CN105434380A - 一种盐酸曲美他嗪片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及了一种盐酸曲美他嗪片，本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及盐酸曲美他嗪片及其一种制备方法，由盐酸曲美他嗪混合颗粒与辅料直接压片而成；所述的盐酸曲美他嗪混合颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，盐酸曲美他嗪与枸橼酸钾的重量比为1:1-5。本发明的盐酸曲美他嗪片解决了盐酸曲美他嗪片稳定性差，有关物质易降解的缺点，提高了盐酸曲美他嗪片稳定性，具有更理想的安全性。

Description

一种盐酸曲美他嗪片
技术领域
本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪片及其一种制备方法。
背景技术
盐酸曲美他嗪(TrimetazidineHydrochloride，商品名“万爽力”)由法国施维雅药厂于二十世纪六十年代研制、生产，是第一个作用于心肌细胞代谢的药物，在心肌缺血状态下，使心脏能量代谢处于最适宜的状态。盐酸曲美他嗪结构式：
盐酸曲美他嗪具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时，能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。亦能增加患者对强心甙的耐受性。它有抗缺血作用，但不影响血流动力学，也不降低心率、血压。它直接对心肌细胞提供保护作用。其主要机制是(1)优化心脏能量代谢，有效地减轻心肌缺血相关的症状，增强心肌葡萄糖代谢，有利于改善心功能和减轻组织损伤。研究证实曲美他嗪在心肌缺血时可以增加高浓度脂肪酸灌注的离体心脏的葡萄糖代谢水平从而保护心脏。(2)曲美他嗪可以通过保护线粒体功能减轻缺血再灌注后心肌损伤。(3)曲美他嗪增加葡萄糖的有氧氧化，减少了H+和乳酸堆积造成的细胞内酸中毒，酸中毒所造成的钙超载损伤也相应的减少。(4)曲美他嗪抑制中性粒细胞蓄积而达到抗缺血作用。
曲美他嗪口服后吸收迅速。曲美他嗪20mg单次口服后，1.8h达到血浆浓度峰值，血浆浓度峰值为53.6μg·L-1。其生物利用度高，可达88.7％。曲美他嗪蛋白结合率约为16％，血浆分布容积为318.6L。曲美他嗪T1/2为6h，80％药物从肾脏排泄(其中62％为原形)。盐酸曲美他嗪总清除率为37.45L·h-1。曲美他嗪不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响
盐酸曲美他嗪分子中含有一分子的哌嗪，哌嗪在盐酸曲美他嗪片储存过程中易脱落降解为新的杂质，从而对人体造成伤害。哌嗪毒性较大，中国药典2015版药典二部盐酸曲美他嗪片标准中对哌嗪进行了专门的控制，限度为0.1％，但现有技术对盐酸曲美他片中有关物质哌嗪降解的技术障碍尚未有方法进行解决。
CN101283992A公开了一种盐酸曲美他嗪分散片及其制备方法，其采用其方法制备的盐酸曲美他嗪分散片解决了分散性的缺点，但未能解决长期储存过中盐酸曲美他嗪降解为哌嗪的趋势。
CN105055352A公开了盐酸曲美他嗪片及其制备方法，其采用其方法制备的盐酸曲美他嗪片解决了盐酸曲美他嗪可压性不好，成型较难的缺点，但未能解决长期储存过中盐酸曲美他嗪降解为哌嗪的趋势。
因此研制开发一种安全高，稳定好的盐酸曲美他嗪片迫在眉捷。
发明内容：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种生产工艺简单、安全高，稳定好的盐酸曲美他嗪片及其制备方法。
与现有技术相比，本发明涉及的采用干法制粒的盐酸曲美他嗪片具有如下优点和显著进步：(1)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产；(3)盐酸曲美他嗪与枸橼酸钾、枸橼酸以组合物的方式存在，长期放置后盐酸曲美他嗪降解为哌嗪的含量很小。
本发明的目的是以下方案实现的：
一种盐酸曲美他嗪片，由盐酸曲美他嗪混合颗粒与辅料直接压片而成；所述的盐酸曲美他嗪混合颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，盐酸曲美他嗪与枸橼酸钾的重量比为1:1-5，盐酸曲美他嗪与枸橼酸的重量比为1:1-5。
优选地，上述的盐酸曲美他嗪片，其中盐酸曲美他嗪与枸橼酸钾的重量比为1:1.8-2.2。
进一步优选地，上述的盐酸曲美他嗪片，其中盐酸曲美他嗪与枸橼酸钾的重量比为1:2.0-2.2。
优选地，上述的盐酸曲美他嗪片，盐酸曲美他嗪与枸橼酸的重量比为1:2.4-2.6。
进一步优选地，上述的盐酸曲美他嗪片，其中盐酸曲美他嗪与枸橼酸的重量比为1:2.5-2.6。
本发明所述的盐酸曲美他嗪片，其中所述的药学上可接受的辅料包含填充剂和润滑剂。所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种；所述的填充剂优选的是乳糖、微晶纤维素。所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。所述的润滑剂优选的是硬脂酸镁。
本发明提供一种上述盐酸曲美他嗪片的制备方法，包含以下步骤：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与药学上可接受的辅料直接压片而成。
附图说明
图1为实施例5、实施例6、实施例7制成的盐酸曲美他嗪片和采用CN101283992A制成的盐酸曲美他嗪分散片、CN105055352A制成的盐酸曲美他嗪片加速6个月总有关物质变化曲线图。
图2为实施例5、实施例6、实施例7制成的盐酸曲美他嗪片和采用CN101283992A制成的盐酸曲美他嗪分散片、CN105055352A制成的盐酸曲美他嗪片加速6个月哌嗪变化曲线图。
图3为实施例5、实施例6、实施例7制成的盐酸曲美他嗪片和采用CN101283992A制成的盐酸曲美他嗪分散片、CN105055352A制成的盐酸曲美他嗪片加速6个月最大单个杂质变化曲线图。
具体实施方式
本发明得到的盐酸曲美他嗪片具有方法简单、安全高，稳定好的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与甘露醇、淀粉、乳糖、滑石粉、山嵛酸甘油酯混合均匀直接压片而成。
实施例2：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与糊精、硫酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸混合均匀直接压片而成。
