CN105418735A - 一种血管生成抑制剂多肽hs-1及其应用 - Google Patents

一种血管生成抑制剂多肽hs-1及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种血管生成抑制剂多肽HS-1，所述多肽由19个氨基酸组成，其序列为Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp，所述多肽HS-1具有肿瘤特异选择性。本发明的另一方面还包括所述多肽HS-1在诊断、预防和治疗肿瘤中的应用。本发明的有益效果是所述多肽HS-1具有靶向性的同时具有较强的抗肿瘤活性。

Description

一种血管生成抑制剂多肽HS-1及其应用
技术领域
本发明属于生物工程技术领域，尤其是涉及一种血管生成抑制剂多肽HS-1及其应用。
背景技术
目前，癌症已经成为除心血管疾病之外的另一杀手，癌症的治疗方式主要以手术、化疗和放疗为主、但是化疗药物作用大多是不具有选择性的，广泛分布在体内各个器官，治疗剂量下对正常组织器官损害很大，虽然患者病情能得到暂时缓解，但是对于患者的生存质量有着严重的危害，并且疗效都不是很理想。因而开发具有肿瘤特异选择性的化疗药物成为了研究热点。
整合素受体(Integrin)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质(ECM)之间的相互作用，并介导细胞与ECM之间的双向信号传导。整合素受体是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，属于I型膜蛋白，迄今已发现由18种不同的α亚基和8种β亚基组成的24种整合素。
内皮抑素是能够抑制内皮细胞增殖的一类血管生成抑制剂。内皮抑素是胶原XVIII的C-端片段，分子量为20kDa，能够特异性抑制内皮细胞的增殖和迁移，减少胶质细胞瘤血管和血流，有效抑制小鼠各种原发肿瘤。内皮抑素能够与整合素α5β1相互作用，预示着α5β1可能是endostatin的功能靶点。
发明内容
本发明的目的是提供一种血管生成抑制剂多肽HS-1，多肽HS-1对肿瘤细胞整合素受体具有特异选择性，有良好的应用前景，多肽HS-1由19个氨基酸组成，其序列为Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Asp，本发明的19肽是在内皮抑素序列中的12肽序列Ser-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro基础上进行的改造，Gly-Arg-Asp(GRD)是与整合素受体配体RGD功能相似的肽序列，同样对肿瘤细胞有着特异选择功能，所以将12肽与靶向GRD结合起来，使HS-1具有了靶向性同时增强了抗肿瘤活性。
本发明的技术方案是：
一种血管生成抑制剂多肽HS-1，其氨基酸序列如序列表中SEQIDNO.1所示。
本发明的另一方面，血管生成抑制剂多肽HS-1在诊断、预防和治疗肿瘤中的应用。
本发明的另一方面，血管生成抑制剂多肽HS-1的合成方法，包括以下步骤：
1)偶联：先将芴甲氧羰酰基-天冬氨酸-rink氨基树脂溶胀于DMF中，接着用piperdine/DMF溶液脱去Fmoc保护基，用DMF洗涤脱帽子后的树脂，加入原料Fmoc-Arg(tBU)-OH，缩合剂用HBTU；kaiser法检偶联反应是否完成；重复上述操作，依次偶联Fmoc-Gly(OtBU)-OH，...FmocGly--OH；Fmoc-Pro(Boc)-OH；Fmoc-Val(Boc)-OH………..Fmoc-Ser(Pbf)-OH，完成所有直链肽合成后，用甲醇洗涤所得到的peptidylresin，真空干燥箱里充分干燥；
2)树脂与肽的分离裂解：
①裂解液的配制：裂解液的配比如下：
