CN101283992A - 盐酸曲美他嗪分散片及其制备方法 - Google Patents

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徐成
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金春
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Abstract

本发明涉及一种盐酸曲美他嗪分散片及其制备方法，本发明分散片崩解迅速，可吞服、咀嚼含吮或用水分散成均匀的口感良好的混悬液服用，尤其适合老人及吞服困难者或者特殊环境下的患者服用，增加了患者的顺应性。而且本发明口服分散片达峰时间较普通片剂明显提前，充分显示本发明起效迅速的特点。

Description

盐酸曲美他嗪分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制药技术领域，特别是涉及一种盐酸曲美他嗪分散片及其制备方法。
背景技术
盐酸曲美他嗪(Trimetazidine Dihydrochloride)是一种抗心绞痛药物，化学名称：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐，化学结构式：
Figure A20081012366900041
盐酸曲美他嗪由法国施维雅公司开发，1968年由日本Kyoto制药公司在日本首先上市，商品名为Vastarel、迄今，已在90多个国家广泛使用。
盐酸曲美他嗪具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时，能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。亦能增加患者对强心甙的耐受性。目前用于心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中，具有临床疗效显著、可与其他药物合用、不良反应小的优点。目前国内盐酸曲美他嗪制剂皆为普通片剂，但心绞痛常发病突然，患者急性发病时有可能会吞服药物困难，因此需要研发易于服用、可通过咀嚼、含吮或用水分散成均匀的口感良好的混悬液服用，尤其是适合吞服困难患者或者特殊环境下患者服用的盐酸曲美他嗪药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心绞痛的药物盐酸曲美他嗪分散片。
本发明还要提供该治疗心绞痛的药物盐酸曲美他嗪分散片的制备方法。
一种盐酸曲美他嗪分散片，包括盐酸曲美他嗪与药学其他可接受的其他辅料混合制成，其可允许的重量百分比为：
盐酸曲美他嗪          1％-15％
填充剂/稀释剂         60％-85％
崩解剂                10％-20％
矫味剂                1％-5％
润滑剂                0.2％-2％。
一种盐酸曲美他嗪分散片，其特征是由下述重量百分比组份组成：
盐酸曲美他嗪          10％-15％
填充剂/稀释剂         65％-75％
崩解剂                12％-18％
矫味剂                1％-5％
润滑剂                0.2％-2％。
其中填充剂/稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、糊精或者甘露醇的一种或几种；崩解剂为内加或者外加羟丙纤维素(L-HPC)，交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)，交联聚维酮(PVPP)的一种或几种；矫味剂为甜菊素、阿斯帕坦、枸橼酸、苹果酸、食用香精的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氢化植物油的一种或几种。
上述盐酸曲美他嗪分散片的制备方法，其特征采用如下步骤制备：将盐酸曲美他嗪过100目筛，其余辅料过80目筛，取配方量的盐酸曲美他嗪与填充剂、矫味剂和内加部分的崩解剂充分混合均匀；用2％(w/v)羟丙甲纤维素的乙醇溶液湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，烘干，制得干颗粒；将干颗粒以24目筛整粒，加入润滑剂和外加部分的崩解剂，混合均匀，压片，得盐酸曲美他嗪分散片。
本发明的有益效果：本发明所述的盐酸曲美他嗪分散片是一种新剂型，既具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带等优点，又有口服液和颗粒剂的服用方便的长处。盐酸曲美他嗪分散片崩解迅速，可吞服、咀嚼含吮或用水分散成均匀的口感良好的混悬液服用，尤其适合老人儿童及吞服困难者或者特殊环境下的患者服用。而且本发明口服分散片达峰时间较普通片剂明显提前，充分显示分散片起效迅速的特点，生物利用度提高。
具体实施方式：
通过下面给出的本发明的实施例可以进一步了解本发明，但本发明并不受实施例的限定。
实施例1：盐酸曲美他嗪分散片
盐酸曲美他嗪                              20g
微晶纤维素                                100g
预胶化淀粉                                20g
羟丙纤维素(内加)                          10g
甜菊素                                    6.0g
2％(w/v)羟丙甲纤维素溶液(以50％乙醇配制)  适量
交联聚维酮(外加)                          10g
硬脂酸镁                                  1.5g
                                                        
共制成盐酸曲美他嗪分散片                  1000片
制备工艺：将盐酸曲美他嗪原料过100目筛，其余辅料过80目筛，取配方量的盐酸曲美他嗪与填充剂微晶纤维素和预胶化淀粉、矫味剂甜菊素和内加部分的崩解剂羟丙纤维素充分混合均匀；用2％羟丙甲纤维素乙醇(50％)溶液湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，烘干，制得干颗粒；将干颗粒以24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁和外加部分的崩解剂交联聚维酮，混合均匀，压片，得盐酸曲美他嗪分散片。
实施例2：盐酸曲美他嗪分散片
盐酸曲美他嗪                              20g
微晶纤维素                                115g
淀粉                                      30g
羟丙纤维素(内加)                          15g
阿斯帕坦                                  2.0g
2％(w/v)羟丙甲纤维素溶液(以50％乙醇配制)  适量
交联羧甲基纤维素钠(外加)                  15g
硬脂酸镁                                  2g
                                                          
共制成盐酸曲美他嗪分散片                  1000片
将盐酸曲美他嗪原料过100目筛，其余辅料过80目筛，采用湿法制粒，压制成分散片，具体制备工艺同实施例1。
实施例3：盐酸曲美他嗪分散片
盐酸曲美他嗪                              20g
微晶纤维素                                100g
乳糖                                      35g
羟丙纤维素(内加)                          12g
甜菊素                              00000000    6.0g
2％(w/v)羟丙甲纤维素溶液(以50％乙醇配制)  适量
交联羧甲基纤维素钠(外加)                  15g
硬脂酸镁                                  1.5g
                                                         
共制成盐酸曲美他嗪分散片                  1000片
将盐酸曲美他嗪原料过100目筛，其余辅料过80目筛，采用湿法制粒，压制成分散片，具体制备工艺同实施例1
实施例4：盐酸曲美他嗪分散片
盐酸曲美他嗪                              3g
微晶纤维素                                100g
磷酸氢钙                                  50g
交联聚维酮(内加)                          15g
甜菊素                                    6.0g
2％(w/v)羟丙甲纤维素溶液(以50％乙醇配制)  适量
交联羧甲基纤维素钠(外加)                  15g
十二烷基硫酸钠                            1.5g
                                                          
共制成盐酸曲美他嗪分散片                  1000片
将盐酸曲美他嗪原料过100目筛，其余辅料过80目筛，采用湿法制粒，压制成分散片，具体制备工艺同实施例1。
实施例5：盐酸曲美他嗪分散片
盐酸曲美他嗪                              3g
糊精                                      120g
淀粉                                      30g
羟丙纤维素(内加)                          15g
阿斯帕                                    6.0g
2％(w/v)羟丙甲纤维素溶液(以50％乙醇配制)  适量
交联聚维酮(外加)                          15g
微粉硅胶                                  2g
滑石粉                                    1g
                                                     
共制成盐酸曲美他嗪分散片                  1000片
将盐酸曲美他嗪原料过100目筛，其余辅料过80目筛，采用湿法制粒，压制成分散片，具体制备工艺同实施例1。
下面通过分散均匀性试验和药代动力学试验说明本发明的有益效果：
1、分散均匀性试验
试验条件：分别取实施例1-5中的盐酸曲美他嗪分散片2片，按照分散均匀性检查法(中国药典2005版二部附录IA)在20℃±1℃的100ml水中，轻轻振摇3分钟，应全部崩解并能通过2号筛，试验结果见表1。结果表明各实施例均符合中国药典(2005年版二部附录IA)中对于分散片的分散均匀性要求。
表1  分散均匀性试验结果表
实施例  分散时间(秒) 能否通过2号筛
实施例1  1分58秒 全部通过
实施例2  1分33秒 全部通过
实施例3  2分24秒 全部通过
实施例4  1分49秒 全部通过
实施例5  2分18秒 全部通过
2、药代动力学试验
20名健康男性受试者，采用单盲、单剂量、随机、2x2交叉试验设计。受试者按随机原则分成2组，两周期交叉的间隔为1周。分别于清晨口服盐酸曲美他嗪分散片或盐酸曲美他嗪普通片20mg，分别于服药后24h内多点抽取静脉血，用高效液相色谱法测定血桨中曲美他嗪的浓度。受试制剂和参比制剂的血浆药物浓度经DAS程序处理，用非房室模型估算药动学参数。
结果：健康志愿者单剂量口服盐酸曲美他嗪普通片后，在2.2h左右约达到50±8μg·L-1的浓度，而口服分散片后的达峰时间缩短到1.4h，较普通片剂明显提前，充分显示分散片起效迅速的特点，见表2。
同时2种制剂的主要药动学参数Cmax，AUC0～24经对数转换后进行方差分析及双单侧t检验，并计算90％置信区间后，表明2种制剂符合生物等效。
表2  主要药代动力学试验结果表
参数 盐酸曲美他嗪分散片 盐酸曲美他嗪普通片
Cmax(μg·-1) 51±8  50±8
 t1/2(h) 5.8  5.9
 tmax(h) 1.4  2.2
 AUC0-21(mg·h·L-1) 472±115  455±98

Claims (7)

1、一种盐酸曲美他嗪分散片，其特征由下述重量百分比组份组成：
盐酸曲美他嗪          1％-15％
填充剂/稀释剂         60％-85％
崩解剂                10％-20％
矫味剂                1％-5％
润滑剂                0.2％-2％。
2、根据权利要求1盐酸曲美他嗪分散片，其特征是由下述重量百分比组份组成：
盐酸曲美他嗪          10％-15％
填充剂/稀释剂         65％-75％
崩解剂                12％-18％
矫味剂                1％-5％
润滑剂                0.2％-2％。
3、根据权利要求1或2所述的盐酸曲美他嗪分散片，其特征是填充剂/稀释剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、糊精或者甘露醇的一种或几种。
4、根据权利要求1或2所述的盐酸曲美他嗪分散片，其特征是崩解剂为羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮的一种或几种。
5、根据权利要求1或2所述的盐酸曲美他嗪分散片，其特征是矫味剂为甜菊素、阿斯帕坦、枸橼酸、苹果酸、食用香精的一种或几种。
6、根据权利要求1或2所述的盐酸曲美他嗪分散片，其特征是润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氢化植物油的一种或几种。
7、一种权利要求1或2所述的盐酸曲美他嗪分散片的制备方法，其特征包括如下步骤：
(1)将盐酸曲美他嗪过100目筛，其余辅料过80目筛，取配方量的盐酸曲美他嗪与填充剂、矫味剂和内加部分的崩解剂充分混合均匀；
(2)用2％羟丙甲纤维素的乙醇溶液湿法制粒，过24目筛制得湿颗粒，烘干，制得干颗粒；
(3)将干颗粒以24目筛整粒，加入润滑剂和外加部分的崩解剂，混合均匀，压片，得盐酸曲美他嗪分散片。
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