CN105412142B - 用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶及其制备方法 - Google Patents
用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶,包括海藻酸钠体系和海藻酸钙体系,其体积比为:7:9~9:7;海藻酸钠体系和海藻酸钙体系满足二者混合后水凝胶中,钠离子的浓度为c mmol/L,其中140<c<160;本发明的海藻酸盐水凝胶制备方法是通过海藻酸钠体系和海藻酸钙体系进行交联,得到钠离子的浓度在140~160mmol/L范围内的生理性水合海藻酸盐水凝胶,其能够在生理环境下有生物相容性、长期替代、模拟生物组织的功能,本发明的海藻酸盐水凝胶可直接注射进心室壁,填充并模拟心肌成为心室壁的一部分,与接触的心肌细胞可达到渗透平衡,以确保其机械性能不会改变且不对心肌细胞造成伤害。
Description
技术领域
本发明涉及海藻酸盐水凝胶领域,尤其涉及一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶及其制备方法
背景技术
心力衰竭简称心衰,是指由于心脏的收缩功能和舒张功能发生障碍,静脉回血不能充分排出心脏,导致静脉系统血液淤积,动脉系统血液灌注不足,从而引起的心脏循环障碍。心衰的恶化及病理性重构的一个主要表现便是左心室形态及结构的改变,如心室扩张、肥大、球形膨大,而这些又进一步加剧患者临床病症的恶化。对于心衰患者而言,目前的心衰治疗手段选择非常有限,药物治疗是目前治疗心衰较为缓和的标准策略,但无法遏制左室功能的持续衰减;心脏复律除颤器(ICD)、心脏再同步化治疗(CRT)等理疗方式存在价格昂贵、持续疗效时间短等因素;而最终的心脏移植更是存在供体来源有限、手术风险高、多种临床并发症等局限,使其难以普及推广。因此,如何有效减轻或阻止心室的恶性扩张是医疗领域面临的重大挑战,急需创新医疗器械极其对应的治疗方法。
海藻酸盐水凝胶是一种水状胶体的多糖,被FDA认为是安全的,已广泛用于药物、化妆品以及食品工业中。通过细胞毒性、诱变性、溶血、刺激或致敏性等方面的测试,超纯海藻酸盐水凝胶被确认是惰性、不会引起免疫反应并具有高度生物相容性的生物材料。此外,作为“假体支架”,海藻酸盐水凝胶具有良好的动力学性能,和心肌组织的功能类似,可长期存在于填充部位而不被有机体组织降解。目前已有研究显示,在晚期心脏衰竭患者的左心室扩大,植入Algisyl-LVR(海藻酸盐水凝胶)可以安全地在患者体内运行,并有效改善心脏功能及健康状况。广泛的临床前研究表明Algisyl-LVR有效降低心肌壁张力,同时可以改善心脏收缩力和氧的吸收,降低心室压力,显著提升心脏功能。这类用于治疗心衰的海藻酸盐水凝胶是在无菌体系下,将海藻酸钠体系与海藻酸钙体系分别灌装于注射器或传输系统中,通过三通针头混匀;由于水溶性的海藻酸钠在和难溶的海藻酸钙接触后交联形成了胶体,而其间的水分子的流动收到了抑制,产生了含水量较高的凝胶,在稳定一段时间后便可直接注射至心室壁内。
海藻酸盐水凝胶体系交联前两组分——海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后水凝胶体系渗透压可通过调节使其与普通生理性液体拥有相等的渗透压,以达到与周围生理性液体等渗。一般而言,在医疗上常用的等渗溶剂为生理盐水、葡萄糖溶液、甘露醇溶液,等渗溶液浓度在280~320mmol/L。Algisyl-LVR采用甘露醇溶液来调节海藻酸盐水凝胶体系的渗透压。但考虑到海藻酸钠体系中,已经存在钠离子,为使体系简单有效,本专利采用氯化钠溶液调节体系渗透压,达到与心肌环境等渗的目的。另一方面,在最终的海藻酸盐水凝胶体系中,除了游离的钠离子,还有胶体中亲水并未与钙离子交联的羧酸根离子(其数量与钠离子等同)。在此条件下,加入氯化钠调节凝胶体系中的溶质,可达到制备等渗体系的目的,可用钠离子浓度来代表整个体系的渗透压,因此最终体系应需满足钠离子浓度在140~160mmol/L范围内。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,改进现有技术上的配方,提供一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶,其能够在生理环境下有生物相容性、长期替代、模拟生物组织的功能。
