CN105363026A - 一种长效纤维蛋白胶组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域,具体的说是涉及一种长效纤维蛋白胶组合物及其应用,其包含纤维蛋白原、凝血酶,其特征在于还包含出血抑制剂,以长效纤维蛋白胶组合物总胶量计,所述的出血抑制剂为氨甲环酸,所述的氨甲环酸质量百分比为1%~8%。本发明的有益效果,降解时间较长、成型效果好,确保组织细胞有足够时间顺其生长,有效促进伤口愈合,不含抑肽酶,所以不会产生抑肽酶的不良反应。可广泛应用于制备用于封闭组织缺损药物、介入封堵药物、止血药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体的说是涉及一种长效纤维蛋白胶组合物及其应用。
背景技术
现代外科手术中,创口止血和愈合是一个需要能有效解决的问题,传统的方法一般使用结扎、缝合和电凝进行止血。传统缝合易导致针眼感染和渗漏,脆性较大的组织撕拉极易造成组织破坏;电凝会增加组织破坏,造成组织坏死。因此,科学家们致力于寻找一种既能快速有效止血,又能促进组织愈合的新型止血材料。纤维蛋白封闭剂(FS)应运而生,它的出现正好满足了这种外科手术的需求。
纤维蛋白封闭剂是一种从血液中提取的新型生物止血材料。其作用机制是模拟了人体自身凝血反应最后阶段,由纤维蛋白单体聚合形成具有三维立体网状结构的膜,能够有效的网络住红细胞和创面渗液,起到止血防渗、促进愈合的作用。并且因为是生物材料制品,具有良好的组织相容性,安全无毒副作用;在人体自身酶作用下,术后两周可自动降解吸收,大大缩短了住院时间,减轻病患痛苦。目前,国外同类产品多以人血为原料,国内已开发出了以猪血为原料的产品,避免了人血制品所带来的艾滋病、肝炎等血液传染病传播的危险。同时猪血资源丰富,猪的基因序列同人的基因序列极为相似,而携带人类的传染性疾病传播风险极小,极大的降低了成本,使产品具有很强的市场竞争力;但是,目前的纤维蛋白封闭剂是一种液体喷涂剂,存在降解快的缺陷,导致其促进愈合不佳;这些缺陷严重妨碍了纤维蛋白封闭剂的应用。
国外的纤维蛋白胶多为人源及牛源,一般加入大量抑肽酶以增加纤维蛋白胶的存在时间,从而确保组织细胞有足够时间顺其生长。由于抑肽酶有较严重的不良反应,国内已停用,因此寻找合适的药物延长猪源性蛋白胶的时间,成为一难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种降解时间较长的长效纤维蛋白胶组合物,具有成型好,降解时间是优良的介入封堵制剂,可以有效促进伤口愈合。
为达到上述目的本发明所采用的技术方案为:一种长效纤维蛋白胶组合物,包含纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂,以长效纤维蛋白胶组合物总胶量计,所述的出血抑制剂为氨甲环酸,所述的氨甲环酸质量百分比为1%~8%。氨甲环酸英文名称:TranexamicAcid化学名称:对氨甲基环己烷甲酸、反式-4-氨甲基-环己烷甲酸。主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。使用氨甲环酸与纤维蛋白原、凝血酶协调作用可以起到介入封堵的作用,可以很好的促进伤口愈合。加入氨甲环酸可以提高纤维蛋白的降解时间啊,但如果超过8%含量则会抑制成型。
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物,所述的纤维蛋白原为猪纤维蛋白原,所述的凝血酶为猪源凝血酶。猪血为原料的产品,避免了人血制品所带来的艾滋病、肝炎等血液传染病传播的危险。同时猪血资源丰富,猪的基因序列同人的基因序列极为相似,而携带人类的传染性疾病传播风险极小,极大的降低了成本。
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物,其中,所述的氨甲环酸质量百分比优选为2%~8%。
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物,其中,所述的氨甲环酸质量百分比优选为2%~4%。
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物,其中,所述的氨甲环酸质量百分比优选为4%。
本发明的另一个目的在于提供上述长效纤维蛋白胶组合物在下述各方面的应用:
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物在制备用于封闭组织缺损药物中的应用。
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物在制备用于介入封堵药物中的应用。