实施例3：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例4：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例5：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例6：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例7：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例8：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例9：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例10：
处方：
制法：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与磷酸氢钙、预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀直接压片而成。
实施例11：
对采用实施例5、实施例6、实施例7制成的盐酸曲美他嗪片和采用CN101283992A制成的盐酸曲美他嗪分散片、CN105055352A制成的盐酸曲美他嗪片进行加速6个月有关物质考察。
有关物质参照中国药典2015版二部第938～939页盐酸曲美他嗪片项下方法进行测定。哌嗪的方法如下：
色谱柱：100％二甲基聚硅氧烷为固定相，如安捷伦DB-1毛细管色谱柱(30m×0.53mm×3.0μm)
柱温：起始温度为70℃，维持2min，以10℃/min的速率升温至230℃，维持7min
检测器温度：260℃
进样口温度：250℃
载气：氮气
流速：3.0ml/min
进样量：1.0μl
分流比：20:1
空白溶剂：乙醇；
哌嗪对照品溶液：称取哌嗪对照品适量(约10mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加入乙醇适量，振摇使溶解，并用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml至100ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为哌嗪对照品溶液。
盐酸曲美他嗪片溶液：称取盐酸曲美他嗪片粉适量(约含100mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加入乙醇适量，振摇使溶解，并用乙醇稀释至刻度，摇匀，过虑，精密量取1ml至10ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为盐酸曲美他嗪片溶液。
精密量取盐酸曲美他嗪片溶液与哌嗪对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。
表1盐酸曲美他嗪片加速6个月总有关物质变化考察表
总有关物质 0天 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月
实施例3 0.11％ 0.12％ 0.12％ 0.14％ 0.16％
实施例4 0.12％ 0.11％ 0.12％ 0.13％ 0.15％
实施例5 0.11％ 0.11％ 0.12％ 0.15％ 0.15％
CN101283992A 0.12％ 0.23％ 0.37％ 0.41％ 0.56％
CN105055352A 0.13％ 0.21％ 0.33％ 0.39％ 0.45％
表2盐酸曲美他嗪片加速6个月哌嗪变化考察表
哌嗪 0天 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月
实施例3 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
实施例4 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
实施例5 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
CN101283992A 未检出 0.01％ 0.05％ 0.13％ 0.21％
CN105055352A 未检出 0.02％ 0.03％ 0.05％ 0.09％
表2盐酸曲美他嗪片加速6个月最大单杂变化考察表
最大单杂 0天 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月
实施例3 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.03％
实施例4 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.03％ 0.03％
实施例5 0.02％ 0.03％ 0.02％ 0.02％ 0.03％
CN101283992A 0.02％ 0.05％ 0.12％ 0.13％ 0.18％
CN105055352A 0.02％ 0.02％ 0.07％ 0.11％ 0.13％

Claims (9)

1.一种盐酸曲美他嗪片，其特征在于：由盐酸曲美他嗪混合颗粒与辅料直接压片而成；所述的盐酸曲美他嗪混合颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，盐酸曲美他嗪与枸橼酸的重量比为1:1-5。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于：盐酸曲美他嗪与枸橼酸钾的重量比为1:1.8-2.2。
3.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于：盐酸曲美他嗪与枸橼酸的重量比为1:2.4-2.6。
4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于：所述的辅料包含填充剂和润滑剂。
5.根据权利要求4所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于：所述的填充剂是乳糖、微晶纤维素。
7.根据权利要求4所述的盐酸曲美他嗪片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
8.一种根据权利要求1-3任一项所述的盐酸曲美他嗪片的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将枸橼酸钾、枸橼酸和盐酸曲美他嗪混合均匀，投入干法制粒机，挤压成堆密度为0.7mg/ml至0.9mg/ml的片状；经震荡破碎为颗粒，与辅料直接压片而成。
9.根据权利要求8所述的盐酸曲美他嗪片的制备方法所制备的盐酸曲美他嗪片。
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