸除至尽，得残液约0.95g，即为杂质E。所得杂质E的收率为15.6％，纯度为97.52％。

Claims (5)

1.一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将下式I的化合物加入酸试剂中，升温至35～40℃并保温反应5～24h，然后降温至20～25℃，并在该温度下过滤得到滤饼M及滤液N；
(2)将步骤(1)所得滤饼M加入有机溶剂中，升温至40～45℃并在该温度下搅拌30min～50min，然后降温至20～25℃并过滤，所得固体即为杂质B；
(3)将步骤(1)所得滤液N于40～45℃下去减压蒸馏得到残液F，将该残液F加入有机溶剂中于20～25℃下搅拌析晶并过滤得到滤饼X及滤液Y，将滤饼X加入有机溶剂中于20～25℃下搅拌析晶得到滤饼S及滤液T，所述的滤饼S即为杂质C；
(4)将步骤(3)中的滤液Y于40～45℃下去减压蒸馏析出固体P，将固体P加入有机溶剂中并在搅拌作用下升温至40～50℃，趁热过滤，所得滤液在搅拌作用下降温至0～5℃析晶、过滤，所得固体即为杂质D；
(5)将步骤(3)中的滤液T于40～45℃下去减压蒸馏得到残液W，将该残液W加入有机溶剂中，在搅拌作用下降温至0～5℃析晶、过滤，所得滤液于40～50℃下去减压蒸馏将残留的有机溶剂蒸除至尽，所得残液即为杂质E。
2.根据权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酸试剂为盐酸、氢溴酸、氯化氢气体、溴化氢气体中的一种与有机溶剂的混合液；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、正己烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的路易斯酸试剂为三氯化铝、氯化锌、氯化铁中的一种。
4.根据权利要求1所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种。
5.根据权利要求2所述的度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，其特征在于：所述的酸试剂为乙酸乙酯的氯化氢溶液，且该溶液的浓度为10～13％。
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