本发明所述的长效纤维蛋白胶组合物在制备用于止血药物中的应用。
本发明的有益效果,降解时间较长、成型效果好,确保组织细胞有足够时间顺其生长,有效促进伤口愈合,不含抑肽酶,所以不会产生抑肽酶的不良反应。可广泛应用于制备用于封闭组织缺损药物、介入封堵药物、止血药物。
具体实施方式
以下通过实施例具体阐述本发明技术方案。
实施例1
长效纤维蛋白胶组合物:纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为1%。
实施例2
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为2%。
实施例3
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为3%。
实施例4
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为4%。
实施例5
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为5%。
实施例6
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为6%。
实施例7
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为7%。
实施例8
长效纤维蛋白胶组合物:猪源纤维蛋白原、凝血酶,出血抑制剂;纤维蛋白原采用猪纤维蛋白原,凝血酶采用猪源凝血酶,出血抑制剂采用氨甲环酸,氨甲环酸的质量百分比为8%。
实施例9
降解时间对比试验
本发明方案中含不同浓度的氨甲环酸的长效纤维蛋白胶组合物,与抑肽酶的纤维蛋白降解时间对比:酶单位IU/ml完全溶解时间:天
实施例11
介入封堵
资料与方法
临床资料男性19例,女性13例。年龄39~78岁,平均56.5岁。其中食管胃吻合口瘘1例,胃空肠吻合口瘘3例,十二指肠残端瘘11例,结直肠瘘14例,胆瘘2例,胰瘘1例。
治疗方法
封堵时机选择时机和封堵条件直接影响封堵的效果,原则上已形成牢固瘘道,控制感染,全身情况稳定即可进行封堵,但不宜操之过急,首先应尽可能改善病人的营养状况,纠正水、电解质及酸碱平衡,保持引流通畅。
封堵前准备封堵当日禁食,应用生长抑素减少消化液分泌;冲洗引流管,尽可能保持瘘道干净;封堵前行瘘道造影,明确瘘道的形态及引流管与瘘口的位置,拔除腹腔双套管,置入剪破气囊的导尿管接近肠瘘内口,通过该导尿管注射本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物,还可以在封堵失败时起到冲洗作用。
封堵方法沿导尿管匀速缓慢注入本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物,同时缓慢退出导尿管约2~5cm,以达到蛋白胶填充瘘道的目的,而后向管道注入1mL左右空气防止管道被蛋白胶堵塞。封堵后当日夹闭引流管,同时卧床休息,次日开放引流管,观察封堵效果,如果仍有消化液引出,说明此次封堵失败,但引流量会减少,为下次封堵创造条件,如果瘘道很短,亦可拔除引流管,经皮肤外瘘口直接注入本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物充填瘘道。
封堵材料本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物。
结果
32例病人中31例封堵成功,封堵开始至愈合时间为1~22d,平均(8.9±3.6)d,封堵次数1~7次,平均(2.3±1.3)次,其中1次者11例,2次者9例,3次及以上者12例,成功率为96.9%。其中1例回结肠吻合口瘘病人封堵失败,窦道造影提示内瘘口直径大,本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物流入肠腔,难以充填窦道,7次封胶未能自愈,后经确定性手术获得愈合。
本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物应用于肠瘘的封堵非常安全,很少出现严重的并发症及过敏反应,因为由哺乳动物血浆提取,有发生异体蛋白反应的可能,短时间内可以发生低热,一般不超过38.5℃,本组有2例病人出现低热反应。
实施例12
止血效果试验
材料:
健康成年SD大鼠30只,雌雄各半,体重220±20g;由浙江实验动物中心提供。戊巴比妥钠(上海科丰化学试剂有限公司);云南白药(云南白药集团股份有限公司)。电子天平(Sartorius公司,德国);
出血时间及出血量测定方法:
