CN102727906B

CN102727906B - N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其盐的包合物及其制法和应用

Info

Publication number: CN102727906B
Application number: CN 201210100784
Authority: CN
Inventors: 宋相容; 余洛汀; 赵瀛兰; 杨胜勇; 魏于全
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2012-04-09
Publication date: 2013-12-18
Anticipated expiration: 2032-04-09
Also published as: CN102727906A

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物及其药物组合物、制备方法和应用。本发明为解决其溶解度低，生物利用度的技术问题，寻求了不同制剂手段，结果发现，分别将SKLB 610和SKLB 710作为活性成分，加入载体材料β-环糊精(β-CYD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CYD)或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CYD)或三者两两混合物或三者混合物制成包合物，可有效提高生物利用度或增加水中溶解度。

Description

N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其盐的包合物及其制法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物及其药物组合物、制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3％的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物。肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过1～2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

中国专利申请CN101362718A，申请号为200810304730.5，其公开了式Ⅰ所示的4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途：

其中，R₁为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₂为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₃为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。

经过进一步筛选，发明人发现，CN101362718A中实施例4记载的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(见式Ⅱ，以下简称SKLB 610，其化学命名也可以为“N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺”)制备的化合物的抗癌效果较优，但是因其溶解度较差，经过大量实验研究，发明人将其制成了苯磺酸盐(见式Ⅲ)，具有与SKLB-610相当的抗肿瘤活性，分子式为C₂₈H₂₄F₃N₃O₆S，分子量为587.57，中文名为：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(以下简称SKLB 710)。

SKLB 610和SKLB 710两个化合物溶解度及体外溶出均不理想，发明人欲通过制剂提高其生物利用度。

发明内容

发明人发现SKLB 610和SKLB 710两个化合物溶解度极小，阻碍了药物的及时吸收，口服绝对生物利用度低。本发明为解决其溶解度低，生物利用度的技术问题，寻求了不同制剂手段，结果发现，分别将SKLB 610和SKLB 710作为活性成分，加入载体材料β-环糊精(以下简写为β-CYD)、羟丙基-β-环糊精(以下简写为HP-β-CYD)或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CYD)中的任意一种；采用三种载体材料的混合物，如三者两两混合或三者混合制成包合物，可有效提高生物利用度或增加水中溶解度。

本发明包合物以N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺4-甲基苯磺酸盐为活性成分，加入载体材料制成的包合物；其中，N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为1∶1～200。

根据筛选试验发现：当活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200时，均可满足提高药物溶解度的目的，体外溶出速度比原料药提高4～80倍。

进一步的，为了提高载药率，减少载体材料用量，发明人发现活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～100亦可满足提高药物溶解度的目的；优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～80；进一步优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～40。

本发明包合物按下述方法制备：

1、研磨法

取载体材料用水混合均匀后，再加入有机溶剂溶解的活性成分，混匀，研磨后，干燥，过60～200目筛(优选过60～120目筛)，即得本发明包合物。所得包合物可直接溶于水做成静脉制剂、或制丸、压片、装胶囊或制湿颗粒压片制成口服制剂。

其中活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200，优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～100；优选投料重量比为1∶1～80；进一步优选投料重量比为1∶1～40。

所述活性成分为SKLB 610或SKLB 710，所述载体材料可选用β-CYD、HP-β-CYD、SBE-β-CYD中的任意一种，或采用β-CYD和HP-β-CYD的混合物、β-CYD和SBE-β-CYD的混合物、HP-β-CYD和SBE-β-CYD的混合物、或者三者混合物；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿，有机溶剂浓度为0～100％；所述干燥方法可选为低温干燥、减压干燥或喷雾干燥。

如：取载体材料β-CYD，用水混合均匀，与乙醇溶解的SKLB710混匀，共置研钵中，研磨，转速100～600rpm，研磨时间10～60min。喷雾干燥，过60～200目筛，即得本发明包合物。