②裂解液配好后，混合均匀，放在冰箱里冷藏，然后将裂解液加入树脂中磁力搅拌，然后，将裂解液与树脂分离，弃去树脂，保留滤液，将滤液缓慢滴加到冰无水乙醚中，滴加完毕后，自然沉降，然后在高速离心机里离心，弃去上清液，保留沉淀，将所得沉淀在干燥箱中干燥，得到干粉粗品；
3)纯化：
取上述干粉粗品，用0.1％TFA/H2O溶解。经过滤后，上样到C18制备柱，用HPLC进行梯度洗脱，收集目标肽的洗脱液体。
本发明具有的优点和积极效果是：
1.本发明利用对整合素受体有特异亲和力的GRD肽片段与血管生成抑制蛋白内皮抑素的有效序列进行连接，形成了一组全新的多肽药物。
2.本发明通过多肽的固相合成得到HS-1。
3.产物在体内外的肿瘤摄取实验中体现了高效的肿瘤靶向能力，能够被整合素高表达细胞系特异吸收，起到靶向治疗的目的。
4.在体内药效实验中，本产品对比血管生成抑制剂内皮抑素在抑制肿瘤生长过程中有显著的提高，能够作为实体肿瘤的特效药物。
附图说明
图1是激光共聚焦实验观察RhB-HS-1与单独RhB对不同肿瘤细胞的摄取(A为U87MG细胞，B为MDA-MB-231细胞)
图2是HS-1肽近红外荧光探针对不同肿瘤荷瘤小鼠(A为US7MG荷瘤小鼠，B为MDA-MB-231荷瘤小鼠)的靶向特异性。
具体实施方式
(一)HS-1肽的合成，包括以下步骤：
1)偶联：先将Fmoc-ASP-RinkamideMBHAresin(芴甲氧羰酰基-天冬氨酸-rink氨基树脂)0.33/2mmol6.06g溶胀于DMF中，10ml/g树脂，接着用20％piperdine/DMF溶液脱去Fmoc保护基(以下称之为脱帽)，用DMF洗涤脱帽子后的树脂，加入原料Fmoc-Arg(tBU)-OH2.3g，缩合剂用HBTU1.44g反应时间30分钟，kaiser法检测，如检测结果为阴性，说明偶联反应完成，则接下去进行脱帽，时间30分钟，如检测结果仍为阳性，则说明偶联反应未完成或反应不完全，需要延长偶联时间或重新投料偶联，直至偶联反应完成。
重复上述操作，依次偶联Fmoc-Gly(OtBU)-OH，...FmocGly--OH；Fmoc-Pro(Boc)-OH；Fmoc-Val(Boc)-OH………..Fmoc-Ser(Pbf)-OH，完成所有直链肽合成后，用甲醇洗涤所得到的peptidylresin，真空干燥箱里充分干燥。
2)树脂与肽的分离裂解：
①裂解液的配制：裂解液的用量：120ml裂解液(10ml/gpeptidylresin)，裂解液的配比如下：
②裂解液配好后，混合均匀，放在0℃冰箱里，冷藏30min，然后将裂解液加入树脂中，25℃条件下，磁力搅拌2.5h，然后，用砂芯漏斗将裂解液与树脂分离，弃去树脂，保留滤液。将滤液缓慢滴加到10eq体积的冰无水乙醚中，滴加完毕后，自然沉降30min。然后再高速离心机里离心10min(4000rpm)，弃去上清液，保留沉淀，将所得沉淀在干燥箱中干燥8-10h，得到3.4g干粉粗品。
3)纯化：
取上述干粉粗品1g，用0.1％TFA/H2O溶解。经过滤后，上样到C18制备柱，用HPLC进行梯度洗脱，收集目标肽的洗脱液体，检测液体纯度。把合格的样品混合后旋蒸，最后冻干机里冻干，得到200毫克的HS-1肽，纯度大于98％。
(二)细胞特异性摄取实验：
本发明应用于体外细胞实验的荧光染料为罗丹明B(RhodamineB)，与HS-1肽通过酰胺键连接，简称RhB-HS-1，连接方法具体为取1mg罗丹明B(详见参考文献：JieCao，ShunanWan，JunmeiTian，SiwenLi，DaweiDeng.FastclearingRGD-basednear-infraredfluorescentprobesforinvivotumordiagnosis，ContrastMediaMol.Imaging2012，7390-402)溶于1mlPBS(pH为7.4)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)(摩尔比RhodamineB∶EDC∶NHS＝1∶1.5∶1.5)，避光反应4h，活化。称取1mmolHS-1肽溶入含有荧光染料RhodamineB的1mlPBS缓冲液(Ph7.4)中，室温避光搅拌过夜。反应结束后，反应液浓缩后通过葡聚糖凝胶G-25柱，PBS缓冲液(Ph7.4)作洗脱液，得到纯化的RhB-HS-1，-20℃储存备用。
将U87MG、MDA-MB-231细胞分别在共聚焦皿中培养12小时后，加入RhB-HS-1共孵育2小时后，吸弃培养液，并用PBS缓冲液洗涤2-3次后在共聚焦显微镜下观察其荧光强度并与单独染料RhB进行比较。
(三)活体肿瘤靶向实验：
本发明应用于体内动物实验的近红外荧光染料为有机染料ICG-Der-02，与HS-1肽通过酰胺键连接，简称ICG-Der-02-HS-1，连接方法具体为取2mgICG-Der-02(详见参考文献：JieCao，ShunanWan，JunmeiTian，SiwenLi，DaweiDeng.FastclearingRGD-basednear-infraredfluorescentprobesforinvivotumordiagnosis，ContrastMediaMol.Imaging2012，7390-402)溶于1mlPBS(pH为7.4)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)(摩尔比ICG-Der-02∶EDC∶NHS＝1∶1.5∶1.5)，避光反应4h，活化。称取1mmolHS-1肽溶入含有荧光染料ICG-Der-02的1mlPBS缓冲液(Ph7.4)中，室温避光搅拌过夜。反应结束后，反应液浓缩后通过葡聚糖凝胶G-25柱，PBS缓冲液(Ph7.4)作洗脱液，得到纯化的ICG-Der-02-HS-1，-20℃储存备用。
(四)体外肿瘤细胞摄取实验：
U87MG、MDA-MB-231荷瘤裸鼠均被尾静脉注射ICG-Der-02标记的HS-1肽。在注射后的0-24小时，通过近红外成像系统在不同的时间点分别对裸鼠进行成像检测。
实验结果：
人脑胶质瘤U87MG细胞和人乳腺癌MDA-MB-231细胞为整合素受体高表达细胞。图1显示了由RhB-HS-1探针及单独RhB孵育的U87MG和MDA-MB-231细胞的共聚焦显微镜成像图。细胞成像结果表明，RhB-HS-1探针进入细胞后主要聚集在细胞质中，而不进入细胞核。与RhB-HS-1共同孵育的整合素受体高表达的U87MG细胞和MDA-MB-231细胞均具有较高的荧光强度，而对于单独孵育RhB的细胞荧光强度较低。说明HS-1肽对整合素高表达的细胞有很强的靶向性。
U87MG细胞和MDA-MB-231细胞为整合素受体高表达细胞，如果一定的时间内探针在裸鼠体内肿瘤部位聚集且能持续一定的时间就说明这种探针能够靶向到肿瘤细胞上。如图2所示，分别注射相同量的ICG-Der-02-HS-1这种探针到U87MG和MDA-MB-231荷瘤裸鼠后，首先2h荧光信号分布到全身，然后逐渐转移到肾-膀胱代谢途径，肿瘤部位在探针注射4h后，开始有较弱的荧光信号，随着探针在体内的代谢，探针在肿瘤部位聚集越来越多，其荧光强度在注射后的12h达到峰值，肿瘤边缘的轮廓较清晰，24h后肿瘤部分荧光信号基本消失。这一结果说明探针ICG-Der-02-HS-1对整合素受体高表达U87MG和MDA-MB-231肿瘤有较好的靶向性，且这种探针可快速靶向到U87MG和MDA-MB-231肿瘤部位，这一结果也从动物水平上说明HS-1肽能够靶向到整合素高表达的肿瘤细胞处，从而起到靶向治疗的目的。
(五)HS-1对荷鼠源肝癌HAC小鼠肿瘤的抑瘤效应：
将培养的小鼠肝癌细胞HAC用0.05％的胰酶消化，1000rpm离心5min，重悬与PBS，在小鼠体侧皮下接种5×105细胞0.1ml。当肿瘤平均体积达到200mm3-300mm3，随机将小鼠分组，每组10只，其中一组接受HS-1治疗，一组用内皮抑素治疗，以上两组剂量均为5mg/kg/d，对照组注射生理盐水。治疗采用在接种肿瘤对侧皮下注射方法。每天用游标卡尺测量肿瘤大小，计算肿瘤体积。治疗效果用给定时间内的肿瘤抑制率表示：(1-T/C)×100％，T＝治疗组肿瘤体积，C＝对照组肿瘤体积。