本发明要解决的另一个技术问题在于,提供一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶的制备方法,该方法制备出生理性水合海藻酸盐水凝胶直接注射进心室壁,填充并模拟心肌成为心室壁的一部分,应与接触的心肌细胞可达到渗透平衡,以确保其机械性能不会改变且不对心肌细胞造成伤害。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:提供一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶,其中:该海藻酸盐水凝胶包括海藻酸钠体系和海藻酸钙体系,其体积比为:7:9~9:7;海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后的海藻酸盐水凝胶体系中,钠离子的浓度为c mmol/L,其中140<c<160。
更进一步地,:所述的海藻酸钠体系中,海藻酸钠的含量为:0.5~5%w/w。
更进一步地,所述的海藻酸钠的分子式是(C6H7NaO6)x。
更进一步地,所述的海藻酸钙体系中,海藻酸钙的含量为:1~5%w/w。
更进一步地,所述的海藻酸钙的分子式是(C12H14O12Ca)x。
更进一步地,所述的海藻酸钠体系和海藻酸钙体系中,还包含氯化钠溶液。
本发明还提供一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)海藻酸钠体系制备:在无菌条件下,将无菌无热原的计算量的海藻酸钠溶解于注射用水中,在室温下充分溶解,另将无菌无热源的计算量的氯化钠溶解在注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,根据浓度要求定容至规定体积;
(2)海藻酸钙体系的制备:在无菌条件下,将无菌无热源的计算量的海藻酸钙均匀分散在注射用水中,在室温下分散均匀,根据浓度要求定容至规定体积;
(3)海藻酸钠体系与海藻酸钙体系的交联:在无菌条件下,将制备的上述海藻酸钠体系和海藻酸钙体系按照体积比7:9~9:7分别灌装到无菌注射器或传输系统中,海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后的海藻酸盐水凝胶体系中钠离子的浓度为c mmol/L,其中140<c<160,再通过三通注射器混匀并连接于注射针头管中注射,在室温平衡20~50min可形成稳定的水凝胶。
更进一步地,上述步骤(1)中,海藻酸钠的含量为:0.5~5%w/w。
更进一步地,上述步骤(2)中,海藻酸钙的含量为:1~5%w/w。
本发明的有益效果在于,通过按规定体积比的海藻酸钠体系和海藻酸钙体系进行交联,得到钠离子的浓度为140~160mmol/L水合性海藻酸盐水凝胶,其能够在生理环境下有生物相容性、长期替代、模拟生物组织的功能,本发明的海藻酸盐水胶可直接注射进心室壁,填充并模拟心肌成为心室壁的一部分,应与接触的心肌细胞可达到渗透平衡,以确保其机械性能不会改变且不对心肌细胞造成伤害。
具体实施方式
以下是本发明的较佳实施例作详细说明。
本发明实施例提供一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻胶,其中:该海藻酸盐水凝胶包括海藻酸钠体系和海藻酸钙体系,所述的海藻酸钠体系中,海藻酸钠的含量为:0.5~5%w/w,海藻酸钙体系中,海藻酸钙的含量为:1~5%w/w;海藻酸钠体系和海藻酸钙体系的体积比为:7:9~9:7;海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后的海藻酸盐水凝胶体系中,钠离子的浓度为cmmol/L,其中140<c<160。