2、冷冻干燥法

取载体材料，加入蒸馏水，搅拌，使溶解或分散均匀，将载体材料溶液与活性成分置研钵中，研磨；冷冻干燥；再研磨，即得包合物。所得包合物可直接溶于水做成静脉制剂、制丸或压片、装胶囊或制湿颗粒压片制成口服制剂。

其中活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200，优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～100；优选投料重量比为1∶1～80；进一步优选投料重量比为1∶1～40。蒸馏水量为载体材料重的10～100倍。

所述活性成分为SKLB 610或SKLB 710，所述载体材料可选用β-CYD、HP-β-CYD、SBE-β-CYD中的任意一种，或采用β-CYD和HP-β-CYD的混合物、β-CYD和SBE-β-CYD的混合物、HP-β-CYD和SBE-β-CYD的混合物、或者三者混合物。

如：取载体材料HP-β-CYD加入蒸馏水，搅拌，使溶解，将载体溶液与SKLB610共置研钵中，研磨，转速100～600rpm，研磨时间20～60min。冷冻干燥，冻干时间为12～48h。再研磨，过60～200目筛(优选过60～120目筛)，即得包合物。

3、溶剂法

取载体材料与活性成分，加入一定浓度的有机溶剂，搅拌，溶解；去除有机溶剂；干燥后，研磨，过60～200目筛(优选过60～120目筛)，即得本发明包合物。所得包合物可直接溶于水做成静脉制剂、或压片、装胶囊或制湿颗粒压片制成口服制剂。

所述活性成分为SKLB 610或SKLB 710，所述载体材料可选用β-CYD、HP-β-CYD、SBE-β-CYD中的任意一种，或采用β-CYD和HP-β-CYD的混合物、β-CYD和SBE-β-CYD的混合物、HP-β-CYD和SBE-β-CYD的混合物、或者三者混合物；β-CYD和HP-β-CYD的混合物，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿，有机溶剂浓度为0～100％，所述干燥方法可选为低温干燥、减压干燥或喷雾干燥。

如：取载体材料SBE-β-CYD与SKLB710，加入有机溶剂乙醇，搅拌，溶解。采用旋转蒸发，蒸去有机溶剂，室温下按投料量选择蒸发时间1～4h。置真空干燥箱中继续干燥10～30h或用隔膜泵抽1～10h，研磨，过60～200目筛(优选过60～120目筛)，即得本发明包合物。

本发明包合物能显著提高药物溶解度，体外溶出速度比原料药提高4～80倍，能促进吸收，提高生物利用度。

附图说明

图1：SKLB 710原料及其包合物体外溶出曲线(实施例1和6)。

图2：SKLB 610原料及其包合物体外溶出曲线(实施例2)。

图3：SKLB710药时曲线(实施例1、6、7、8)。

图4：SKLB610药时曲线(实施例2、4)。

图5：SKLB610药时曲线(实施例4)。

具体实施方式

以下为本发明包合物的制备实施例。

实施例1

取过80目筛的SKLB 710 0.5g，50ml乙醇溶解，与用水分散的HP-β-CYD 1g共置研钵中，研磨，转速200rpm，研磨时间30min；减压干燥4h，过120目筛，即得。包合率为76.5％，体外溶出曲线见图1。加入乳糖、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、滑石粉粉末直接压片，即得口服片剂。

实施例2

取过80目筛的SKLB610 1g，50ml乙醇溶解，与用水分散的β-CYD 1g共置研钵中，研磨，转速200rpm，研磨时间30min。过120目筛，即得。包合率为75.4％，体外溶出曲线见图2。加入乳糖或预胶化淀粉，直接灌装胶囊剂。

实施例3

取β-CYD 0.5g和HP-β-CYD 0.5g加入蒸馏水，搅拌，使溶解，将其与SKLB 610 10mg共置研钵中，研磨，转速100～600rpm，研磨时间20～60min。冷冻干燥，冻干时间为24h。再研磨，过200目筛，即得包合物。包合率为89％。该包合物可直接溶于水中，可提高SKLB610原料药在水中溶解度(0.00098mg/ml)近1000倍，加入甘露醇调节等渗，然后用0.22μm的微孔滤膜除菌，分装，冷冻干燥，即得注射用冻干粉针。

实施例4

取载体材料HP-β-CYD 1g与SKLB 610 0.02g，加入二氯甲烷10ml，电磁搅拌器上高速搅拌4h，所得的澄清淡黄色溶液于旋转蒸发仪上减压旋蒸约3h，得近白色泡沫状固状物，再用真空隔膜泵抽2h，几乎无乙醇残留，即得包合物。包合率为99.5％。加10ml纯化水可完全溶解上述包合物，得含SKLB710浓度约2mg/ml的水溶液，可提高SKLB710原料药在水中溶解度(0.002mg/ml)近1000倍，加入乳糖调节等渗，然后用0.22μm的微孔滤膜除菌，分装，冷冻干燥，即得注射用冻干粉针。

实施例5

取载体材料HP-β-CYD 100mg与SKLB 710 5mg，加入60％乙醇2ml，电磁搅拌器上搅拌0.5h，所得的澄清淡黄色溶液于旋转蒸发仪上减压旋蒸约1h，得近白色泡沫状固状物，再用真空隔膜泵抽1h，几乎无乙醇残留，即得包合物。包合率为99.3％。加1ml纯化水可完全溶解上述包合物，得含SKLB710浓度约200μg/ml的水溶液，可提高SKLB710原料药在水中溶解度(0.002mg/ml)近100倍，加入蔗糖调节等渗，然后用0.22μm的微孔滤膜除菌，分装，冷冻干燥，即得注射用冻干粉针。

实施例6

取载体材料β-CYD 10g与SKLB 710 5g，加入甲醇，电磁搅拌器上搅拌2h，旋转蒸发仪上减压旋蒸约2h，再用真空隔膜泵抽1h，几乎无乙醇残留，即得包合物。包合率为78.9％，体外溶出曲线见图1。乳糖或预胶化淀粉混合，填装胶囊即得胶囊剂。

实施例7

取载体材料HP-β-CYD 50g与SKLB 710 2g，加入乙醇，电磁搅拌器上高速搅拌4h，所得的澄清淡黄色溶液于旋转蒸发仪上减压旋蒸约3h，得近白色泡沫状固状物，再用真空隔膜泵抽2h，几乎无乙醇残留，即得包合物。包合率为99.8％。加纯化水溶解可得含SKLB710浓度约10mg/ml的水溶液，可提高SKLB710原料药在水中溶解度(0.002mg/ml)近5000倍，加入甘露醇调节等渗，然后用0.22μm的微孔滤膜除菌，分装，冷冻干燥，即得注射用冻干粉针。

实施例8

取载体材料SBE-β-CYD 500g，加水100ml使均匀分散；取SKLB 710 50g，加入乙醇使溶解，球磨机150rpm研磨15min，喷雾干燥，制得粒径为2mm的微丸。包合率为98.1％。该微丸剂可直接塑封分装或压制成口服片剂，也可加入纯化水溶解可得含SKLB710的水溶液，加入氯化钠调节渗透压，即可制得等渗的可供静脉注射的注射剂。

实施例9

取载体材料HP-β-CYD20g，SBE-β-CYD 5g，SKLB 610 5g，混匀，加入乙醇使完成溶解，室温搅拌2h，旋转蒸发仪上减压旋蒸2h后，再用真空隔膜泵抽1h，除尽残留乙醇，即得包合物，包合率为86.4％。