如表1所示，在治疗第十天时，HS-1的肿瘤抑制率为86.8％，而内皮抑素的肿瘤抑制率为34％(P＜0.05).以上实验说明本发明所设计的高效靶向肿瘤血管生成抑制剂能够显著抑制小鼠体内的肿瘤生长。
表1.HS-1小鼠体内抑制小鼠肝癌细胞HAC效果
治疗天数 2 4 6 8 10
内皮抑素 0.115±0.12 0.412±0.18 0.511±0.38 1.12±0.38 1.728±0.82
HS-1 0.111±0.08 0.147±0.13 0.163±0.12 0.235±0.18 0.347±0.37
生理盐水 0.112±0.06 0.599±0.24 0.817±0.37 1.362±0.52 2.632±0.76
(六)HS-1对荷人源乳腺癌MD-MBA-231裸鼠肿瘤的抑瘤效应
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸鼠右侧皮下。当肿瘤平均体积达到100mm3-200mm3，随机将小鼠分组，每组10只，其中一组接受HS-1治疗，一组用内皮抑素治疗，以上两组剂量均为5mg/kg/d，对照组注射生理盐水。治疗采用在接种肿瘤对侧皮下注射方法。每天用游标卡尺测量肿瘤大小，计算肿瘤体积。治疗效果用给定时间内的肿瘤抑制率表示：(1-T/C)×100％，T＝治疗组肿瘤体积，C＝对照组肿瘤体积。
如表2所示，在治疗第十天时，HS-1的肿瘤抑制率为87.3％，而内皮抑素的肿瘤抑制率为36％(P＜0.05).以上实验说明本发明所设计的高效靶向肿瘤血管生成抑制剂能够显著抑制裸鼠体内的肿瘤生长。
表2.HS-1裸鼠体内抑制人源乳腺癌细胞MB-MDA-231效果
治疗天数 2 4 6 8 10
内皮抑素 0.103±0.22 0.212±0.12 0.416±0.43 0.93±0.28 1.548±0.42
HS-1 0.101±0.13 0.135±0.63 0.153±0.64 0.215±0.13 0.307±0.97
生理盐水 0.109±0.16 0.443±0.34 0.737±0.23 1.242±0.62 2.423±0.86
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (3)

1.一种血管生成抑制剂多肽HS-1，其氨基酸序列如序列表中SEQIDNO.1所示。
2.如权利要求1所述的血管生成抑制剂多肽HS-1在诊断、预防和治疗肿瘤中的应用。
3.如权利要求1所述的血管生成抑制剂多肽HS-1的合成方法，包括以下步骤：
1)偶联：将芴甲氧羰酰基-天冬氨酸-rink氨基树脂溶胀于DMF中，接着用piperdine/DMF溶液脱去Fmoc保护基，用DMF洗涤脱帽子后的树脂，加入原料Fmoc-Arg(tBU)-OH，缩合剂用HBTU；kaiser法检偶联反应是否完成；重复上述操作，依次偶联Fmoc-Gly(OtBU)-OH，...FmocGly--OH；Fmoc-Pro(Boc)-OH；Fmoc-Val(Boc)-OH………..Fmoc-Ser(Pbf)-OH，完成所有直链肽合成后，用甲醇洗涤所得到的peptidylresin，真空干燥箱里充分干燥；
2)树脂与肽的分离裂解：
①裂解液的配制：裂解液的配比如下：
②裂解液配好后，混合均匀，放在冰箱里冷藏，然后将裂解液加入树脂中磁力搅拌，然后，将裂解液与树脂分离，弃去树脂，保留滤液，将滤液缓慢滴加到冰无水乙醚中，滴加完毕后，自然沉降，然后在高速离心机里离心，弃去上清液，保留沉淀，将所得沉淀在干燥箱中干燥，得到干粉粗品；
3)纯化：
取上述干粉粗品，用0.1％TFA/H2O溶解。经过滤后，上样到C18制备柱，用HPLC进行梯度洗脱，收集目标肽的洗脱液体。
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