本发明实施例中,所述的海藻酸钠的分子式是(C6H7NaO6)x,其中一个单元结构C6H7NaO6的分子量是198.01,若海藻酸钠体系的浓度为x%w/w时,在该体系中由海藻酸钠贡献的钠离子摩尔浓度便为
实施例1
本实施例当海藻酸钠溶液浓度小于3.1%w/w时(x<3.1,当x=3.1时,此时海藻酸
钠体系在不加氯化钠的情况下,钠离子浓度已超过160mmol/L),以氯化钠为外加钠源,将海
藻酸钠体系和海藻酸钙体系的钠离子浓度分别补足至规定浓度c mmol/L(140<c<160)范围
内,待二者交联后,胶体中溶液的钠离子浓度维持在c mmol/L,可达到等渗的目的。此时海
藻酸钠体系中海藻酸钠浓度为x%w/w,氯化钠浓度为y%w/w,要求体系内钠离子浓度达到c
mmol/L。不考虑溶质对整体体积产生的影响,那么海藻酸钠贡献的钠离子浓度为 氯化钠贡献的钠离子浓度为出 则要满足c1+c2=c。在设定海藻酸钠的浓度、规定总体钠离子
浓度后,可以得到一升注射用水中所需海藻酸钠、氯化钠的量。另一方面,规定海藻酸钙体
系中海藻酸钙的浓度为z%w/w,在海藻酸钙体系内加入的氯化钠为其体系内所有钠离子来
源,所加氯化钠的浓度此时等同于海藻酸钙体系中钠离子浓度并等同于海藻酸钠体系中钠
离子浓度c mmol/L,由此可知一升水中所需氯化钠的量,并可得到一升水中所需海藻酸钙
的量。至此,海藻酸钠体系与海藻酸钙体系以适当比例混合,而两者体积比不会对最终胶体
中钠离子浓度造成影响。
本发明用于心衰治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶的制备方法如下。
第一步,设定海藻酸钠体系中海藻酸钠浓度为1%w/w,海藻酸钙悬浮液浓度为
1.5%w/w,海藻酸钠体系与海藻酸钙体系体积比为8:8,最终钠离子浓度为150mmol/L。根据
解决方案一中所述,计算得在海藻酸钠体系中海藻酸钠提供的钠离子浓度氯化钠的浓度为c2
需满足c1+c2=150。可以计算得到y=0.568。根据以上条件,可计算得在一升注射用水中,
需要加入海藻酸钠的量为需要加入氯化钠的量为另一方面,设定海藻酸钙悬浮液浓度为1.5%w/w,计算得在
一升注射用水中,需要加入的氯化钠的量为那么需要加入的海
藻酸钙的量m4需要满足海藻酸钙浓度为得出需要加
入海藻酸钙的量为m4=15.362g。
第二步,海藻酸钠体系的制备。在无菌条件下,将无菌无热原的计算量的海藻酸钠(10.159g)溶解于少量注射用水中,在室温下充分溶解,另将无菌无热源的结算量的氯化钠(5.770g)溶解在少量注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,定容至1升。
第三步,海藻酸钙体系的制备,在无菌条件下,将无菌无热源的计算量的海藻酸钙(15.362g)均匀分散在少量注射用水中,在室温下分散均匀,另外将无菌无热原的计算量的氯化钠(8.766g)溶解在一定量的注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,定容至1升。
第四步,无菌条件下,将制备的上述海藻酸钠体系与海藻酸钙体系分别灌装到3ml无菌注射器中,通过三通针头混匀并逐渐滴加到无菌培养板中,混匀过程匀速、快速;海藻酸钠体系与海藻酸钙体系比例8:8。
实施例2
本实施例在配制海藻酸钙体系时,不加入氯化钠,即海藻酸钙体系中钠离子浓度为0mmol/L,而海藻酸钠体系承担交联后胶体中溶液所有钠离子的来源。假设最终海藻酸钠体系所需体积为v1,海藻酸钙体系为v2,要求最终体系钠离子浓度需要达到c mmol/L(140<c<160)。假设此时海藻酸钠体系中海藻酸钠浓度为x%w/w,氯化钠浓度为y%w/w,要求海藻酸钠体系中提供所有钠离子使最终海藻酸盐水凝胶体系钠离子浓度达到c mmol/L。首先海藻酸钠体系中海藻酸钠提供的钠离子浓度为海藻酸钠体系中氯化钠提供的钠离子浓度为在海藻酸钠体系和海藻酸钙混合后总共的钠离子摩尔数为n mmol(n=v1×(c1+c2)),混合后的钠离子浓度应为据此可以计算得到,所需一升注射用水所需海藻酸钠、氯化钠的量。