实施例10

取载体材料β-CYD1g、HP-β-CYD1g和SBE-β-CYD1g，混匀，加入5ml水使分散均匀，加入SKLB 710 1g，研钵中研磨；取出冷冻干燥；再置于研钵中研磨，即得包合物。包合率为88.2％。

通过上述制备实施例可以看出，采用研磨法制备包合物，活性成分与载体材料的投料重量比的可达到1∶1或1∶2的高载药率。采用冷冻干燥法制备包合物，活性成分与载体材料的投料重量比为100∶1，载药率较低，但是该包合物可直接溶于水中。采用溶剂法制备包合物，活性成分与载体材料的投料重量比为2∶1、25∶1、20∶1、50∶1，载药量可浮动范围大，由上可见：

1、采用包合物常用方法均可以制成本发明包合物，包合物中活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200；优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～100；优选投料重量比为1∶1～80；进一步优选投料重量比为1∶1～40；甚至可达到活性成分与载体材料投料重量比为1∶1或1∶2的高载药量。

2、采用研磨法和溶剂法制备包合物的载药量较大，而且可浮动范围较大，载体材料与活性成分的配比关系可根据临床用药需求进行调整。采用这两种方法，包合物中活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200；优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～100；优选投料重量比为1∶1～80；进一步优选投料重量比为1∶1～40；甚至可达到活性成分与载体材料投料重量比为1∶1或1∶2的高载药量。

3、而采用冷冻干燥法的载药量较低，但是制成的包合物可直接溶于水中，很好的解决了SKLB710和SKLB610的难溶性缺陷。采用该方法，包合物中活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200；优选活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～100。

以下采用药动学评价本发明包合物的有益效果。

一、制剂类型

1.SKLB710普通胶囊制备

将过80目筛的SKLB710添加0.5％的滑石粉直接填装1号胶囊即得。

2.SKLB710包合物胶囊

见实施例6。

3.SKLB710普通片剂制备

将过80目筛的SKLB710添加0.5％的滑石粉直接填装1号胶囊即得。

4.SKLB710包合物片剂

见实施例1。

5.SKLB710包合物丸剂

见实施例8。

6.SKLB710普通丸剂

取载体材料乳糖500g和SKLB 710 50g，加水100ml使均匀分散；球磨机150rpm研磨15min，喷雾干燥，制得粒径为2mm的微丸。

7.SKLB710包合物静脉注射剂制备

见实施例7。

8.SKLB610普通胶囊制备

将过80目筛的SKLB610添加0.5％的滑石粉直接填装1号胶囊即得。

9.SKLB610包合物胶囊

见实施例2。

10.SKLB610包合物静脉注射剂制备

见实施例4。

二、实验方案

试验例1比格犬生物利用度试验

选择雄性比格犬30只进行药动学研究，随机分为10组，每组3只，准确称重。分别给予上述10组制剂。给药之后，分别于2min，5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h前腿静脉取血约0.5ml，然后放入含有肝素的采血真空管中，混匀。样品在4℃，2500rpm离心20min，取上清液100μl，加入内标索拉非尼甲醇溶液，涡旋15s左右，加入400μl乙腈，涡旋20s左右，13000rpm，离心10min，取上清液450μl，氮气吹干，加入流动相60μl，涡旋15s，复溶，再13000rpm，离心10min，取上清液用高效液相色谱进行检测。将样品与内标峰面积比值带入标准曲线计算即得血药浓度，分别绘制SKLB710和SKLB610的药时曲线，如图3和图4。

以包合物静脉制剂作为参照，计算生物利用度(BA)，结果见表1：

表1生物利用度对比

可见，本发明制备的SKLB610或SKLB710包合物可显著提高SKLB610原料药或SKLB710原料药的生物利用度。

本发明包合物采用体外溶出度实验测定药物的溶出情况，结果表明其在体外溶出情况良好，较原药有明显改善。体外溶出度实验按中国药典2010年版溶出度实验规定，采用桨法，转速50rpm，温度37℃±0.5℃，大杯法，溶出介质：1％SDS-PBS溶液。体外溶出度实验以SKLB610原料药或SKLB710原料药为对照，测定本发明SKLB610或SKLB710包合物在体外的溶出情况。溶出曲线结果表明SKLB610或SKLB710制成包合物后溶出有显著提高。