根据使用止血材料不同将30只大鼠随机分成3组,每组10只。A1组为云南白药对照组,B1组为本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A,B2组为本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物B。根据Matsuok方法制备肝中叶切除出血模型:腹腔注射4%戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉大鼠,剪去腹部毛,并用碘酒和酒精棉球消毒。自腹中线切开皮肤做2cm切口,沿腹中线剪开腹肌,打开腹腔。挤压腹部将肝中叶从切口处挤出,挤压应适中,避免引起肝、脾血液循环障碍。然后吸干肝脏周围腹腔液后将称重后的无菌纱布垫于肝中叶下,于肝中叶下缘以上2cm处快速切除肝中叶。根据分组立即均匀喷涂止血材料,并开始计时,直至出血停止,以无鲜红血液渗出为出血停止标准,观察各组止血材料凝固过程,记录出血时间及出血量。出血时问为切除肝中叶开始至出血停止,出血量为切除前后无菌纱布重量差。结果:
体外观察结果:BI组、B2组长效纤维蛋白胶组合物均匀喷涂切口后,快速凝聚血液在创面形成一层胶状保护膜;AI组云南白药涂抹后未形成胶状保护膜。出血时间及出血量测定结果:AI、B1及B2组出血时间分别为(285±28)s、(161±20)s、(154±21)s,出血量分别为(1.59±0.19)g、(1.17±0.15)g、(1.18±0.13)g。B1组、B2组出血时间及出血量与A1组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。
综上所述,本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物具有良好的止血作用,是一种有效、安全、可降解的生物止血材料。
实施例13
防止组织粘连效果试验
肠粘连是腹部外科手术后常见的并发症,发生率高达90%以上,在肠梗阻的病因中占20%~40%,常需再次手术乃至多次手术治疗多年来临床医生试图采用一些方法防止术后粘连发生,主要有隔离法、消化吸收法、物理松解法等,但在临床中预防效果均不理想。本发明长效纤维蛋白胶组合物一种有效预防肠粘连发生而且体内无毒副作用并能被体内降解吸收的理想生物隔离材料。
选用体重为220±209的Wistar大白鼠45只,由浙江实验动物中心提供,雌性,随机分为3组,每组15只。3个组别分别为:空白对照试验组、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A试验组、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物B试验组。全部动物均采用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,剂量为35mg/Kg。取下腹部正中切口约2cm,打开腹腔,无菌条件下取出盲肠,轻刮盲肠浆膜表面,范围为①3cm左右区域,直至渗血,再滴无水乙醇于创面上,然后以五齿镊夹住盲肠系膜动脉约2min,造成暂时局部缺血。各组分别进行以下处理:(1)空白对照试验组:将受擦伤的盲肠直接放回腹腔,并进行切口缝合;(2)长效纤维蛋白胶组合物A试验组:在受擦伤的盲肠部位均匀地撒上长效纤维蛋白胶组合物AO.2g,并将盲肠放回腹腔,进行切口缝合:(3)本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物B试验组:在受擦伤的盲肠部位均匀地撒上本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物BO.2g,并将盲肠放回腹腔,进行切口缝合。术后动物分笼饲养,每天肌注庆大霉素4U,连续3d,预防感染。14d后以同样的麻醉方法开腹检验、取材。将肠粘连程度采用五级分类法,确定如下分级标准:(1)0级:完全无粘连,肠浆膜面修复良好:(2)I级:盲肠与周围组织少量粘连或内脏间或腹壁间1条粘连带,疏松易分,无渗血;(3)II级:盲肠与周围组织轻度到中度粘连内脏间或内脏与腹壁间2条粘连带,分离时局部有渗血;(4)III级:肠管与周围组织广泛粘连,较难分离或多于2条粘连带,而内脏未直接粘连到腹壁,无肠梗阻;IV级:肠管与周围组织紧密粘连成团或内脏直接粘连到腹壁,分离困难,引起肠梗阻。
试验结果表明,本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物B各组,与空白对照试验组相比,大鼠受擦伤的盲肠修复较好,差异显著(长效纤维蛋白胶组合物A试验组P<0.01,长效纤维蛋白胶组合物B试验组P<0.01),因本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物B预防粘连效果优于空白对照试验组。