本发明用于心衰治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶的制备方法如下。
第一步,设定海藻酸钠体系中海藻酸钠浓度为1%w/w,海藻酸钙悬浮液浓度为
1.5%w/w,海藻酸钠体系与海藻酸钙体系体积比为7:9,最终钠离子浓度为150mmol/L。根据
解决方案二中所述,海藻酸钙体系中不加入氯化钠,全部钠源由海藻酸钠体系提供。首先海
藻酸钠体系中海藻酸钠提供的钠离子浓度为
氯化钠提供的钠离子浓度为 在两体系混合后总共的钠
离子摩尔数为n mmol(n=v1×(c1+c2)),混合后的钠离子浓度为计
算得到y=1.655。故此可以计算出,就海藻酸钠体系而言,一升注射用水中需要加入的海藻
酸钠的量为需要加入氯化钠的量为另
一方面,海藻酸钙悬浮液浓度为1.5%w/w,计算得在一升注射用水中,需要加入的海藻酸钙
的量
第二步,海藻酸钠体系的制备。在无菌条件下,将无菌无热原的计算量的海藻酸钠(10.273g)溶解于少量注射用水中,在室温下充分溶解,另将无菌无热源的结算量的氯化钠(17.001g)溶解在少量注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,定容至1升。
第三步,海藻酸钙体系的制备,在无菌条件下,将无菌无热源的计算量的海藻酸钙(15.228g)均匀分散在少量的注射用水中,在室温下分散均匀,定容至1升。
第四步,无菌条件下,将制备的上述海藻酸钠体系与海藻酸钙体系分别灌装到3ml无菌注射器中,通过三通针头混匀并逐渐滴加到无菌培养板中,混匀过程匀速、快速;海藻酸钠体系与海藻酸钙体系比例7:9。
实施例3
本发明用于心衰治疗的可注射型海藻酸基生物材料的制备方法如下。
第一步,设定海藻酸钠体系中海藻酸钠浓度为4%w/w,海藻酸钙悬浮液浓度为2%
w/w,海藻酸钠体系与海藻酸钙体系体积比为8:8,最终钠离子浓度为150mmol/L。所述海藻
酸钠体系浓度已超过解决方案一中的浓度,故采用解决方案二中所述,海藻酸钙体系中不
加入氯化钠,全部钠源由海藻酸钠体系提供。首先海藻酸钠体系中海藻酸钠提供的钠离子
浓度为氯化钠提供的钠离子浓度为 在两体系混合后总共的钠离子摩尔数为n mmol(n=v1×(c1+
c2)),混合后的钠离子浓度为计算得到y=0.494。故此可以计算出,
就海藻酸钠体系而言,一升注射用水中需要加入的海藻酸钠的量为
需要加入氯化钠的量为另一方面,设定海藻酸钙悬浮液浓度为
2%w/w,计算得在一升注射用水中,需要加入的海藻酸钙的量
第二步,海藻酸钠体系的制备。在无菌条件下,将无菌无热原的计算量的海藻酸钠(41.882g)溶解于少量的注射用水中,在室温下充分溶解,另将无菌无热源的结算量的氯化钠(5.172g)溶解在少量注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,定容至1升。
第三步,海藻酸钙体系的制备,在无菌条件下,将无菌无热源的计算量的海藻酸钙(20.408g)均匀分散在少量的注射用水中,在室温下分散均匀,定容至1升。
第四步,无菌条件下,将制备的上述海藻酸钠体系与海藻酸钙体系分别灌装到3ml无菌注射器中,通过三通针头混匀并逐渐滴加到无菌培养板中,混匀过程匀速、快速;海藻酸钠体系与海藻酸钙体系比例8:8。
本发明实施供提供的生理性水合海藻酸盐水凝胶从生物医用材料的角度考虑,植入心脏的这类材料应从物理功能、物理特性上应接近真实心肌组织的相应特征,使其能够在生理环境下有生物相容性、长期替代、模拟生物组织的功能。介入性药物或材料因其直接与血液、组织接触,渗透压是设计制剂或材料的一个重要考量因素。海藻酸盐水凝胶直接注射进心室壁,填充并模拟心肌成为心室壁的一部分,应与接触的心肌细胞可达到渗透平衡,以确保其机械性能不会改变且不对心肌细胞造成伤害。故此,在Algisyl-LVR原有技术的基础上,考虑实现海藻酸盐水凝胶的生物水合性将推动其在心衰领域的推广。海藻酸盐水凝胶体系交联前两组分——海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后水凝胶体系渗透压可通过调节使其与普通生理性液体拥有相等的渗透压,以达到与周围生理性液体等渗。一般而言,在医疗上常用的等渗溶剂为生理盐水、葡萄糖溶液、甘露醇溶液,等渗溶液浓度在280~320mmol/L。考虑到海藻酸钠体系中,已经存在钠离子,为使体系简单有效,采用氯化钠溶液调节体系渗透压,达到与心肌环境等渗的目的。另一方面,在最终的海藻酸盐水凝胶体系中,除了游离的钠离子,还有胶体中亲水并未与钙离子交联的羧酸根离子(其数量与钠离子等同)。在此条件下,加入氯化钠调节凝胶体系中的溶质,可达到制备等渗体系的目的,可用钠离子浓度来代表整个体系的渗透压,需满足钠离子浓度在140~160mmol/L范围内。
应当理解的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制,对本领域技术人员来说,可以对上述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而所有这些修改和替换,都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (8)
1.一种用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶,其特征在于:该海藻酸盐水凝胶由海藻酸钠体系和海藻酸钙体系、以及氯化钠溶液组成,其中海藻酸钠体系和海藻酸钙体系的体积比为:7:9~9:7;海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后的海藻酸盐水凝胶体系中,钠离子的浓度为c mmol/L,其中140<c<160。
2.根据权利要求1所述的水合海藻酸盐水凝胶,其特征在于:所述的海藻酸钠体系中,海藻酸钠的含量为:0.5~5%w/w。
3.根据权利要求2所述的水合海藻酸盐水凝胶,其特征在于:所述的海藻酸钠的分子式是(C6H7NaO6)x。
4.根据权利要求1所述的水合海藻酸盐水凝胶,其特征在于:所述的海藻酸钙体系中,海藻酸钙的含量为:1~5%w/w。
5.根据权利要求4所述的水合海藻酸盐水凝胶,其特征在于:所述的海藻酸钙的分子式是(C12H14O12Ca)x。
6.一种如权利要求1所述的用于心衰辅助治疗的生理性水合海藻酸盐水凝胶的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)海藻酸钠体系制备:在无菌条件下,将无菌无热原的海藻酸钠溶解于注射用水中,在室温下充分溶解,另将无菌无热源的氯化钠溶解在注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,根据浓度要求定容至规定体积;
(2)海藻酸钙体系的制备:在无菌条件下,将无菌无热源的计算量的海藻酸钙均匀分散在一定量的注射用水中,在室温下分散均匀,另将无菌无热源的氯化钠溶解在注射用水中,在室温下充分溶解,将上述二者混合,根据浓度要求定容至规定体积;
(3)海藻酸钠体系与海藻酸钙体系的交联:在无菌条件下,将制备的上述海藻酸钠体系和海藻酸钙体系按照体积比7:9~9:7分别灌装到无菌注射器或传输系统中,海藻酸钠体系和海藻酸钙体系混合后的海藻酸盐水凝胶体系中钠离子的浓度为c mmol/L,其中140<c<160,再通过三通注射器混匀并连接于注射针头管中混匀,在室温平衡20-50min可形成稳定的水凝胶。
7.根据权利要求6所述的水合海藻酸盐水凝胶的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中,海藻酸钠的含量为:0.5~5%w/w。
8.根据权利要求6所述的水合海藻胶的制备方法,其特征在于:所述的步骤(2)中,海藻酸钙的含量为:1~5%w/w。
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