试验例2静脉制剂药代动力学研究

选择体重为200±20g的雄性SD大鼠18只进行药动学研究，随机分为3组，每组6只。一组尾静脉给予SKLB610包合物静脉制剂(按实施例4制备)，一组尾静脉给予SKLB610普通静脉制剂(用DMWO∶生理盐水＝9∶1的混合溶剂溶解SKLB610，即得)，一组口服给予SKLB610普通口服混悬剂(用0.5％CMC-Na分散，即得)，给药剂量为50mg/kg。给药之后，分别于5min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，8h，10h，12h，24h眼底取血约0.25ml，然后放入含有肝素的采血真空管中，混匀。样品在4℃，2500rpm离心20min，取上清液100μl，加入内标索拉非尼甲醇溶液，涡旋15s左右，加入400μl乙腈，涡旋20s左右，13000rpm，离心10min，取上清液450μl，氮气吹干，加入流动相60μl，涡旋15s，复溶，再13000rpm，离心10min，取上清液用高效液相色谱进行检测。将样品与内标峰面积比值带入标准曲线计算即得血药浓度，绘制药时曲线如图5。由图可见，SKLB610制成包合物后，血药浓度较口服制剂或静脉普通制剂大大提高，可用较少的给药剂量发挥最大的抗癌作用。

综上，本发明包合物能显著提高药物溶解度，体外溶出速度比原料药提高4～80倍，能促进吸收，提高生物利用度，用较少的给药剂量发挥最大的抗癌作用。

Claims

1.N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物，其特征在于：它是以N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐为活性成分，加入载体材料制成的包合物；

其中，N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为1:1～200；

所述的载体材料为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精中的任意一种；或为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的混合物。

2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为1:1～100。

3.根据权利要求2所述的包合物，其特征在于：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为1:1～80。

4.根据权利要求3所述的包合物，其特征在于：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为1:1～40。

5.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于：制备包合物的方法为研磨法、冷冻干燥法或溶剂法中的一种。

6.根据权利要求5所述的包合物，其特征在于：所述的研磨法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，混匀，研磨后，过60～200目筛，即得包合物；

所述的冷冻干燥法是取载体材料，加入蒸馏水，搅拌，使溶解，将载体材料溶液与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐置研钵中，研磨；冷冻干燥；再研磨，即得包合物；

所述的溶剂法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，加入有机溶剂，搅拌，溶解；去除有机溶剂；干燥后，研磨，过60～200目筛，即得包合物。

7.根据权利要求6所述的包合物，其特征在于：所述的研磨法中：研磨后，过60～120目筛；所述的溶剂法中；研磨，过60～120目筛。

8.权利要求1-7任一项所述的包合物的制备方法，其制备方法为研磨法、冷冻干燥法或溶剂法中的一种。

9.根据权利要求5所述的包合物的制备方法，其特征在于：所述的研磨法是取载体材料与N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐，混匀，研磨后，过60～200目筛，即得包合物；

10.根据权利要求9所述的包合物的制备方法，其特征在于：所述的研磨法中：研磨后，过60～120目筛；所述的溶剂法中；研磨，过60～120目筛。

11.药物组合物，采用权利要求1-7任一项所述的包合物，添加药用辅料制成。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：将包合物溶于水中制成的注射液，或加入冻干保护剂和或冻干支撑剂制成的注射用冻干粉针。

13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：将包合物干燥过筛后，直接添加药用辅料制成的丸剂、片剂或胶囊剂。

14.权利要求1-7任一项所述的包合物与权利要求11-13任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤活性的药物中的应用。