实验结果见下表1。
表1长效纤维蛋白胶组合物预防粘连效果
组别 | 动物数量(只) | 0级 | I级 | II级 | III级 | Ⅳ级 |
空白对照试验组 | 15 | 1 | 1 | 12 | 1 | 0 |
A试验组 | 15 | 11 | 3 | 1 | 0 | 0 |
B试验组 | 15 | 10 | 4 | 1 | 0 | 0 |
本发明的长效纤维蛋白胶组合物可以应用于临床腹腔手术、胸腔手术、骨科手术、妇科手术,于术后均匀地喷涂在手术部位,具有预防术后组织粘连的作用。
实施例14
大鼠烧烫伤皮肤组织的修复和促进愈合作用
选取Wistar大鼠36只,由浙江实验动物中心提供,雌雄兼半,体重250±259,按体重随机分成3组,每组12只,即蒸馏水对照试验组、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A试验组、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物C试验组。全部动物均采用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,剂量为30mg/Kg。各组在给药前将大鼠背部靠臀部脊柱一侧脱毛,脱毛面积约为3×4cff12。实验采用长l0cm、直径3.6cm无上下底盖的塑料筒,压在脱毛区皮肤上,将煮沸开水(100℃)约30ml倒入塑料筒内,保持3秒钟.移去塑料筒的水,并移去塑料筒,形成烧烫溃疡开放创面。各组在烧烫伤创面进行以下处理:(1)蒸馏水对照试验组:在大鼠的烧烫伤创面均匀涂抹0.2ml蒸馏水:(2)本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A试验组:在大鼠的烧烫伤创面均匀喷涂0.2g本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A:(3)本发明方案中的本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物C试验组:在大鼠的烧烫伤创面均匀喷涂0.2g本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物C。隔天喷涂给药一次,实验连续12天。每日详细观察并记录动物受试区创面的炎症反应、渗出物、组织新生、创面愈合等情况。实验结果表明,本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A试验组、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物C试验组用药后情况明显优于水对照试验组,创面炎症反应轻、渗出物少,同时各实验组创面愈合时间比蒸馏水对照试验组均提前3~4天,具有促进创面愈合的作用。
本实施例实验结果表明,本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物A、本发明方案中的长效纤维蛋白胶组合物C对皮肤烧伤、烫伤、皮肤溃疡、皮肤机械创伤的治疗和修复具有显著疗效。因此本发明的医用长效纤维蛋白胶组合物可用于皮肤烧伤、烫伤、皮肤溃疡、皮肤机械创伤等创面,将长效纤维蛋白胶组合物均匀地撒涂在创面上,具有促进创面修复愈合的作用。
Claims (8)
1.一种长效纤维蛋白胶组合物,包含纤维蛋白原、凝血酶,其特征在于还包含出血抑制剂,以长效纤维蛋白胶组合物总胶量计,所述的出血抑制剂为氨甲环酸,所述的氨甲环酸质量百分比为1%~8%。
2.如权利要求1所述的长效纤维蛋白胶组合物,其特征在于所述的纤维蛋白原、凝血酶为猪纤维蛋白原,所述的凝血酶为猪源凝血酶。
3.如权利要求1所述的长效纤维蛋白胶组合物,其特征在于,所述的氨甲环酸质量百分比为2%~8%。
4.如权利要求1所述的长效纤维蛋白胶组合物,其特征在于,所述的氨甲环酸质量百分比为2%~4%。
5.如权利要求1所述的长效纤维蛋白胶组合物其特征在于,所述的氨甲环酸质量百分比为4%。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的长效纤维蛋白胶组合物在制备用于封闭组织缺损药物中的应用。
7.如权利要求1-5任一权利要求所述的长效纤维蛋白胶组合物在制备用于介入封堵药物中的应用。
8.如权利要求1-5任一权利要求所述的长效纤维蛋白胶组合物在制备用于止血药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160302 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |